Takselen

anamnezida dosetakselga yoki polisorbat 80 ga yaqqol ifodalangan yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari; 

periferik qondagi neytrofillarning dastlabki miqdori <1500/mkl; 

jigar funktsiyasini yaqqol ifodalangan buzilishlari; 

homiladorlik va emizish davri; 

18 yoshgacha bolalarda qo'llash mumkin emas. 

Takselen preparati boshqa preparatlar bilan majmuada qo'llanganida ularni qo'llashga qarshi ko'rsatmalarni inobatga olish kerak. 

Ehtiyotkorlik bilan 

CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlari (masalan, ketokonazol, intrakonazol, klaritromisin, indinavir, nefazodon, nelfivarin, ritonavir, sakvinavir, telitromisin, vorikonazol) bilan bir vaqtda qo'llanganida ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak ("dorilarning o'zaro ta'siri" bo'limiga qarang). 

CYP3A izofermentlarini induktsiya qiluvchi yoki ingibitsiya qiluvchi, yoki CYP3A izofermentlari yordamida metabolizmga uchraydigan, Tsiklosporin, terfenadin, eritromisin va troleandomisin kabi preparatlar bilan bir vaqtda qo'llanganida ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak ("dorilarning o'zaro ta'siri" bo'limiga qarang).

1 ml kontsentrat quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: dosetaksel trigidrati (dosetakselga hisoblanganda) – 21,34 mg/42,68 mg 

(20 mg/40 mg);

yordamchi moddalar: polisorbat 80 – 567,0 mg/ 567,0 mg, etanol 96 % - 1 ml gacha/1 ml gacha.

Dosetaksel – o'simliklardan olinadigan (toksoidlar guruhiga mansub) o'smalarga qarshi preparat hisoblanadi. Mikronaychalarda tubulinni to'playdi, ularni parchalanishiga to'sqinlik qiladi, bu holat o'sma hujayralarini bo'linish jarayonini izdan chiqaradi. Dosetaksel hujayralarda uzoq muddat saqlanib turadi, u erda uning kontsentrasiyasi yuqori qiymatlarga erishadi. Bundan tashqari, dosetaksel kimyoviy preparatlarga ko'p sonli rezistentlik genomini kodlaydigan R-glikoprotein (P-gP) ni haddan tashqari ko'p miqdorda ishlab chiqaradigan barcha hujayralarga bo'lmasa ham, ayrim hujayralarga nisbatan faollik namoyon qiladi. In vitro sharoitida dosetaksel sichqonlardagi o'smalarga nisbatan va odamning ko'chirib o'tkazilgan o'sma hujayralariga nisbatan keng faollik doirasiga ega. 

Dosetakselning samaradorligi sut bezlari raki, mayda hujayrali bo'lmagan o'pka raki, tuxumdonlar raki, prostata bezini gormonga rezistent raki, me'da raki, bosh va bo'yin rakida isbotlangan.

Kattalardagi farmakokinetikasi 

Dosetakselning farmakokinetikasi dozasiga bog'liq emas va α, β va γ fazalari uchun yarim chiqarilish davri muvofiq ravishda 4 minut, 36 minut va 11,1 soat bo'lgan uch fazali farmakokinetik modeliga mos keladi. 

Dosetaksel 100 mg/m2 dozada bir soatlik infuziyadan so'ng plazmadagi dosetakselning o'rtacha maksimal kontsentrasiyasi (Smax) 3,7 mkl/ml ni tashkil etgan, "kontsentrasiya-vaqt" egri chizig'i ostidagi maydoni (AUC) muvofiq 4,6 mkg*soat/ml ni tashkil etgan. Muvozanat holatida umumiy klirensi va taqsimlanish hajmi uchun o'rtacha qiymati muvofiq ravishda 21 l/soat/m2 va 113 l ni tashkil etgan. Dosetakselning umumiy klirens qiymati turli pasientlarda taxminan 50% ga farqlangan. Dosetaksel plazma oqsillari bilan 95% dan ortiq darajada bog'lanadi. 

