ЛИСЕЛ концентрат 260мг/43,34мл N1

Противоопухолевый препарат растительного происхождения.
Паклитаксел получают полусинтетическим путем из растения Taxus Baccata. По своей биологической сути это антимитоген, основной точкой приложения которого в клетке являются микротрубочки. Механизм действия связан со способностью стимулировать "сборку" микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки. Паклитаксел связывается ковалентно преимущественно с b-субъединицей тубулина в соотношении 1 моль паклитаксела на 1 моль полимеризованных димеров тубулина, при этом способность препарата связываться с микротрубочками выше, чем у димеров тубулина.
В эксперименте было показано, что паклитаксел обладает способностью ингибировать репликацию человеческих клеток линии Hela и мышиных фибробластов в концентрациях, вызывающих минимальное угнетение синтеза ДНК, РНК и белков. Под воздействием Паклитаксел а клетки Hela накапливались в G2 и М фазах клеточного цикла. паклитаксел в клинически значимых концентрациях (0,1-10 мкмоль/мл), достигаемых при длительной инфузии, оказывает двоякий эффект в отношении микротрубочек.
Во-первых, под влиянием паклитаксела в клетке синтезируется чрезмерное количество аномальных микротрубочек, которые выстраиваются параллельными рядами и образуются в течение всех фаз клеточного цикла. Эти комплексы аномальных микротрубочек не способны распадаться и образовывать нормальное митотическое веретено, что имеет катастрофические последствия для процесса деления клетки.
Во-вторых, паклитаксел индуцирует образование большого количества аномальных звездчатых структур во время митоза. В норме в процессе митоза MTOCs с центриолями мигрируют к противоположным полюсам клетки, образуя фигуру митотического веретена, включающую микротрубочки. Под воздействием паклитаксела в клетке образуется чрезмерное количество аномальных звездчатых структур, не требующих для своего развития MTOCs. Эти структуры (до 20 в клетке), по-видимому, не взаимодействуют с хромосомами, что приводит к хаосу в клетке, и это также имеет фатальные последствия для клеточного деления. Аномальные звездчатые структуры исчезают по окончании воздействия Паклитаксела. В то время как морфологические изменения свидетельствуют о губительном воздействии паклитаксела на микротрубочки во время митоза и в период интерфазы, точный механизм гибели клеток остается пока неясным.
Один из возможных механизмов действия, который мог бы частично объяснить ингибирующий эффект препарата в отношении немитотической фазы, предполагает нарушение процесса демонтажа цитоскелета в период интерфазы и/или повреждение тубулиновой клеточной мембраны. Это может нарушить многие клеточные функции, такие как движение, внутриклеточный транспорт, передача пролиферативных трансмембранных сигналов.
Кстати, показано, что паклитаксел способен ингибировать движение клеток и изменять их форму, что может быть связано с инвазивным и метастатическим потенциалом. Все эти эффекты, вероятно, являются следствием нарушения равновесного состояния микротрубочкового аппарата.
Кроме того, сообщается, что паклитаксел стимулирует выделение макрофагами туморонекротического фактора и интрелейкина-1, и эти эффекты также могут объяснить противоопухолевую активность препарата.
Дальнейшие исследования позволили приблизиться к пониманию взаимосвязи между митотическим арестом, апоптозом и клеточной гибелью, показав, что митотический арест сам по себе, возможно, не является основным механизмом противоопухолевой активности паклитаксела. Milross с соавт. продемонстрировали in vivo, что апоптоз, естественный и индуцированный паклитакселом, четко коррелирует с клеточной гибелью и противоопухолевым эффектом, при этом, однако, не было выявлено взаимосвязи между противоопухолевым эффектом и митотическим арестом. Таким образом, было показано принципиальное значение индуцированного паклитакселом апоптоза в механизме действия препарата. Эти данные были подтверждены и другими исследованиями, в частности, с использованием клеточных линий рака предстательной железы.

