ДОМКЕТ

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенной инфузий 200 мг, 1 г N1 (флаконы)

Всасывание и распределение
Фармакокинетика гемцитабина гидрохлорида была изучена на 353 пациентах (2/3 - мужчин) с различными твердыми опухолями. Фармакокинетические параметры были рассчитаны для данных пациентов, принимавших терапию в течение различных периодов времени, с недельными интервалами, короткими (менее 70 минут) или длительными (70-285 минут) инфузиями. Общая доза гемцитабина гидрохлорида варьировала от 500 до 3600 мг/м2. Фармакокинетика гемцитабина гидрохлорида линейна и описывается двумя моделями сравнения.
Результаты анализов терапии одной и множественными дозами показали, что на объем распределения гемцитабина гидрохлорида влияет длительность инфузии и пол пациента, на клиренс гемцитабина гидрохлорида влияет возраст и пол пациента.
Различия в клиренсе и объеме распределения обусловлены характеристиками пациентов и длительности инфузионной терапии. Такие различия были результатом изменения периодов полувыведения и концентрации активного вещества в плазме крови. Снижение клиренса препарата у женщин и пожилых пациентов приводит к увеличению концентрации гемцитабина гидрохлорида при любой назначаемой дозе. Объем распределения увеличивается при повышении длительности инфузии. Объем распределения гемцитабина гидрохлорида составляет 50 л/м2 после менее чем 70 минутной инфузии, что отражает небольшое распределение препарата в тканях после короткой инфузии.
При длительных инфузиях объем распределения составляет 370 л/м2, что отражает медленное достижение равновесия гемцитабина гидрохлорида внутри тканей.

Метаболизм и выделение
Максимальные концентрации в плазме неактивного метаболита dFdU достигаются через 30 минут после прекращения инфузии и затем метаболит выделяется с мочой без дальнейшей биотрансформации. Метаболит не аккумулируется при введении препарата каждую неделю, однако элиминация метаболита зависит от почечной функции, поэтому он может аккумулироваться при снижении функции почек. Влияние почечной или печеночной недостаточности на кумуляцию гемцитабина гидрохлорида не изучалось.
Активный метаболит – гемцитабина трифосфат, можно выделить из периферических моноядерных клеток крови. Период полувыведения в терминальной фазе для гемцитабина трифосфата из моноядерных клеток варьирует от 1.7 до 19.4 ч. Период полувыведения гемцитабина гидрохлорида при короткой инфузии составляет 32-94 мин, при длительной инфузии это значение составляет 245-638 мин и зависит от возраста и пола пациента. Таким образом, при длительных инфузиях объем распределения препарата возрастает.

Общие:
Контроль за пациентами, получающими терапию гемцитабина гидрохлоридом, должен вести опытный врач, имеющий опыт в использовании химиотерапевтических препаратов. Так как многие побочные эффекты обратимы, нет необходимости прерывать терапию гемцитабина гидрохлоридом при их проявлении, можно в основном снизить или откорректировать дозу.
Женщины-пациенты, особенно пожилые, имеют тенденцию не продолжать следующие курсы терапии.

Лабораторные показатели:
У пациентов на терапии гемцитабина гидрохлоридом необходимо постоянно контролировать картину крови, включая определение количества дифференциальных клеток и тромбоцитов. Если наблюдается супрессия костного мозга, терапию следует заменить на другой вид. До начала терапии и периодически после следует проводить лабораторную оценку функции печени и почек.

Карциногенность, мутагенность, влияние на фертильность:
Для оценки карциногенного потенциала гемцитабина гидрохлорида не проводились длительные исследования на животных. В коротком исследовании лимфомы (L5178Y) гемцитабина гидрохлорид вызывал значительные мутации in vitro и был кластогенным.
In vivo микроядерные исследования на мышах показали, что гемцитабина гидрохлорид был отрицательным в тесте Эймса, in vitro он не вызывал синтеза ДНК и хромосомных аберраций. У мышей - самцов наблюдалось влияние на фертильность при введении гемцитабина гидрохлорида в дозе 0.5 мг/кг/день (около 1/700 от рекомендованной дозы в мг/м2). Наблюдалось угнетение сперматогенеза, снижение имплантаций.
У мышей-самок не наблюдалось влияния на фертильность при введении гемцитабина гидрохлорида в дозе 1.5 мг/кг/день внутривенно (около 1/200 от рекомендованной дозы в мг/м2), однако наблюдалась фето- и эмбриотоксичность при введении препарата в дозах 0.25 мг/кг/день внутривенно (около 1/1300 от рекомендованной дозы в мг/м2).