Dosetaksel R450 izofermentlari tizimi yordamida tert-butil efir guruhi bilan oksidlanganidan so'ng 7 kun davomida buyraklar orqali, siydik bilan (yuborilgan dozaning 6%) va me'da-ichak yo'llari orqali, axlat bilan (yuborilgan dozaning 75%) chiqariladi. Dosetakselning yuborilgan dozasini taxminan 80% 48 soat davomida axlat bilan metabolitlar ko'rinishida (asosiy nofaol metaboliti va uchta kamroq ahamiyatli nofaol metabolitlari) va juda kam miqdorda – o'zgarmagan ko'rinishda chiqariladi. 

Dosetakselning farmakokinetikasi pasientning yoshi va jinsiga bog'liq emas. 

Jigar funktsiyasini engil va o'rtacha buzilishlarida (alaninaminotransferaza (Alt) va aspartataminotransferaza (ACT)ning faolligi normaning yuqori chegarasi (NYUCH)dan 

≥ 1,5, bunda ishqoriy fosfatazaning faolligi NYUCH ≥ 2,5) dosetakselning umumiy klirensi o'rtacha 27% ga pasayadi. Organizmda suyuqlik engil yoki o'rtacha darajada ushlanib qolganida dosetakselning klirensi o'zgarmaydi; suyuqlik yaqqol ushlanib qolganida uning klirensi yuzasidan ma'lumotlar yo'q. Majmuaviy qo'llanganida dosetaksel doksorubitsinning klirensiga va doksorubitsinolning (doksorubitsinning metaboliti) qon plazmasidagi kontsentrasiyasiga ta'sir qilmaydi. Dosetaksel, doksorubitsin va tsiklofosfamidning farmakokinetik ko'rsatkichlari ular bir vaqtda qo'llanganida o'zgarmagan. 

Kapesitabin dosetakselning farmakokinetikasiga (Cmax, AUC) ta'sir qilmaydi, dosetaksel esa, o'z navbatida, kapesitabin va kapesitabinning eng muhim metaboliti 

(5'-DFUR) ning farmakokinetikasiga ta'sir qilmaydi. 

Tsisplatin bilan majmuaviy davolanganda dosetakselning klirensi monoterapiya o'tkazilgandagi klirensiga nisbatan o'zgarmaydi. Dosetaksel infuziya qilinganidan so'ng tez orada yuborilgan tsisplatinning farmakokinetik profili faqat tsisplatin yuborilgandagi profildan farqlanmagan. 

Prednizon deksametazon bilan standart premedikasiyadan so'ng yuborilgan dosetakselning farmakokinetikasiga ta'sir qilmaydi. 

Dosetaksel, tsisplatin va ftorurasil bilan majmuaviy davolash ularning farmakokinetik ko'rsatkichlarini o'zgartirmaydi. 

Bolalardagi farmakokinetikasi 

Bolalarda farmakokinetik ko'rsatkichlari dosetaksel bilan monoterapiya o'tkazilganida va dosetaksel tsisplatin va ftorurasil bilan majmuada qo'llanganida kattalardagi ko'rsatkichlar bilan o'xshash bo'lgan.

Simptomlari: dozasini oshirib yuborilishi yuzasidan xabarlarning miqdori ahamiyatli darajada emas. Dozani oshirib yuborilishini asosiy ko'rinishlari suyak ko'migi funktsiyasini susayishi, periferik neyrotoksiklik va mukozit (shilliq qavatlarni yallig'lanishi) bo'lgan. 

Davolash: hozirgi vaqtda dosetakselning antidoti ma'lum emas. Preparatning dozasi oshirib yuborilganida bemorni ixtisoslashtirilgan bo'limga gospitalizasiya qilish va hayotiy muhim a'zolarning funktsiyasini yaxshilab nazorat qilish kerak. Bemorlarga, imkon qadar tez g-KSF buyurish kerak. Zarurat bo'lganida – simptomatik davolash o'tkaziladi.

