КАПЕТЕРО 500 таблетки 500мг N30

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 25 ° С в недоступном для детей месте.

Всасывания
После приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата в дозе 1250 мг / м 2 после приема пищи на 14-й день максимальные концентрации Сmax капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляли соответственно 4,47, 3,05, 12, 1, 0,95 и 5,46 мкг / мл. Время достижения максимальной концентрации Т max равна 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч, a AUC - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг х ч / мл соответственно.

Связь с белками
Для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%.

Метаболизм
Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы к метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, что находится в основном в печени и опухолевых тканях. Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитив в опухоли значительно превышают уровни в здоровых тканях, за счет чего обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта. AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг / м 2 метаболитов капецитабина становятся цитотоксическими только после преобразования в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ.

Затем 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовои кислоты (ФУПК) и а-фтор (3-аланина (ФБАЛ) этот процесс проходит под влиянием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Вывод
Период полувыведения (Т 1/2 ) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Фармакокинетика капецитабина изучалась для диапазона доз 502-3514 мг / м2 / день. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается до 14-го дня на 30-35% и больше не повышается (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, имеют дозозависимый характер.

После приема метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой - 95,5%, с калом - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% от принятой дозы. Примерно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия
В ходе исследований фармакокинетики не было обнаружено влияния Кселоды на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Cmax и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику Кселоды и 5'-ДФУР (наиболее важного метаболита капецитабина).

Фармакокинетика в особых клинических группах.
Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и ACT у больных раком толстой кишки не имели существенного влияния на фармакокинетику 5Г-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печени
У больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, клинически значимых изменений фармакокинетики капецитабина не наблюдается. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек
При разной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависящие от клиренса креатинина (КК). УК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не имеет антипролиферативное активности; 5'-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ.

Пожилой возраст
Возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается у больных в возрасте от 65 лет (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Противоопухолевое средство

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатиков, который активируется в ткани опухоли и оказывает на нее селективное цитотоксическое действие. Сам капецитабин не оказывает цитотоксического действия, однако превращается в цитотоксическое соединение - фторурацил (5-ФУ). Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора тимидинфосфорилазы, что, таким образом, сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает в клетках опухоли его высокие концентрации, чем в окружающих здоровых тканях. После приема капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли выше, чем в здоровых тканях, в 3,2 раза. Отношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21,4, отношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в окружающих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников содержится больше тимидинфосфорилазы, которая способна превращать 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях .

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридин трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки путем двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5 "10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазою (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Эта связь подавляет образование тимидилата с урацила. Тимидилата необходимо предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, очень важен для синтеза ДНК, так как недостаточность этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая ошибка нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг, 500 мг N30 (3х10) (блистеры)

Общий профиль безопасности КАПЕТЕРО базируется на основе данных более 3000 пациентов, получавших лечение препаратом в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии для различных показаний для применения. Профиль безопасности монотерапии препарата при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии является сопоставимым.

Наиболее частыми и / или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), слабость , астения, анорексия, кардиотоксическое, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз / эмболия.

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдаленно связанные с применением препарата, были получены в клинических исследованиях монотерапии препарата (в режиме адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение метастазирующего колоректального рака и метастазирующего рака молочной железы ) и в клинических исследованиях применения препарата в комбинации с различными схемами химиотерапии для разных комбинаций.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 5/100 до <1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до <1/100).

Монотерапия
Профиль безопасности монотерапии препаратом сравним у больных, получавших адъювантной терапии рака ободочной кишки и у больных, получавших лечение метастазирующего колоректального рака и метастазирующего рака молочной железы.

Критерии токсичности приведены в соответствии с Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 1).

Инфекции и инвазии: побочные реакции, связанные с угнетением костного мозга, нарушением функции иммунной системы и / или разрывами слизистых оболочек, таких как местные и общие системные инфекции (в том числе бактериальной, вирусной и грибковой этиологии):
- Часто - герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей нечасто - сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит (воспаление рыхлой клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования:
- нечасто - липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы:
- часто - анемия, нейтропения;
- нечасто - фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения (МНО) / увеличение протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы:
- нечасто - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма:
- очень часто - анорексия (3/4 степени: 1%);
- часто - дегидратация (3/4 степени 3%), снижение аппетита (3-4 степени <1%), уменьшение массы тела;
- нечасто - сахарный диабет, гипокалиемия, нарушения аппетита, пониженное питание, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства:
- часто - бессонница, депрессия;
- нечасто - спутанность сознания, острый тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Неврологические расстройства:
- часто - головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, извращение вкуса;
- нечасто - афазия, нарушение памяти, атаксия, обмороки, расстройства баланса, чувствительные расстройства, периферическая невропатия.