Интересно, что апоптоз способны индуцировать значительно меньшие концентрации препарата, чем те, которые необходимы для сколько-нибудь заметных изменений микротубулярной структуры. Паклитаксел индуцирует форфорилирование с последующей программируемой клеточной гибелью bcl-2-экспрессирующих клеточных линий, но не оказывает влияния на клетки, лишенные bcl-2. Препарат также активизирует raf-l MCF-7 клеток, и имеющиеся сегодня данные позволяют предположить, что стимулируемый паклитакселом процесс форфорилирования bcl-2 клеток определяется активацией raf-l. Оба процесса зависят от дозы и времени. Наряду с этим, исследования in vivo с использованием клеток HeLA показали, что митотический арест сопровождается вступлением клеток в аномальную фазу клеточного цикла и инициацией апоптоза.
Существование этого процесса было подтверждено также видеосъемками на микроскопическом уровне. Паклитаксел, таким образом, имеет более сложный спектр биологических эффектов, чем это представлялось ранее.
Однако даже сегодня, когда накоплена значительная информация об отдельных звеньях его действия, приходится с сожалением констатировать, что на молекулярном уровне механизмы взаимодействия паклитаксела с микротрубочками и митотического блока остаются малопонятными процессами.

При внутривенном введении пик концентрации в плазме достигается сразу же по окончании инфузии; в дальнейшем процесс распределения в тканях и распада носит характер трехфазной экспоненциальной кривой с периодами полужизни t1/2 (a) - 0,2 ч, t1/2 (b) - 1,9 ч и t1/2 (y) - 20,7 ч, что отражает, соответственно, фазу распределения препарата в органах и тканях (а), быструю фазу выведения (b)) и конечную фазу выведения (у) и свидетельствует о пролонгированной циркуляции препарата в крови.

Распределение препарата в организме зависит от дозы и продолжительности инфузии. Так, при 24-часовой инфузии паклитаксела в дозах, не превышающих 300 мг/м2, зависимость между дозой и AUC (area under curve) носит линейный характер; при 6-часовой инфузии и дозах свыше 250 мг/м2 зависимость приобретает нелинейный характер; наконец, при короткой 3-часовой инфузии малых доз (менее 125 мг/м2) клиренс паклитаксела снижается по мере увеличения дозы, также свидетельствуя о нелинейной фармакокинетике. Этот феномен относится также к максимальной концентрации препарата в плазме (Сmax), которая растет экспоненциально дозе. После попадания в организм 88-98% препарата связывается с сывороточными белками. In vitro выявлен высокий аффинитет паклитаксела к человеческому альбумину и a1-кислому гликопротеину.

Особенности фармакокинетики в значительной степени определяются присутствием растворителя Кремофора EL, который индуцирует диссоциацию сывороточных липопротеинов, приводя к образованию не идентифицированных пока соединений, усиливающих связывание паклитаксела с белками плазмы, что может приводить к снижению циркулирующей в крови свободной фракции препарата. В организме лабораторных животных паклитаксел накапливается преимущественно в желчи, печени, тонкой кишке, легких, почках, селезенке и миокарде. В ткани мозга, цереброспинальной жидкости и яичках, наоборот, концентрации препарата незначительны.