Neytropeniya 

Takselen preparati bilan davolanayotgan pasientlarda qon tahlilini tez-tez nazorat qilish kerak. Neytrofillarning miqdorini maksimal pasayishi 7 kunga kelib kuzatiladi, ammo ilgari jadal kimyoterapiya kursini o'tkazgan pasientlarda ushbu oraliq qisqarishi mumkin. Takselen preparati bilan davolash vaqtida yaqqol neytropeniya (7 kun davomida <500/mkl) rivojlanganida navbatdagi tsikllarda preparatning dozasini kamaytirish yoki adekvat simptomatik davolash choralarini o'tkazish tavsiya etiladi. Neytrofillarning miqdori ≥ 1500/mkl ga tiklanganidan so'ng Takselen preparati bilan davolashni davom ettirish mumkin. 

Takselen preparatini tsisplatin va ftorurasil bilan majmuada (TCF kimyoterapiya sxemasi) qabul qilayotgan pasientlarga g-KSF yuborilganida, febril neytropeniya va/yoki neytropenik infektsiyalar kam rivojlanadilar. TCF kimyoterapiya sxemasi qo'llanganida asoratlangan neytropeniyani (febril neytropeniya, davomli neytropeniya, neytropenik infektsiya) rivojlanish havfini kamaytirish uchun profilaktika maqsadida g-Ksfni yuborish kerak. TCF sxemasi bo'yicha kimyoterapiya olayotgan pasientlarda ularning ahvoli va laborator ko'rsatkichlarini yaxshilab kuzatish kerak. 

Takselen preparati doksorubitsin va tsiklofosfamid bilan majmuada qo'llanganida (TAS kimyoterapiya tartibi) birlamchi profilaktika uchun g-KSF qabul qilayotgan (dastlabki tsikldan boshlab) pasientlarda febril neytropeniya va/yoki neytropenik infektsiya kam rivojlanadi. Sut bezi rakini TAS sxemasi bo'yicha ad'yuvant kimyoterapiya o'tkazishda asoratlangan neytropeniyani (febril neytropeniya, davomli neytropeniya, neytropenik infektsiya) rivojlanish havfini kamaytirish uchun dastlabki tsikldan boshlab g-Ksfni profilaktik yuborish masalasini ko'rib chiqish kerak. TAS sxemasi bo'yicha kimyoterapiya olayotgan pasientlarda ularning ahvolini yaxshilab kuzatish kerak.

Me'da-ichak yo'llari tomonidan reaktsiyalar 

Neytropeniyasi bo'lgan pasientlarda, ayniqsa me'da-ichak yo'llari tomonidan asoratlarni rivojlanish havfi bo'lganida ehtiyotkorlikka rioya qilish tavsiya etiladi. Butun davolash davomida enterokolit rivojlanishi mumkin. Enterokolit hatto dastlabki rivojlangan kunida o'limga olib kelishi mumkin. Me'da-ichak yo'llari tomonidan jiddiy toksiklik ko'rinishlarini erta aniqlash maqsadida pasientlarni sinchkov monitoringini o'tkazish kerak ("nojo'ya ta'sirlari" bo'limiga qarang). 

O'ta yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari 

Yuqori sezuvchanlik reaktsiyalarini aniqlash maqsadida, ayniqsa dastlabki va ikkinchi infuziyani o'tkazish vaqtida pasientlarni yaxshilab kuzatish kerak. Yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari Takselen preparatini infuziyasini dastlabki minutlarida rivojlanishi mumkin, shuning uchun u yuborilganida arterial gipotoniya va bronxospazmni davolash uchun dori vositalari va tibbiy uskunalar mavjud bo'lishi kerak. Yuqori sezuvchanlikning engil ko'rinishlarida (yuzni qizarishi yoki mahalliy teri reaktsiyalari) preparatni yuborishni bekor qilish talab etilmaydi. Arterial bosimni yaqqol pasayishi, bronxospazm yoki tarqalgan toshma/eritema kabi og'ir darajadagi yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari va juda kam holatlarda o'lim bilan yakunlangan anafilaktik reaktsiyalar rivojlanganligi xaqida xabarlar bor. Yuqori sezuvchanlik reaktsiyalarini rivojlanishi Takselen preparatini yuborishni zudlik bilan to'xtatish va muvofiq davolash o'tkazish talab etiladi. Og'ir darajadagi yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari kuzatilgan pasientlarga Takselen preparati bilan davolashni qaytadan boshlash mumkin emas. 