Со стороны органов зрения:
- часто - слезоточивость, конъюнктивит, раздражение органов зрения;
- нечасто - снижение остроты зрения, диплопия.

Со стороны органов слуха:
- нечасто - головокружение, боль в ушах.

Кардиальные нарушения:
- нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, сердцебиение. Также регистрировались отеки нижних конечностей, боль в грудной клетке, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная смерть, предсердные аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.

Сосудистые расстройства:
- часто - тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, периферическое ощущение холода, тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
- часто - одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея;
- нечасто - легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:
- очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе;
- часто - желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боли в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту;
- нечасто - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале.

Со стороны пищеварительной системы:
- часто - гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов;
- нечасто - желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
- очень часто - ладонно-подошвенный синдром;
- часто - сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярной сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей;
- нечасто - образование язв на коже, сыпь, крапивница, фотосенсибилизация, симметричная невиформна акроеритема, отек лица, пурпура.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани:
- часто - боль в конечностях, боль в спине, артралгия;
- нечасто - отек суставов, боль в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны мочевыделительной системы:
- нечасто - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез:
- нечасто - вагинальные кровотечения.

Общие нарушения:
- очень часто - слабость, астения;
- часто - повышение температуры, заторможенность, периферические отеки, недомогание, боль в грудной клетке;
- нечасто - отек, озноб, гриппоподобные симптомы, повышение температуры.

Повреждения (травмы, раны), отравления:
- нечасто - пузыри, передозировка.

В данном контексте под "частые побочные реакции" в подразделе "монотерапии" указаны тяжелые побочные реакции и / или побочные реакции, угрожающие жизни (III-IV степени), или медико значимые побочные реакции.

Нижеприведенные побочные реакции являются известными токсическими явлениями терапии фторпиримидинами, о них сообщено как о по меньшей мере отдаленно связанные с применением препарата в менее чем 5% больных.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:
- сухость во рту, вздутие живота, побочные реакции, связанные с воспалением / изъязвления слизистых мембран (эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечные кровотечения).

Кардиальные нарушения:
- отеки нижних конечностей, боль в грудной клетке, в том числе стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда / инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, тахикардия, предсердии аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Неврологические расстройства:
- нарушение вкуса, бессонница, головокружение, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика: атаксия, дизартрия, нарушение баланса, нарушение координации.

Со стороны системы крови и лимфатической системы:
- анемия, угнетение костного мозга / панцитопения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
- зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, фотосенсибилизация, синдром, подобный лучевого дерматита.

Общие расстройства:
- астения, боль в конечностях, заторможенность, боль в грудной клетке (некардиальных).

Со стороны органов зрения:
- раздражение слизистой оболочки глаз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
- одышка, кашель.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани:
- боль в спине, артралгия, миалгия.

Психические расстройства:
- депрессия.

Во время исследования и постмаркетингового применения сообщалось о печеночной недостаточности и холестатический гепатит. Причинная связь с применением препарата не установлена.

Комбинированная терапия
Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению дополнительно к уже зарегистрированных при монотерапии и / или которые наблюдались с высокой частотой. Профиль безопасности был подобным при всех показаниях к применению и схемах комбинированного лечения.

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (такие как периферическая чувствительная невропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных явлений при применении препарата.

Инфекции и инвазии:
- часто - опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции, герпес ротовой полости.

Со стороны системы крови и лимфатической системы:
- очень часто - нейтропения, лейкопения, фебрильная лихорадка, тромбоцитопения, анемия;
- часто - угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы:
- часто - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма:
- очень часто - снижение аппетита;
- часто - гипокалиемия, снижение массы тела, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства:
- часто - бессонница, беспокойство.

Неврологические расстройства:
- очень часто - нарушение вкуса, парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, извращение вкуса, головная боль, нейропатия;
- часто - нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения:
- очень часто - слезоточивость;
- часто - нарушение зрения, сухость в глазах, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатое зрение.

Со стороны органов слуха:
- нечасто - звон в ушах, неполная глухота.

Кардиальные нарушения:
- часто - фибрилляция предсердий, ишемия / инфаркт.

Сосудистые расстройства:
- очень часто - отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз / эмболия;
- часто - приливы, артериальная гипотензия, гипертонический криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
- очень часто - ангина, дизестезия глотки;
- часто - икота, фаринголарингеальная боль, дисфония, носовое кровотечение, ринорея, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:
- очень часто - запор, диспепсия;
- часто - кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезии ротовой полости, парестезии ротовой полости, гипестезия ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны пищеварительной системы:
- часто - отклонение уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
- очень часто - алопеция, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей;
- часто - гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани:
- очень часто - артралгии, миалгии, боли в конечностях;
- часто - боль в челюстях, боль в спине, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны мочевыделительной системы:
- частые - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия.