Основной метаболизм паклитаксела осуществляется в печени: с фекалиями выделяется около 70% препарата; около 15% выводится с мочой, и только 5% препарата выделяется в неизмененном виде. Билиарная экскреция и метаболизм паклитаксела, происходящие, скорее всего, с участием цитохром-P450-III-A4 оксидазной системы, могут в значительной степени объяснить особенности распределения препарата. Сегодня известны по крайней мере 11 метаболитов паклитаксела; охарактеризованы пока только 6a-гидроксипаклитаксел (в него превращается примерно 26% введенного паклитаксела), 3'-р-гидроксипаклитаксел, 6а,3'-р-дигидроксипаклитаксел, баккатин III и IV. Метаболиты обладают меньшей цито- и миелотоксичностью по сравнению с исходным препаратом. Концентрация метаболитов достигает пика спустя несколько минут после окончания инфузии и возрастает по мере увеличения разовой дозы паклитаксела. Более высокая концентрация метаболитов регистрируется при комбинации с доксорубицином и у лиц с нарушением функции печени. Эффективная противоопухолевая химиотерапия предполагает использование комбинации двух и более цитостатиков.
Возможное взаимодействие препаратов, участвующих в комбинации, может менять фармакокинетические и фармакодинамические характеристики отдельных компонентов, приводя к ослаблению или, наоборот, усилению противоопухолевого эффекта и токсичности. Например, при изучении влияния последовательности введения паклитаксела и цисплатина было отмечено, что в случае введения цисплатина перед паклитакселом нейтропения имела большую продолжительность. Фармакокинетический мониторинг показал, что различия, скорее всего, обусловлены снижением на 25% клиренса паклитаксела. Этот показатель был равен 321±4 мл/мин при введении после цисплатина и 405±65 мл/мин при введении перед цисплатином. Наряду с цисплатином сегодня широко используется и другое платиновое производное - карбоплатин, обладающий меньшими нефро-, нейротоксичностью и эметогенностью. В отличие от цисплатина, для карбоплатина не было отмечено каких-либо фармакокинетических особенностей взаимодействия с паклитакселом при использовании 3-часовой инфузии последнего. Карбоплатин не оказывал влияния на метаболизм паклитаксела не только при различной последовательности введения, но и при повышении дозы. Вместе с тем было отмечено, что при введении паклитаксела в виде 24-часовой инфузии в 1-й день, а карбоплатина - во 2-й день частота эпизодов глубоких тромбоцитопений была меньше, чем ожидалось от введения одного карбоплатина (без паклитаксела).
Антрациклины изучались в комбинации с инфузиями паклитаксела различной продолжительности и при различной последовательности введения препаратов.
Было установлено, что паклитаксел, находясь в сыворотке крови одновременно с доксорубицином, способен влиять на распределение и элиминацию последнего, снижая печеночный клиренс основного метаболита доксорубицинола. По мнению ряда исследователей именно влияние паклитаксела на элиминацию метаболитов доксорубицина, в значительной степени зависящее от временного промежутка между введениями препаратов и длительности инфузии паклитаксела, лежит в основе, усиления кардиотоксичности комбинации. С этих позиций между введением доксорубицина и инфузией паклитаксела должен быть интервал (не менее 4 ч), необходимый для полной элиминации доксорубицина. В дальнейшем предполагается также изучить преимущества пролонгированных инфузии паклитаксела с отсроченным по времени введением доксорубицина, что теоретически может уменьшить ингибирующий эффект паклитаксела на опосредуемый Р-гликопротеином билиарный метаболизм антрациклинов.

При совместном использовании эпирубицина с паклитакселом (последний вводился в дозе 175 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии перед эпирубицином) также было отмечено изменение метаболизма эпирубицина, заключавшееся в увеличении AUC его метаболитов: в 1,7 раза для 7-деоксидоксорубицинона и в 2,2 раза для эпирубицинола.

