ЭТОПОЗИД НАПРОД концентрат 5мл 100мг/5мл

Хранить при температуре не выше 25ºС, в защищенном от света месте.

1 мл концентрата содержит:
активное вещество: этопозид - 20 мг;
вспомогательные вещества: этанол 96%, бензиловый спирт, полиэтиленгликоль 300, полисорбат 80, лимонная кислота.

Этопозид представляет собой полусинтетическое липофильное производное подофиллина, обладающее сильным цитотоксическим действием и дозозависимым эффектом. Механизм действия основан на воздействии на топоизомеразу II (фермент, раскрывающий цепочки ДНК) и ингибировании синтеза ДНК в терминальной фазе, что приводит к расщеплению одиночных и двойных цепочек ДНК. Гибель клеток происходит в зависимости от концентрации и продолжительности действия этопозида.
Этопозид обладает специфичностью к фазе и блокирует клеточный цикл в S-фазе и ранней G2-фазе. Он отличается от других известных соединений подофиллотоксина тем, что не накапливается в метафазе, но блокирует деление клеток или вызывает гибель клеток в фазе деления.

Фармакокинетические свойства этопозида у разных пациентов значительно отличаются. Распределение этопозида происходит быстро, связывание с белками плазмы составляет приблизительно 94%. Кинетика выведения из плазмы характеризуется биэкспоненциальной кривой и может быть описана как двухфазный процесс с начальным периодом полувыведения примерно 1,5 ч и терминальным периодом полувыведения
4–11 ч. Средний объем распределения составляет приблизительно 32% массы тела. Этопозид относительно в небольшом количестве проникает в спинномозговую жидкость. Около 45% введенной дозы выводится с мочой, две трети выводится из организма в течение 72 ч. Фенилбутазон, салицилат натрия и ацетилсалициловая кислота могут повлиять на связывание этопозида с белками.

Противоопухолевое средство

Стеклянные флаконы по 5 мл. Стеклянные флаконы вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