Общие нарушения:
- очень часто - повышение температуры тела, слабость, заторможенность, чувствительность к повышенной температуре, астения;
- часто - воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка.

Повреждения (травмы, раны), отравления:
- часто - ушиб.

Реакции повышенной чувствительности (2%) и кардиальная ишемия / инфаркт миокарда (3%) наблюдались часто при применении капецитабина в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами менее чем у 5% больных.

Изменение лабораторных показателей: ( независимо от связи с приемом капецитабина):
- повышение активности АЛТ / АСТ, повышение активности щелочной фосфатазы, гипокальциемия, гиперкальциемия, гранулоцитопения, снижение уровня гемоглобина, лимфоцитопения, нейтропения, нейтропения / гранулоцитопения, тромбоцитопения, гипокалиемия, гиперкреатининемия, гипонатриемия, гипербилирубинемия, гипергликемия.

Опыт постмаркетингового применения:
- Очень редко - стеноз слезного протока.
Очень редко во время исследования и постмаркетингового применения сообщалось о печеночной недостаточности и холестатический гепатит. Причинная связь с лечением не установлен.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром
При применении капецитабина в дозе 1250 мг / м 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение метастазирующего колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался в 53-60% пациентов и у 63% больных с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином / доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг / м 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался в 22-30% больных, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению (рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43% больных в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином. С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома статистически достоверно были связаны такие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 * кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший начальный общий статус пациента (0 против ≥ 1).

Диарея
Возникновение диареи во время лечения наблюдалось у 50% больных. По результатам мета-анализа 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи статистически достоверно были связаны такие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женская пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны такие коварианты: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 * кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность
Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы такие побочные реакции с частотой менее 0,1%: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия
Кроме указанных побочных реакций, монотерапия Кселодой ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1%.

Побочные реакции в особых группах пациентов
Больные пожилого возраста : у пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших монотерапию Кселодой и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций III и IV степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В большего количества пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдалось более раннее прекращение лечения вследствие побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет.

В ходе исследований было отмечено, что с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол
Женский пол статистически достоверно ассоциируется с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.

Больные с нарушением функции почек
У больных с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанных с лечением, по сравнению с такими больными с нормальной функцией почек (36% - в больных без нарушения функции почек, 41% - у больных с почечной недостаточностью легкой степени и 54% - у больных с умеренной почечной недостаточностью). У больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44%) по сравнению с 33% и 32% больных без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21% больных во время первых двух курсов) по сравнению с 5% и 8% у больных с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности . Поступления препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Терапию КАПЕТЕРО проводят под пристальным контролем врача. Нельзя проводить лечение препаратом в комбинации с другим лекарственным средством, если такое противопоказан.

Токсическое действие, зависит от дозы: диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Большинство нежелательных эффектов обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея
КАПЕТЕРО может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. По показаниям как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью, диарея III степени - как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥ 10 / сутки или массивная диарея с примесью крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить.

Дегидратация
Необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечения необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Восстановление лечение возможно при адекватной коррекции дегидратации. Коррекция дозы в случае возникновения преципитирующих побочных явлений проводится по мере необходимости.

Ладонно-подошвенный синдром (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией)
Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома I-III ступеней токсичности. Время до появления синдрома при монотерапии составляет от 11 до 360 дней, в среднем - 79 дней.

Ладонно-подошвенный синдром I степени не затрагивает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и / или подошв, дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кисти рук и / или подошв, вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного. Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней и / или подошв и / или тяжелый дискомфорт, который не дает возможности пациентам передвигаться.

В случае появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при следующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина нужно уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Больным, которые одновременно получают КАПЕТЕРО и цисплатин, применение витамина B 6 (пиридоксин) с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома не рекомендуется, поскольку это может привести к снижению эффективности цисплатина.

Кардиотоксичность
Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ. Эти побочные эффекты чаще характерны для больных ишемической болезнью сердца. При применении препарата сообщалось о случаях сердечных аритмий, стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении КАПЕТЕРО пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия
Во время лечения сообщалось о гипо- или гиперкальциемии.

Заболевания центральной или периферической нервной системы
При назначении КАПЕТЕРО пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например метастазами в головной мозг или нейропатией, необходимо проявлять осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов
При назначении КАПЕТЕРО пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их состояния.

Антикоагулянты - производные кумарина
В ходе исследования взаимодействия наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC) S-варфарина (на 57%), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином цитохрома Р450 2С9 фермента. Больным, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное отношение или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Поскольку препарат содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять препарат.