Anamnezida paklitakselga yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari bo'lgan pasientlarga dosetaksel yuborilganida potentsial o'limga olib keluvchi yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari rivojlanishi mumkin. 

Teri reaktsiyalari 

Dosetaksel qo'llanganida qo'l-oyoqlarni (kaftlar va tovonni) shishi va keyinchalik qipiqlanishi (kaft-tovon sindromi) bilan kechuvchi mahalliy eritema kuzatilgan ("nojo'ya ta'sirlari" bo'limiga qarang). 

Jigar etishmovchiligi bo'lgan pasientlar 

Dosetakselning 100 mg/m2 dozasi bilan monoterapiya o'tkazilayotgan va "jigar" transaminazalari (Alt va/yoki ast) ning faolligini NYUCH dan 1,5 barobardan oshishi, shu bilan birga ishqoriy fosfatazaning faolligini NYUCH dan 2,5 barobardan oshishi kuzatilgan pasientlarda, sepsis, me'da-ichak yo'llaridan qon ketishi, febril neytropeniya, infektsiyalar, trombositopeniya, terini hatto o'limga olib kelishi mumkin bo'lgan og'ir toksik shikastlanishi, shuningdek stomatit va asteniya kabi og'ir nojo'ya samaralarni rivojlanish havfi ancha yuqori bo'ladi. Shu sababli jigarning funktsional sinamalari ko'rsatkichlari yuqori bo'lgan bunday pasientlarda Takselen preparatining tavsiya etiladigan dozasi 75 mg/m2 ni tashkil etadi. Jigarning funktsional sinamalari Takselen preparati bilan davolash boshlanishidan avval va har navbatdagi davolash tsiklidan oldin o'tkazilishi kerak. Bilirubinning kontsentrasiyalari yuqori bo'lgan va/yoki Alt va ast larning faolligini oshishi (Nyuchdan >3,5) bilan birga ishqoriy fosfatazaning faolligi Nyuchdan >6 yuqori bo'lgan pasientlarda dosetakselning dozasini pasaytirish tavsiya etilishi mumkin emas va qat'iy ko'rsatmalar bo'lmasa dosetakselni qo'llash mumkin emas. 

Hozirgi vaqtda jigar funktsiyasini buzilishlari bo'lgan pasientlarda Takselen preparatini boshqa preparatlar bilan majmuada qo'llashga nisbatan ma'lumotlar yo'q. 

Suyuqlikni ushlanib qolishi 

Suyuqlikni yaqqol ushlanishi: plevra bo'shlig'i, perikardga suyuqlik yig'ilishi yoki assit bo'lgan pasientlarni yaxshilab kuzatish kerak. Shishlar paydo bo'lganida tuz va suyuqlik iste'mol qilish tartibini cheklash va diuretiklarni qo'llash ko'rsatilgan. 

Ikkilamchi havfli o'smalar 

Takselen preparati ikkilamchi havfli o'smalarni rivojlanishi bilan assosiasiyalangan boshqa kimyoterapevtik preparatlar bilan majmuada qo'llanganida ikkilamchi havfli o'smalar (shu jumladan o'tkir mieloid leykoz, mielodisplastik sindrom, xodjikin bo'lmagan limfoma va buyraklar raki) rivojlanishi mumkin. Dosetaksel saqlovchi davolash o'tkazilganidan so'ng bir necha oy yoki yildan keyin rivojlanishi mumkin bo'lgan ikkilamchi havfli o'smalarni rivojlanishini aniqlash maqsadida pasientlarni monitoringini o'tkazish talab etiladi. 