Список побочных эффектов представлен далее в соответствии с системно-органными классами и частотой возникновения эффектов, которая классифицирована следующим образом: очень частые (1/10), частые (от 1/100 до <1/10), нечастые (от 1/1 000 до <1/100), редкие (от 1/10 000 до <1/1 000), очень редкие (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных). В каждой категории частоты эффекты представлены в порядке убывания тяжести.
Инфекции и инвазии
Редкие: во время терапии этопозидом поступали сообщения о лихорадке. В редких случаях сообщалось о сепсисе.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Часто: острый лейкоз.
После совместного применения этопозида в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами сообщалось о развитии острого лейкоза, который мог сопровождаться или не сопровождаться предлейкозной фазой.
В некоторых случаях у пациентов со вторичным лейкозом, получавших эпиподофиллотоксины, наблюдалась аномалия хромосомы 11q23. Другой особенностью вторичного лейкоза у пациентов, получавших эпиподофиллотоксины, является короткий латентный период (среднее время до развития лейкоза составляло примерно 32 месяца). Метаболические нарушения: после совместного применения этопозида в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами наблюдался синдром лизиса опухоли (в некоторых случаях с летальным исходом).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: сообщалось о миелосупрессии с летальным исходом.
Анемия, нейтропения.
Дозоограничивающей токсичностью этопозида является миелосупрессия, главным образом лейкопения и тромбоцитопения. Восстановление функции костного мозга обычно наступает через 20 суток, при этом кумулятивной токсичности не наблюдается.
Максимальное снижение числа гранулоцитов и тромбоцитов обычно наблюдается на
10–14-й день после применения препарата, в зависимости от способа применения и схемы лечения. При внутривенном введении препарата максимальные снижения наступают раньше, чем при пероральном приеме.
Лейкопения обычно возникает чаще, чем тромбоцитопения, и обычно имеет умеренную и тяжелую выраженность (III или IV степень по классификации ВОЗ). Лейкопения и тяжелая лейкопения (менее 1 000 клеток/мм3) наблюдались в 60–91% и 7–17% случаев при применении этопозида/этопозида фосфата соответственно. Тромбоцитопения и тяжелая тромбоцитопения (менее 50 000 тромбоцитов/мм3) наблюдались в 28–41% и 4–20% случаев при применении этопозида/этопозида фосфата соответственно. Также часто сообщалось о лихорадке и инфекции у пациентов с нейтропенией, получавших этопозид.
Картина крови обычно нормализуется в течение 24–28 суток после приема последней дозы препарата. При монотерапии этопозидом кумулятивная токсичность не наблюдалась. Уменьшение уровня гемоглобина (приблизительно на 40%).
Частые: могут развиться инфекции или кровотечения вследствие тяжелой миелосупрессии.
Нарушения со стороны иммунной системы
Частые: после введения этопозида могут возникать анафилактические реакции, характеризующиеся такими симптомами, как озноб, гиперемия, тахикардия, одышка, бронхоспазм, гипотензия. У детей, которым инфузии вводили в концентрации выше рекомендованной, анафилактические реакции наблюдались чаще. Роль концентрации (или скорости) инфузии в развитии анафилактической реакции остается неопределенной. Артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после прекращения инфузии. При введении первой дозы этопозида могут возникнуть анафилактоидные реакции.
При применении этопозида сообщалось об острых летальных реакциях бронхоспазма. Гиперемия лица наблюдалась у 2% пациентов и кожные высыпания — у 3% пациентов, получавших инъекции этопозида фосфата. Эти реакции обычно устраняются путем прерывания терапии и применения (при необходимости) симпатомиметических средств, таких как адреналин (эпинефрин), кортикостероиды, антигистаминные препараты или объемзамещающие растворы. Бензиловый спирт, содержащийся в препарате, в редких случаях может вызвать реакции гиперчувствительности.
Нарушения метаболизма и питания
Редкие: в редких случаях при применении этопозида наблюдалась гиперурикемия.
Нарушения со стороны нервной системы
Частые: головокружение.
Нечастые: периферическая нейропатия (0,7–2% случаев). Влияние на центральную нервную систему в 0–3% случаев (усталость, сонливость).
Судороги.
Редкие: спутанность сознания, гиперкинезия, акинезия, сонливость, повышенная утомляемость, нарушение вкуса, временная потеря зрения. Судороги (иногда связанные с аллергическими реакциями), преходящая слепота коркового генеза, нейротоксичность (напр., сонливость и повышенная утомляемость).
Нарушения со стороны органа зрения
Нечастые: неврит зрительного нерва.
Нарушения со стороны сердца
Частые: при применении этопозида наблюдались инфаркт миокарда и нарушения ритма сердца.
Аритмия.
Нарушения со стороны сосудов
Частые: преходящее снижение артериального давления после быстрого внутривенного введения.
Преходящее снижение артериального давления не было связано с сердечной токсичностью или изменениями на ЭКГ. Давление обычно восстанавливается после прекращения инфузии и (или) назначения поддерживающей терапии. При возобновлении инфузии Этопозида Напрод, следует уменьшить скорость введения препарата.
Отсроченной гипотензии не наблюдалось.
В клинических исследованиях с применением этопозида также наблюдали гипертензию и (или) приливы. Артериальное давление обычно возвращается к нормальным значениям в течение нескольких часов после прекращения инфузии.
При развитии клинически значимой гипертензии у пациентов, получающих этопозид, следует начать необходимую поддерживающую терапию.
Флебит.
Нарушения со стороны дыхательной системы и средостения
Нечастые: сообщалось об апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после прекращения лечения этопозидом. Сообщалось о внезапных приступах бронхоспазма с летальным исходом. Кашель, ларингоспазм и цианоз.
Редкие: интерстициальный пневмонит/фиброз легких. Пневмония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень частые: боли в животе, запор.
Тошнота и рвота являются основными проявлениями желудочно-кишечной токсичности этопозида; обычно эти проявления можно контролировать путем применения противорвотной терапии. Тошнота и рвота возникают примерно у 31–43% пациентов, получающих внутривенную терапию этопозидом.
У 10–13% пациентов, получающих внутривенную терапию этопозидом, наблюдается потеря аппетита, и у 1–6% пациентов — стоматит. Диарея наблюдалась в 1–13% случаев.
Частые: воспаление слизистых оболочек (включая стоматит в 1–6% случаев и эзофагиты). Диарея.
Редкие: дисфагия, дисгевзия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень частые: гепатотоксичность. Этопозид достигает высоких концентраций в печени, в связи с чем существует вероятность его накопления в печени при печеночной дисфункции.
Нечастые: повышение уровня печеночных ферментов при применении высоких доз этопозида.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень частые: алопеция, пигментация.
Обратимая алопеция, иногда приводящая к полной потере волос, возникает приблизительно у 66% пациентов.
Частые: сыпь, крапивница, зуд.
Нечастые: отек лица и языка, потливость.
Редкие: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (один летальный случай), дерматит в ранее облученной области.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы
Этопозид достигает высоких концентраций в почках, в связи с чем существует вероятность его накопления в почках при почечной дисфункции.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы
Частота неизвестна: аменорея, ановуляторные циклы, снижение фертильности и гипоменорея.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень частые: астения, недомогание.
Частые: экстравазация. После выхода препарата на рынок сообщалось о таких осложнениях при экстравазации, как выраженное местное токсическое воздействие на мягкие ткани, отек, боль, целлюлит и некроз, включая некроз кожи. Флебит.