Влияние последовательности введения паклитаксела (Т) (24-часовая инфузия) и цитоксана (С) изучено в рамках I фазы клинических исследований у 27 больных. Была предусмотрена эскалация доз (для паклитаксела от 135 до 250 мг/м2, для циклофосфана - от 750 до 1250 мг/м3), а также поддержка колониестимулирующими факторами. Лечение проводилось в течение двух дней. Максимальная глубина падения числа нейтрофилов была более выраженной для последовательности Т=>С по сравнению с последовательностью С=>Т (абсолютное число нейтрофилов в период максимального падения - 551 и 1546 соответственно, р<0,05). Авторы предполагают, что причиной такой разницы в гематологической токсичности являются особенности воздействия на гемопоэтические клетки-предшественницы, однако это различие может не распространяться на опухолевые клетки.
Сегодня мы располагаем также данными о взаимодействии паклитаксела с другими, в том числе новыми цитостатиками, вошедшими в клиническую практику в течение последнего десятилетия. Исследования, проведенные пока на небольших группах больных, не выявили существенных признаков взаимодействия паклитаксела с топотеканом, митомицином, гемцитабином, а также UFT в сочетании с лейковорином. При использовании паклитаксела в комбинации с иринотеканом (иринотекан в дозе 50 мг/м2 вводился в виде 90-минутной инфузии в 1, 8 и 15-й дни, а паклитаксел - в суточной дозе 135 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии во 2-й день) было отмечено существенное повышение концентрации в плазме иринотекана и его активного метаболита SN-38 после введения паклитаксела (эффект "рикошета"). Авторы отмечают, что поскольку основное взаимодействие препаратов пришлось на последнюю фазу элиминации иринотекана, клинические последствия этого не были существенными. Авторы не исключают также влияния растворителя, входящего в лекарственную форму, на эффект взаимодействия препаратов. Несколько слов о возможном взаимодействии паклитаксела с веществами других групп. Антагонисты H2-рецепторов, используемые в качестве стандартной премедикации, оказывают различное влияние на функции P450, что теоретически может изменять фармакологический профиль, а следовательно, токсический и противоопухолевый эффекты препарата. Slichenmeyer с соавторами сообщили об отсутствии фармакокинетического взаимодействия между паклитакселом, вводившимся в виде 24-часовой инфузии, и антагонистами H2-рецепторов циметидином и фамотидином. В другом исследовании 70 больным, получавшим повторные курсы лечения паклитакселом (24-часовые инфузии), на одном из курсов вводился циметидин в высокой дозе (100 мг/м2), так что каждый из пациентов был сам для себя контролем. При этом не было выявлено каких-либо значительных изменений концентрации паклитаксела, что практически исключает реальную возможность влияния циметидина на метаболизм препарата. Кетоконазол, являющийся потенциальным ингибитором P450-III-A4 системы, снижает образование двух метаболитов паклитаксела in vitro. Сопутствующее назначение кетоконазола приводило in vivo к умеренному повышению содержания паклитаксела и существенному снижению его билиарной экскреции. Флюконазол оказывал сходный эффект, но обладал примерно в 10 раз меньшей активностью. На метаболизм паклитаксела, осуществляемый преимущественно в печени, могут воздействовать и другие вещества, ингибирующие изоэнзимы CYP2C (например, бензодиазепины, барбитураты или толбутамид) или CYP3A (например, циклоспорин, эритромицин, макролиды, тестостерон, винкаалкалоиды или тамоксифен). Барбитураты, в частности, повышают образование метаболитов паклитаксела. Ранее было показано, что верапамил способен усиливать цитотоксические свойства некоторых противоопухолевых агентов в культуре MDR-клеточных линий предположительно за счет торможения элиминации этих агентов из клеток. При введении паклитаксела в сочетании с верапамилом было отмечено усиление гематологической и неврологической токсичности по сравнению с монотерапией паклитакселом (без верапамила). Фармакокинетический анализ результатов перекрестного исследования показал, что при сочетании с верапамилом клиренс паклитаксела снижается. Выше уже упоминалось о существенной роли растворителя Cremophor EL, являющегося составной частью лекарственной формы.
Сегодня известны по меньшей мере 4 механизма, которые могут объяснить влияние этого вещества на фармакокинетику и фармакодинамику паклитаксела:
- модуляция множественной лекарственной резистентности, ассоциированной с Р-гликопротеином;
- усиление цитотоксической активности паклитаксела в культуре опухолевых клеток;
- нелинейная зависимость распределения паклитаксела в организме мышей;
- взаимодействие с липопротеинами и усиление связывания паклитаксела белками плазмы.

Потенциальное взаимодействие паклитаксела с другими препаратами должно обязательно учитываться в повседневной практике. Однако сегодня в официальной инструкции по применению препарата имеется лишь упоминание о взаимодействии паклитаксела с цисплатином и кетоконазолом. Вероятно, в дальнейшем эти рекомендации будут расширены.

Частота и тяжесть побочных реакций при монотерапии паклитакселом в целом схожи при применении у пациентов с различными солидными опухолями (рак яичников, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого).
Не выявлено зависимости проявления токсичности паклитаксела от возраста пациентов.
Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (не менее 10%), часто (не менее 1%, но менее 10%), нечасто (не менее 0.1%, но менее 1%), редко (не менее 0.01%, но менее 0.1%), очень редко, включая единичные случаи (менее 0.01%).

Инфекционные заболевания:
- очень часто - инфекции (в основном мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей), включая сообщения о летальном исходе;
- нечасто - септический шок;
- редко - сепсис, перитонит, пневмония.

Со системы кроветворения:
- очень часто - миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечение;
- редко - фебрильная нейтропения;
- очень редко - острый миелобластный лейкоз, миелодиспластический синдром.
Угнетение функции костного мозга, главным образом гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение АКН обычно наблюдается на 8-11 день, нормализация наступает на 22 день.

Со стороны иммунной системы:
- очень часто - незначительные реакции повышенной чувствительности (в основном кожная сыпь);
- нечасто - выраженные реакции повышенной чувствительности, требующие медикаментозной терапии (снижение АД), ангионевротический отек, респираторный дистресс-синдром, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, боль в конечностях, повышенное потоотделение и повышение АД);
- редко - анафилактические реакции, спутанность сознания;
- очень редко - анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ:
- неизвестная частота - синдром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы:
- очень часто - нейротоксичность, в основном периферическая полиневропатия;
- редко - периферическая моторная нейропатия (приводящая к дистальной слабости);
- очень редко - судорожные припадки типа grand mal , вегетативная невропатия, приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии, энцефалопатия, судороги, головокружение, атаксия, головная боль.