Kardiotoksiklik 

O'sma ekspressiyasi HER2 bo'lgan metastatik SBR yuzasidan, ayniqsa antrasiklinlar (doksorubitsin yoki epirubitsin) saqlovchi kimyoviy davolashdan keyin Takselen preparatini Trastuzumab bilan majmuada qabul qilgan pasientlarda o'rtacha darajada yoki o'limga olib keladigan og'ir darajada bo'lishi mumkin bo'lgan yurak etishmovchiligi rivojlanishi mumkin. Ayol pasientga Takselen preparatini Trastuzumab bilan majmuada qo'llash ko'rsatilganida, u davolash boshlanishidan oldin kardiologik tekshiruvdan o'tishi kerak. Har uch oyda yurak funktsiyasini nazorat qilish kerak, bu holat yurak etishmovchiligi rivojlanishi mumkin bo'lgan ayol pasientlarni aniqlash imkonini beradi. Yanada batafsil trastuzumabning qo'llash bo'yicha yo'riqnomasiga qarang. 

Dosetakselni doksorubitsin, ftorurasil va/yoki tsiklofosfamid bilan majmuada qabul qilgan pasientlarda, yurak qorinchalari aritmiyasi, jumladan yurak qorinchalari taxikardiyasi (ba'zida o'lim bilan yakunlangan) rivojlanganligi xaqida xabarlar berilgan ("nojo'ya ta'sirlari" bo'limiga qarang). 

Yurak funktsiyasini dastlabki (davolash boshlanishidan oldingi) ko'rsatkichlarini baholash tavsiya etiladi. 

Ko'rish a'zolari tomonidan kuzatilgan buzilishlar 

Dosetaksel, shuningdek boshqa taksanlar bilan davolangan pasientlarda makulani kistoz shishi rivojlanganligi xaqida xabar berilgan. Ko'rish faoliyatini buzilishi yuzaga kelayotgan pasientlar zudlik bilan va to'liq oftalmologik tekshiruvdan o'tishlari kerak. Makulani kistoz shishi tashxisi qo'yilganida dosetaksel bilan davolashni to'xtatish kerak, va pasientga muvofiq davolash o'tkazish boshlanishi kerak ("nojo'ya ta'sirlari" bo'limiga qarang). 

Keksa yoshdagi pasientlar 

Dosetaksel + kapesitabin bilan majmuaviy kimyoviy davolash olayotgan 60 yoshdan kichik pasientlarga nisbatan 60 yosh va undan oshgan pasientlarda davolash bilan bog'liq 3 va 4 og'irlik darajasidagi noxush ko'rinishlar, davolash bilan bog'liq jiddiy NNR uchrash tezligini oshishi va NNR rivojlanishi oqibatida davolashni erta bekor qilish tezligini oshishi kuzatilgan. 

70 yoshdan oshgan pasientlarda dosetakselni doksorubitsin va tsiklofosfamid bilan majmuada qo'llash yuzasidan cheklangan ma'lumotlar mavjud. 

Prostata bezi rakini Takselen preparati bilan har 3 haftada davolash olgan 65 yosh va undan oshgan pasientlarda Tirnoqlarni o'zgarish tezligi, anemiya, infektsiya, anoreksiyani rivojlanish tezligi, tana vaznini pasayishi tezligi yoshroq pasientlarga nisbatan ≥10% ga ko'p bo'lgan, 75 yosh va undan oshgan pasientlarda esa isitma, diareya, anoreksiya va periferik shishlarni uchrash tezligi yoshroq pasientlarga nisbatan ≥10% ga ko'p bo'lgan. Biroq davolash samaradorligi bo'yicha keksa va yosh pasientlar solishtirilganida farqlar aniqlanmagan. 

Dosetaksel tsisplatin va ftorurasil bilan majmuada qo'llanganida quyidagi nojo'ya reaktsiyalar (barcha og'irlik darajadagi): letargiya (uyquchanlik, tormozlanish, qotib qolish), stomatit, febril neytropeniya/neytropenik infektsiya, 65 yoshdan oshgan pasientlardagi diareya yoshroq pasientlargi nisbatan ≥10% ga ko'proq uchragan. Shuning uchun ushbu majmuani qabul qilayotgan 65 yoshdan oshgan pasientlar sinchkov kuzatuvga muhtoj bo'ladilar. 