Применение у пациентов пожилого возраста .
У больных с метастазирующим колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, которые получали препарат в режиме монотерапии, частота возникновения желудочно-кишечного токсичности была подобной такой в ​​группе пациентов в целом. У больных старше 80 лет явления желудочно-кишечной токсичности (диарея, тошнота и рвота) III и IV степеней развивались чаще, чем у молодых. При применении препарата в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (≥ 65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с больными более младшего возраста. При лечении препаратом в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены лечения в связи с побочными явлениями сравнению с таковыми у больных в возрасте до 60 лет.

Больные пожилого возраста с нарушениями функции почек
Больных с нарушением функции почек, которым суждено КАПЕТЕРО, необходимо тщательно наблюдать. Частота побочных явлений III и IV степени тяжести, связанных с применением 5-ФУ, была выше у больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл / мин).

Больные пожилого возраста с нарушениями функции печени
Больных с нарушением функции печени, которым суждено КАПЕТЕРО, необходимо тщательно наблюдать. Влияние нарушения функции печени, не предопределены метастазами в печень или тяжелым нарушением функции почек, на распределение препарата неизвестен.

Препарат имеет незначительный или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. КАПЕТЕРО может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Рак молочной железы:
- местный распространенный или метастатический рак молочной железы, в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда.
- местный распространенный или метастатический рак молочной железы после неэффективной химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:
- рак ободочной кишки, в адъювантной терапии.
- препарат первого ряда для лечения колоректального рака с метастазами.

Рак пищевода и желудка:
- препарат первого ряда для лечения распространенного рака пищевода и желудка.

- Тяжелые, в том числе неожиданные, реакции на лечение фторпиримидинами.
- Гиперчувствительность к капецитабина или к любому компоненту препарата, или к фторурацила.
- Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы.
- Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
- Тяжелые нарушения функции печени.
- Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин).
- Одновременный прием соривудином или его структурных аналогов типа бривудина.

Антикоагулянты кумаринового ряда
Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновения кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, и в отдельных случаях - в течение одного месяца после окончания лечения. Во время клинического исследования после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечения приводило к увеличению AUC варфарина на 57% и MHO на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и ЗА4.

Больным, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Субстраты цитохрома Р450 2С9
Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами.

Фенитоин
При одновременном применении капецитабина и фенитоина сообщалось об отдельных случаях повышение концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшиеся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме. Исследования по взаимодействию капецитабина и фенитоина не проводили, однако допускается, что в его основе лежит угнетение фермента CYP2C9 под влиянием капецитабина.

Лейковорин (фолиновая кислота)
Лейковорин существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако лейковорин влияет на фармакодинамику препарата, что может привести к увеличению токсичности капецитабина, поэтому максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг / м 2 в сутки, а при комбинированном применении с лейковорином (30 мг перорально дважды в день) - только 2000 мг / м 2 в сутки.

Соривудин и его аналоги
Описаны клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ в результате угнетения дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином. Такое взаимодействие потенциально может привести к летальному усиления токсичности фторпиримидинов. Поэтому КАПЕТЕРО нельзя одновременно применять с соривудином или его структурными аналогами, такими как бривудин. Период между началом лечения и окончанием лечения соривудином или его структурными аналогами должен составлять не менее 4 недели.

Антациды
Влияние антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, на фармакокинетику препарата изучался у пациентов с опухолями. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид (Маалокс), незначительно повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Аллопуринол
Наблюдалась взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения КАПЕТЕРО и аллопуринола.

Интерферон альфа
Максимальная переносимая доза составляет 2000 мг / м 2 в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ / м 2 в сутки) по сравнению с 3000 мг / м 2 в сутки при применении препарата в режиме монотерапии.

Лучевая терапия
Максимальная переносимая доза препарата в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг / м 2 в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки - 2000 мг / м 2 в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин
При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с или без бевацизумаба не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб
Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов.

Взаимодействие лекарственное средство - еда
В ходе клинических исследований пациенты были проинструктированы о приеме капецитабина в течение 30 мин после еды. Поскольку имеющиеся данные по безопасности и эффективности базируются на применении с пищей, рекомендуется принимать КАПЕТЕРО с пищей. Прием препарата с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Стандартная дозировка
Препарат принимают внутрь, не позднее чем через 30 минут после еды, запивая водой.

Монотерапия
Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы рекомендуемая суточная доза КАПЕТЕРО составляет 2500 мг / м 2 поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов: принимают ежедневно в течение 2 недель, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу делят на два приема (по 1250 мг / м 2 поверхности тела утром и вечером).