Со стороны органа зрения:
- очень редко - поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения ("мерцающая скотома"), особенно у пациентов, которые получали дозы выше, чем рекомендованные;
- неизвестная частота - макулярный отек, фотопсия, "плавающее" помутнение стекловидного тела.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
- очень редко - потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:
- очень часто - снижение АД, "приливы";
- часто - брадикардия;
- нечасто - инфаркт миокарда, AV-блокада, обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, в т.ч. с бигеминией, тромбоз венозных сосудов, повышение АД, тромбофлебит;
- редко - сердечная недостаточность;
- очень редко - фибрилляция желудочков, суправентрикулярная тахикардия, шок;
- неизвестная частота - флебит.

Со стороны дыхательной системы:
- редко - дыхательная недостаточность, легочная эмболия, фиброз легкого, интерстициальная пневмония, одышка, плевральный выпот;
- очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы:
- очень часто - диарея, рвота, тошнота, воспаление слизистой оболочки полости рта;
- редко - кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит;
- очень редко - анорексия, тромбоз мезентериальных артерий брыжейки, псевдомембранозный колит, нейтропенический колит, асцит, эзофагит, запор, некроз печени, печеночная энцефалопатия с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожных тканей:
- очень часто - алопеция;
- нечасто - обратимые изменения кожи и ногтей;
- редко - кожный зуд, кожная сыпь, эритема;
- очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (рекомендуется наносить солнцезащитный крем на руки и ноги);
- неизвестная частота - склеродермия.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:
- очень часто - артралгия, миалгия;
- неизвестная частота - системная красная волчанка.

Местные реакции:
- часто - реакции в месте введения (отек, боль, эритема и уплотнение, в отдельных случаях - кровоизлияние, которое может стать причиной воспаления подкожной клетчатки, фиброза кожи и некроза кожи).

Лабораторные данные:
- часто - выраженное повышение активности ACT, ЩФ;
- нечасто - повышение концентрации билирубина;
- редко - повышение концентрации креатинина.

Прочие:
- редко - лихорадка, обезвоживание, астения, периферические отеки, общее недомогание, повышение температуры тела.

Предупреждения:
Особые меры предосторожности для утилизации и других работ
Для однократного использования.
Любой неиспользованный продукт или лекарственные отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.
Соблюдайте инструкции по работе цитотоксическими лекарственными средствами.
Даны следующие защитные рекомендации в связи с токсичными свойствами этого вещества:
- Персонал должен быть хорошо обучен для работы.
- Беременные сотрудники должны быть исключены из работы с этим лекарственным средством.
- Персонал, работающий с доксорубицином, должны носить защитную одежду: защитные очки, халаты, одноразовые перчатки и маски. Назначенная область должна быть определена для восстановления (предпочтительно под проточной ламинарной системой).
- Рабочая поверхность должна быть защищена одноразовой обработанной пластиком с изнанки фильтровальной бумагой.
- Все детали, используемые для введения или очистки, в том числе перчатки, должны быть помещены в мешки для утилизации отходов с высоким риском для сжигания при высокой температуре (700°С).
- В случае контакта с кожей, тщательно промойте пораженный участок водой с мылом или раствором бикарбоната натрия. Но не трите кожу с помощью щетки. В случае контакта с глазом (ами), оттяните веко (и) и промойте пораженные глаза с большим количеством воды в течение по крайней мере 15 минут. Затем обратитесь за медицинской помощью.
- При разливании или утечки следует обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (1% активного хлора), предпочтительно замачивая в течение ночи, и затем промыть водой. Все моющие средства следует утилизировать, как указано ранее.
- Всегда мойте руки после снятия перчаток.

Лечение препаратом паклитаксел проводится под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Учитывая возможность экстравазации, необходимо контролировать введение препарата паклитаксел.