Kontratsepsiyani zaruriyati 

Tug'ruq yoshidagi erkaklar va ayollar Takselen preparati bilan davolanish vaqtida ishonchli kontratsepsiya usullaridan foydalanishlari kerak. Klinika oldi tadqiqotlarida, dosetakselni genotoksik ta'sirga egaligi va erkaklar fertilligini (otalantirish hususiyatini) izdan chiqarishi mumkinligi ko'rsatilganligi tufayli, dosetaksel bilan davolanayotgan erkaklarga dosetaksel bilan davolanish vaqtida va kimyoviy davolash tugaganidan so'ng kamida 6 oy davomida otalantirishdan saqlanish va davolashdan oldin spermani konservasiyasini o'tkazishni maslahat berish lozim. 

Davolanish vaqtida homiladorlik kuzatilgan ayollarga zudlik bilan davolovchi shifokorga bu xaqida xabar berish kerakligini tavsiya etish lozim. 

Etanol 

In vitro sharoitida o'tkazilgan tadqiqotlarda, preparatning biotransformasiyasi tsitoxrom CYP3A ning izofermentlarini induktsiya qiluvchi yoki ingibitsiya qiluvchi, yoki tsitoxrom CYP3A izofermentlari yordamida metabolizmga uchraydigan (raqobatli ingibitsiya), Tsiklosporin, terfenadin, eritromisin va troleandomisin kabi preparatlar bilan bir vaqtda qo'llanganida o'zgarishi mumkinligi ko'rsatilgan. Shu sababli shunga o'xshash preparatlar bir vaqtda qo'llanganida, yaqqol o'zaro ta'sir qilishi mumkinligini inobatga olib, ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak ("ehtiyotkorlik bilan" bo'limiga qarang). 

Dosetaksel CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlari bilan bir vaqtda qo'llanganida Takselen preparatining nojo'ya samaralarini rivojlanish tezligi uning metabolizmini pasayishi oqibatida oshishi mumkin. 7 nafar pasient ishtirokida o'tkazilgan farmakokinetik tadqiqotda, dosetaksel va CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitori ketokonazolni bir vaqtda qo'llash dosetakselning klirensini ahamiyatli darajada (49% ga) kamayishiga olib kelgan. Agar CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlarini (ketokonazol, Itrakonazol, klaritromisin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromisin va vorikonazol kabilar) birga qo'llashdan saqlanish imkoni bo'lmasa, u holda ushbu majmuani ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak ("ehtiyotkorlik bilan" bo'limiga qarang); bunda sinchkov klinik kuzatish va Takselen preparatining dozasiga tuzatish kiritish ehtimoli talab etiladi. 

Prednizolon ta'sirida dosetakselning farmakokinetikasi prostata bezining metastatik raki bo'lgan bemorlarda o'rganilgan. Dosetaksel CYP3A4 izofermenti yordamida metabolizmga uchrashi, prednizolon esa CYP3A4 izofermentining induktori bo'lishiga qaramay, dosetakselning farmakokinetikasiga prednizolonning statistik ishonarli ta'siri kuzatilmagan. 

Dosetaksel plazma oqsillari bilan yuqori darajada (>95%) bog'lanadi. In vitro sharoitida plazma oqsillari bilan mustahkam bog'lanadigan, eritromisin, difegidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, salisilatlar, sulfametoksazol va natriy valproati kabi dori preparatlari dosetakselni plazma oqsillari bilan bog'lanishini izdan chiqarmaydi. Deksametazon ham shuningdek dosetakselni plazma oqsillari bilan bog'lanish darajasiga ta'sir qilmaydi. 

Dosetaksel digitoksinni plazma oqsillari bilan bog'lanishiga ta'sir qilmaydi. 

Dosetaksel, doksorubitsin va tsiklofosfamidning farmakokinetikasi ular birga qo'llanganida o'zgarmagan. 

Dosetaksel va karboplatinni o'zaro ta'sir qilishi yuzasidan ma'lumotlar bor. Karboplatin va dosetaksel majmuasi qo'llanganida karboplatinning klirensi karboplatin bilan monoterapiyaga nisbatan 50% ga oshadi.