Этопозид следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии раковых заболеваний. При применении данного препарата возможны реакции в месте введения.
Следует соблюдать особую осторожность при внутривенной инфузии этопозида, чтобы не допустить экстравазации. Во время инфузии рекомендуется тщательно следить за местом введения препарата на предмет возможной инфильтрации. В настоящее время специфическое лечение экстравазационных реакций неизвестно.
Тяжелая миелосупрессия может привести к инфекции или кровотечению. Сообщалось о миелосупрессии с летальным исходом, развивавшейся после терапии этопозидом. Необходимо тщательно и часто обследовать пациентов на предмет миелосупрессии как во время, так и после терапии препаратом. Дозоограничивающая миелосупрессия является основным проявлением токсичности Этопозида. Перед началом лечения и перед введением каждой последующей дозы Этопозида Напрод необходимо проверять следующие показатели: число тромбоцитов и лейкоцитов, гемоглобин, лейкоцитарную формулу. Если до начала терапии Этопозидом Напрод проводилась лучевая или химиотерапия, то следует соблюсти достаточный интервал между этими видами лечения и терапией этопозидом, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга.
Необходимо контролировать состояние функции печени и показатели периферической крови.
Препарат не следует назначать при числе нейтрофилов ниже 1 500/мм3 или числе тромбоцитов ниже 100 000/мм3, если причиной цитопении не является злокачественная опухоль.
Дети и подростки
Безопасность и эффективность применения этопозида у детей и подростков систематически не изучены.
Информация о вспомогательных веществах
Препарат в качестве вспомогательного вещества содержит этанол в количестве 260,60 мг/мл. При дозе 120 мг/м2 этопозида пациент с площадью поверхности тела, равной 1,6 м2, получит 2,5 г этанола. Это необходимо учитывать при применении у пациентов, получающих дисульфирам, а также у пациентов с алкоголизмом в анамнезе.
В связи с наличием бензилового спирта Этопозид Напрод не должен использоваться у детей в возрасте до 6 месяцев из-за риска развития метаболического ацидоза.
Этопозид Напрод содержит полисорбат 80. Сообщалось об опасном для жизни синдроме печеночной и почечной недостаточности, ухудшении функции легких, тромбоцитопении и асците у недоношенных детей, получающих инъекции препарата витамина Е, содержащего полисорбат 80.
Беременность и лактация
Беременность
Предполагается, что применение этопозида во время беременности приводит к серьезным врожденным дефектам. Исследования на крысах и мышах выявили тератогенное действие этопозида. Контролируемые исследования с участием беременных женщин не проводились. Этопозид следует применять во время беременности только при крайней необходимости. Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции во время терапии данным препаратом. Если препарат применяется во время беременности или во время лечения наступает беременность, необходимо обратиться в генетический консультационный центр и взвесить пользу терапии относительно потенциального риска для плода.
Лактация
Нет данных об экскреции этопозида в грудное молоко, однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Поскольку многие препараты проникают в грудное молоко и у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, возможно развитие тяжелых побочных эффектов этопозида, необходимо либо прекратить грудное вскармливание, либо прервать терапию, при этом тщательно оценив важность терапии препаратом для матери. Этопозид строго противопоказан в период лактации; во время терапии препаратом следует прекратить грудное вскармливание
Фертильность
Учитывая мутагенность этопозида, мужчинам и женщинам во время лечения и как минимум в течение 6 последующих месяцев после его окончания следует применять надежные методы контрацепции. Пациенткам, планирующим беременность после окончания курса лечения, необходимо обратиться в генетический консультационный центр. В связи с возможным снижением мужской фертильности вследствие терапии этопозидом рекомендуется рассмотреть возможность консервации спермы для зачатия ребенка в дальнейшем.
Влияние на способность управлять транспортным средтсовм и работать с механизмами
Исследования влияния этопозида на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами не проводились. При появлении таких побочных эффектов, как сонливость, чрезмерная усталость или временная потеря зрения, пациентам рекомендуется воздерживаться от вождения транспортных средств и работы с механизмами.