Следует учитывать, что в связи с возможностью развития серьезных реакций повышенной чувствительности должны быть заранее приняты соответствующие меры предосторожности.
Серьезные реакции повышенной чувствительности, сопровождающиеся одышкой, артериальной гипотензией, требующей терапевтического вмешательства, генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1% пациентов, получавших препарат паклитаксел после адекватной премедикации. Эти реакции, вероятно, гистамин-опосредованы.
В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности следует немедленно прекратить инфузию препарата паклитаксел и начать симптоматическое лечение. Повторно вводить препарат паклитаксел таким пациентам не следует.

Если препарат паклитаксел применяется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить препарат паклитаксел, а затем цисплатин. Угнетение функции костного мозга (в первую очередь нейтропения) является основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата паклитаксел. Во время лечения необходимо регулярно контролировать анализ крови.

При монотерапии препаратом паклитаксел нарушение сердечной проводимости развивается редко. В случаях развития тяжелых нарушений AV-проводимости при повторных введениях необходимо проводить соответствующую терапию и не прерывный кардиомониторинг.
Снижение и повышение АД, брадикардия, зафиксированные во время кардиомониторинга, как правило, не сопровождаются субъективной симптоматикой и не требуют лечения. Наиболее часто изменение жизненно важных показателей сердечной деятельности наблюдается в течение первого часа инфузии препарата паклитаксел.
Тяжелые нарушения сердечной деятельности чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклетоным раком легких, чем при раке яичников и раке молочной железы.
У пациентов с саркомой Капоши не было зафиксировано случаев сердечной недостаточности.
Перед проведением терапии первой линии метастатического рака молочной железы комбинацией препарата паклитаксел с доксорубицином или трастузумабом состояние сердечной деятельности пациента необходимо тщательно обследовать (анамнез, данные физикального обследования, ЭКГ, эхокардиография, многовходная изотопная артериография). Во время лечения этими комбинациями требуется проведение тщательного кардиомониторинга (например, каждые 3 месяца) для того, чтобы иметь возможность выявить пациентов с прогрессирующим нарушением сердечной функции и вовремя модифицировать кумулятивную дозу (мг/м2) антрациклинов. При снижении сократительной функции миокарда, даже в случае бессимптомного течения, лечащий врач должен тщательно оценить отношение ожидаемой пользы от продолжительности химиотерапии и возможного риска ухудшения сердечной деятельности, в т.ч. риска появления не обратимых повреждений миокарда.
В случае продолжения химиотерапии кардиомониторинг следует проводить более часто (например, через 1-2 цикла). С дополнительной информацией можно ознакомиться в инструкциях по медицинскому применению лекарственных препаратов доксорубицин и трастузумаб. Несмотря на то, что при применении препарата паклитаксел симптомы периферической невропатии возникают часто, тяжелые их проявления наблюдаются редко. Препарат паклитаксел в комбинации с лучевой терапией, независимо от хронологии применения этой схемы лечения, может способствовать развитию интерстициального пневмонита.
Редкие случаи псевдомембранозного колита у пациентов, которым одновременно с препаратом паклитаксел не применяли антибиотики, необходимо дифференцировать со случаями тяжелой или персистирующей диареи, которая может возникнуть во время или вскоре после окончания лечения препаратом паклитаксел. Т.к. препарат паклитаксел содержит этанол (396 мг/мл), необходимо учитывать возможность развития нежелательных реакций со стороны ЦНС. Паклитаксел является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой, либо (глаза) большим количеством воды.

После разведения концентрата физико-химическая стабильность препарата паклитаксел сохраняется в течение 96 ч при температуре менее 25°С. После разведения раствор нельзя замораживать. Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста во время лечения препаратом Паклитаксел и, по крайней мере, в течение 6 месяцев после окончания терапии следует использовать эффективные методы контрацепции.
Мужчинам следует рекомендовать проведение криоконсервации спермы до начала лечения препаратом паклитаксел из-за возможного развития бесплодия.

В период лечения препаратом паклитаксел пациенты должны соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с возможным развитием головокружения.
Препарат следует хранить в не доступном для детей месте и не применять после истечения срока годности.

- Рак яичников:
терапия первой линии в комбинации с цисплатином у пациентов с поздними стадиями рака яичников или остаточной опухолью (более 1 см) после хирургического вмешательства;
терапия второй линии у пациентов с метастатическим раком яичников в случае, если стандартная терапия препаратами платины неэффективна.