Комбинированная терапия
Рак молочной железы по 1250 мг / м 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом в комбинациии с доцетакселом (75 мг / м 2 1 раз в 3 недели). Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией для применения доцетаксела.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка и пищевода в режиме комбинированного лечения начальную дозу препарата необходимо уменьшить до 800-1000 мг / м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг / м 2 2 раза в сутки при непрерывном применении. Включение биологического препарата в схему комбинированного применения не повлияло на начальную дозу препарата. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, которые получают препарат в комбинации с цисплатином или оксалиплатином перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией к применению цисплатина и оксалиплатина.

Дозу рассчитывают по площади поверхности тела.

Коррекция дозы в процессе лечения
Общие рекомендации
Явления токсичности при лечении КАПЕТЕРО можно устранить симптоматической терапией или изменением дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно станут серьезными будут угрожать жизни, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не сбавляя дозу препарата.

При токсичности I степени корректировать дозы. При токсичности II или III степени прием КАПЕТЕРО следует прекратить до исчезновения токсичности или уменьшению симптоматики до I степени. Прием КАПЕТЕРО в можно восстановить в полной дозе или с коррекцией в соответствии со следующими рекомендациями (таблица 3). При развитии признаков токсичности IV степени лечение следует прекратить до уменьшения симптоматики (до I степени), после чего применение препарата возобновляют в дозе, составляющей 50% от первоначальной. Пациентов, получающих лечение КАПЕТЕРО, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсичных явлений было пропущено несколько приемов КАПЕТЕРО, то пропущенные дозы не требуется применять дополнительно, а просто продолжать запланированные циклы терапии.

Гематологическая токсичность
Больным с исходным уровнем нейтрофилов <1,5 х 109 / л и / или тромбоцитов <100 х 109 / л нельзя назначать терапию КАПЕТЕРО. Терапию следует приостановить при возникновении гематологической токсичности III и IV степени тяжести.

Общая комбинированная терапия
Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении КАПЕТЕРО в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по применению других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии КАПЕТЕРО или иным лекарственным средством следует отсрочить также назначение других препаратов к периоду возможности назначения всех компонентов схемы.

При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связанные с применением капецитабина, терапию КАПЕТЕРО необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств-компонентов схемы в соответствии с инструкциями по применению.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств-компонентов схемы лечения КАПЕТЕРО можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения препарата

Указанные рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Коррекция дозы в особых случаях
Больные с нарушением функции печени, обусловленным метастазами
Для больных с метастазами в печени и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не нужно. Однако таких пациентов нужно тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени препарат не изучался.

Больные с нарушением функции почек
Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной (1250 мг / м 2 ). Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина 51-80 мл / мин) коррекция дозы не требуется.

При возникновении побочных явлений II, III или IV степени рекомендуется тщательный мониторинг и немедленная отмена лечения или изменение дозы. При снижении уровня креатинина менее 30 мл / мин лечение КАПЕТЕРО необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.

Больные пожилого возраста
Корректировка начальной дозы при монотерапии КАПЕТЕРО не нужно. Однако у больных старше 80 лет явления III и IV степеней токсичности развивались чаще, чем у молодых пациентов.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста. При применении капецитабином в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (≥ 65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с таковой у больных молодого возраста.

При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении Кселодой и доцетакселом рекомендуется уменьшить начальную дозу Кселодой до 75% (950 мг / м 2 раза в сутки).

При лечении КАПЕТЕРО в комбинации с иринотеканом больным в возрасте до65 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабина до 800 мг / м 2 раза в сутки.

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга.

Лечение симптоматическое.

Безопасность и эффективность препарата для детей не изучались.

КАПЕТЕРО следует считать потенциальным тератогеном для человека. Применение препарата беременным изучалось, однако, основываясь на фармакологических и токсикологических свойствах препарата, можно предположить, что применение КАПЕТЕРО может быть вредным для плода при применении беременным. В ходе исследований репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал ембриолетальнисть и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности применять препарат не следует. Если препарат назначают в период беременности или беременность наступает у пациентки, которая уже принимает этот препарат, ее следует предупредить о возможной опасности для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать избегать беременности во время лечения.

Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко. В грудном молоке лактирующих животных были обнаружены значительные количества метаболитов капецитабина. Поэтому при лечении КАПЕТЕРО не рекомендуется младенцев кормить грудью.

В связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности для больных с нарушением функции печени необходимо тщательно мониторить применения препарата пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести независимо от наличия или отсутствия метастазов в печень. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, что превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) больше чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует прекратить. Лечение капецитабином можно восстановить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных предела.

Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у больных с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина - 30-50 мл / мин) повышенная по сравнению с общей группой пациентов.