Этопозид Напрод является противоопухолевым препаратом для внутривенного применения.
Его используют в комбинированной терапии для лечения следующих онкологических заболеваний:
мелкоклеточный рак легкого;
рефрактерный несеминомный рак яичка;
острый миеломоноцитарный и миелоцитарный лейкоз (AML, FAB-подтип M4 или M5) при неэффективности индукционной химиотерапии;
паллиативная терапия запущенной стадии немелкоклеточного рака легкого;
реиндукционная терапия поздней стадии болезни Ходжкина при неэффективности стандартной терапии;
индукционная терапия неходжкинских лимфом высокой степени злокачественности;
индукционная и реиндукционная терапия хориокарциномы высокого риска.

Повышенная чувствительность к этопозиду или любому из вспомогательных веществ препарата,
тяжелая печеночная дисфункция;
тяжелая почечная дисфункция (клиренс креатинина <15 мл/мин)
тяжелая миелосупрессия;
внутриартериальное или внутриполостное введение (в брюшную, грудную и другие полости);
лактация
одновременное применение с вакцинацией против желтой лихорадки или другими живыми вакцинами у пациентов с иммунодефицитом

Этопозид может усиливать цитотоксическое и миелосупрессивное действие других препаратов (например, циклоспорина).
Совместный прием внутрь этопозида и высоких доз циклоспорина (с достижением концентраций свыше 2000 нг/мл) приводил к увеличению экспозиции (AUC) этопозида на 80% и снижению общего клиренса этопозида на 38% по сравнению с параметрами, наблюдаемыми при монотерапии этопозидом.
При сопутствующей терапии с цисплатином уменьшается общий клиренс этопозида.
Сопутствующая терапия с фенитоином вызывает увеличение клиренса этопозида и снижение его эффективности.
Лучевая терапия и применение препаратов, вызывающих миелосупрессию, могут усилить индуцированную этопозидом миелосупрессию. Можно предположить, что предыдущее или одновременное применение других препаратов с аналогичным этопозиду миелосупрессивным действием может вызывать аддитивные или синергетические эффекты.
Действие пероральных антикоагулянтов может быть усилено. Сопутствующая терапия варфарином может привести к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Рекомендуется тщательный мониторинг МНО.
Связывание с белками плазмы in vitro составляет 97%. Фенилбутазон, салицилат натрия и салициловая кислота могут влиять на связывание этопозида с белками.
В доклинических исследованиях была показана перекрестная резистентность между антрациклинами и этопозидом.
Данные о совместном применении этопозида и препаратов с индуцирующим фосфатазу действием (например, левамизола гидрохлорида) отсутствуют.
При одновременной вакцинации против желтой лихорадки существует повышенный риск системной реакции на вакцину в виде заболевания или смерти. Поскольку прививание живыми вакцинами у пациентов с иммунодефицитом, вызванным химиотерапевтическими препаратами, может вызвать развитие тяжелой инфекции и смерть, применять живые вакцины у таких пациентов противопоказано
Вероятные благоприятные взаимодействия
Как правило, этопозид применяется в составе комбинированной терапии с другими цитостатиками и проявляет синергический лечебный эффект со многими из них (например, метотрексатом и цисплатином).