- Рак молочной железы:
адъювантная терапия у пациентов с метастазами в лимфатических узлах после терапии антрациклинами и циклофосфамидом (АЦ). Адъювантную терапию паклитакселом следует рассматривать как альтернативу пролонгированной терапии АЦ;
терапия первой линии метастатического рака молочной железы после рецидива заболевания в течение 6 мес после начала проведения адъювантной терапии с включением препаратов антрациклинового ряда, при отсутствии противопоказаний для их применения;
терапия первой линии местно-распространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с препаратами антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения, либо с трастузумабом у пациенток с иммуногистохимически подтвержденным 2+ или 3+ уровнем экспрессии рецепторов 2 типа человеческого эпидермального фактора роста (HER-2) при наличии противопоказаний к антрациклинам;
терапия второй линии (монотерапия) метастатического рака молочной железы в случае неэффективности стандартной терапии, включающей препараты антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения.

- Немелкоклеточный рак легкого:
терапия первой линии распространенного немелкоклеточного рака легкого в комбинации с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши у пациентов со СПИД:
терапия второй линии прогрессирующей саркомы Капоши у пациентов со СПИД после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами.

- повышенная чувствительность к паклитакселу или к другим компонентам препарата, в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу (макрогола глицерилрицинилолеат);
- исходное АКН менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
- исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) АКН менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши;
- сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши;
- тяжелое нарушение функции печени;
- беременность;
- период лактации (грудного вскармливания);
- детский возраст (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью:
- угнетение костномозгового кроветворения,
- тромбоцитопения (менее 100000/мкл),
- легкое и умеренное нарушение функции печени,
- острые инфекционные заболеваниях (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, -герпес),
- тяжелое течение ИБС,
- инфаркт миокарда (в анамнезе),
- аритмии.

При терапии первой линии рака яичников паклитаксел следует применять перед применением цисплатина. Когда паклитаксел применяется перед цисплатином, профиль без опасности применения паклитаксела соответствует монотерапии паклитакселом. В случае, если паклитаксел применяется после цисплатина, у пациентов наблюдается более выраженная миелосупрессия и на 25% снижается клиренс паклитаксела. У пациентов, принимающих комбинацию паклитаксел/цисплатин, риск развития почечной недостаточности выше по сравнению с монотерапией цисплатином при лечении рака органов малого таза у женщин.

При лечении рака молочной железы комбинацией паклитаксел/доксорубицин инфузию паклитаксела необходимо проводить через 24 ч после введения доксорубицина. В случае более раннего введения паклитаксела может быть снижено выведение доксорубицина и его активных метаболитов. Метаболизм паклитаксела катализируется, в частности, изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450.

Одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, например, кетоконазола, не препятствует выведению паклитаксела у пациентов, поэтому отсутствует необходимость проводить коррекцию дозы.
Другие данные о потенциальном лекарственном взаимодействии между паклитакселом и другими ингибиторами изофермента CYP3A4 ограничены. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении паклитаксела одновременно с известными ингибиторами изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил) или индукторами изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренз, невирапин). Одновременное применение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.

Системный клиренс паклитаксела был значительно ниже при применении с нелфинавиром и ритонавиром и не изменялся при применении с индинавиром.
О взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы информации недостаточно. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении паклитаксела у пациентов, принимающих ингибиторы протеазы.
Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав паклитаксела, может вызывать экстракцию ДЭГФ из пластифицированных ПВХ-контейнеров, причем степень вымывания ДЭГФ увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем.

Хранить при температуре не выше 25°С.

СРОК ГОДНОСТИ:
Неоткрытый флакон: 2 года
Открытый флакон: Продукт должен использовать немедленно после открытия флакона.

При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Противопоказание: детский возраст (безопасность и эффективность не установлены).

Симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.
Лечение: проведение симптоматической терапии. Антидот к паклитакселу не известен.

.Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Пациенты с печеночной недостаточностью наиболее подвержены риску развития токсического эффекта препарата паклитаксел, что может проявиться миелосупрессией 3-4 степени.
Нет сведений о том, что у пациентов с умеренным нарушением функции печени может увеличиться токсический эффект при 3-часовой инфузии препарата паклитаксел.
При более продолжительном введении препарата паклитаксел степень миелосупрессии увеличивается у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать изменение дозы препарата паклитаксел у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени.
Нет данных о применении препарата паклитаксел у пациентов с исходно тяжелым холестазом.
У пациентов с тяжелым нарушением функции печени применение препарата паклитаксел не рекомендуется.