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт проведения химиотерапии онкологических заболеваний, либо под его контролем.

Беременный персонал к работе с химиотерапевтическими препаратами не допускается.

Способ применения

Препарат предназначен только для внутривенного введения после разведения.

Этопозид Напрод вводится путем медленной продолжительной внутривенной инфузии.

Концентрат для приготовления инфузионного раствора перед применением следует разводить. Непосредственно перед применением необходимую дозу Этопозида Напрод разводят 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций до получения концентрации от 0,2 до 0,4 мг/мл; обычно конечная концентрация не превышает 0,25 мг/мл.

После разведения доза вводится путем внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут.

Особые меры предосторожности при применении

При быстром внутривенном введении наблюдались случаи гипотензии. В связи с этим длительность инфузии раствора Этопозида Напрод должна составлять от 30 до 60 минут. В зависимости от переносимости пациентом может потребоваться более длительное время инфузии. Как и при применении других потенциально токсических веществ, при обращении с Этопозидом Напрод и приготовлении раствора следует соблюдать осторожность. При случайном контакте с Этопозидом Напрод могут возникать кожные реакции. Рекомендуется работать с препаратом в перчатках. При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки пораженный участок немедленно промывают с мылом и водой.

Дозы

Взрослые

Рекомендуемая доза этопозида составляет 60–120 мг/м² в сутки внутривенно в течение
5 последовательных дней. Поскольку этопозид оказывает миелосупрессивное воздействие, повторные курсы возможны не раньше, чем через 10–20 дней. Интервал между повторными курсами лечения по негематологическим показаниям составляет не менее 21 дня. Повторные курсы терапии Этопозидом Напрод проводятся только при отсутствии признаков миелосупрессии в анализе крови.

Чаще всего Этопозид Напрод применяется в дозе 100 мг/м² каждый день в течение 5 дней или 120 мг/м² с двухдневным интервалом на 1, 3 и 5-й дни.

Коррекция доз

При коррекции дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой и химиотерапии, которые могли нарушить функциональный резерв костного мозга.

Не следует начинать новый курс лечения Этопозидом Напрод при числе нейтрофилов менее 1 500/мм³ или тромбоцитов менее 100 000/мм³, если причиной цитопении не является злокачественная опухоль.

Дозы, следующие после начальной, необходимо корректировать: при уменьшении числа нейтрофилов до менее 500/мм³ в течение более 5 дней или наличии лихорадки и инфекции, при уменьшении числа тромбоцитов до менее 25 000/мм³, при развитии любых других проявлений токсичности, относящихся к III или IV степени, или при почечном клиренсе менее 50 мл/мин.

При введении препарата необходимо избегать экстравазации.

Дети и подростки.

Данных об эффективности и безопасности применения у данной категории пациентов недостаточно.

Пожилые пациенты (старше 65 лет).

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек.

У пациентов с нарушением функции почек, но нормальной функцией печени следует уменьшить дозу этопозида и контролировать пороговые значения гематологических показателей и функцию почек. Начальную суточную дозу следует скорректировать следующим образом:

Далее режим дозирования устанавливается в зависимости от переносимости препарата и клинического эффекта.

Внутривенное введение общей дозы 2,4–3,5 г/м2 в течение 3 дней привело к тяжелому воспалению слизистой оболочки полости рта и миелотоксичности. У пациентов, получавших этопозид в дозах, превышающих рекомендуемые, сообщалось о метаболическом ацидозе и случаях тяжелой печеночной токсичности.
Специфического антидота не существует. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия, а также тщательное наблюдение за состоянием пациента.