Применение у пожилых пациентов:
Возраст влияет на клиренс гемцитабина гидрохлорида. Нет необходимости в коррекции доз для пациентов старше 65 лет. В пожилом возрасте часто проявляется тромбоцитопения 3 или 4 степени.
На клиренс гемцитабина гидрохлорид также влияет пол пациента. Пожилые пациентки очень часто не продолжают курс терапии, у них наблюдается нейтропения 3 или 4 степени, а также тромбоцитопения.
В исследовании мужчин и женщин степень побочных реакций при терапии гемцитабина гидрохлоридом не различалась.
Препарат хранить в недоступном для детей месте и не следует использовать после истечения срока годности.

Категория D
Кинетика проникновения гемцитабина гидрохлорида и его метаболитов в грудное молоко не изучена. Вследствие потенциально возможных серьезных побочных реакций гемцитабина гидрохлорида в отношении новорожденного, в течение терапии следует либо прекратить кормление грудью, либо остановить прием препарата, принимая во внимание важность препарата для матери и потенциальный риск в отношении ребенка.

При использовании гемцитабина гидрохлорида у пациентов с нарушением функции печени необходимо проявлять осторожность. Применение гемцитабина гидрохлорида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось.

При использовании гемцитабина гидрохлорида у пациентов с нарушением функции почек необходимо проявлять осторожность. Применение гемцитабина гидрохлорида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось.

Применение гемцитабина гидрохлорида у детей не изучалось. Эффективность и безопасность его применения у детей не установлена.

Гемцитабина гидрохлорид используется только в виде внутривенной инфузии.
Для внутривенной инфузии, после разведения. После разведения раствор прозрачный, светло-желтого цвета.
Гемцитабин должен вводиться под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Рак мочевого пузыря
Доза Гемцитабина составляет 1000 мг/м2 и вводится внутривенно капельно в течение 30 минут. Препарат должен вводиться в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного курса в комбинации с цисплатином. Цисплатин в дозе 70мг/м2 вводится сразу же после инфузии гемцитабина в 1-ый и 2-ой дни каждого 28-дневного курса.
Затем данный четырехнедельный курс повторяют. В зависимости от степени токсичности, развившейся у пациента, доза Гемцитабина может быть уменьшена в последующих курсах терапии или в течение уже начатого курса.

Рак поджелудочной железы
Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м2 и вводится внутривенно капельно в течение 30минут. Прием нужно повторять однократно каждую неделю до 7 недель, после чего следует сделать недельный перерыв. Последующие циклы должны состоять из однократных еженедельных введений последовательно в течение 3 из 4 недель. В зависимости от степени токсичности, развившейся у пациента, доза Гемцитабина может быть уменьшена в последующих курсах терапии или в течение уже начатого курса. Немелкоклеточный рак легких (Монотерапия)
Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м2, вводится внутривенно капельно в течение 30 минут. Прием нужно повторять однократно каждую неделю в течение 3 недель, после чего следует сделать недельный перерыв. Данный четырехнедельный цикл затем повторяют. В зависимости от степени токсичности, развившейся у пациента, доза Гемцитабина может быть уменьшена в последующих курсах терапии или в течение уже начатого курса.

Комбинированное применение
Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м2 поверхности тела вводится внутривенно капельно в течение 30минут в 1 и 8 дни цикла лечения (21 день). В зависимости от степени токсичности, развившейся у пациента, доза Гемцитабина может быть уменьшена в последующих курсах терапии или в течение уже начатого курса. Цисплатин используется в дозировке 75-100 мг/м2 один раз каждые 3 недели.

Рак молочной железы
Паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м2 внутривенно капельно в течение 3 часов в 1-ыйдень 21-дневного курса. Гемцитабин вводится после паклитаксела внутривенно капельно в течение 30 минут в дозе 1250 мг/м2 в 1-ый и 8-ой день 21-дневного курса. В зависимости от степени токсичности, развившейся у пациента, доза гемцитабина может быть уменьшена в последующих курсах терапии или в течение уже начатого курса. Перед комбинированным введением гемцитабина и паклитаксела абсолютное количество гранулоцитов должно быть не ниже 1.5 (х 109/л).

Рак яичников
При применении в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить Гемцитабина в дозе 1000 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение30 минут в 1-ый и 8-ой дни каждого 21-дневного курса. Карбоплатин применяют после гемцитабина в 1-ый день курса в дозе 4 мг/мл/мин. В зависимости от степени токсичности, развившейся у пациента, доза гемцитабина может быть уменьшена в последующих курсах терапии или в течение уже начатого курса.

Мониторинг токсичности и изменение дозировки вследствие токсичности
Изменение дозировки вследствие негематологической токсичности
Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодический физический осмотр и проверку функции печени и почек. В зависимости от степени токсичности, развившейся у пациента, доза Гемцитабина может быть уменьшена в последующих курсах терапии или в течение уже начатого курса. По решению лечащего врача при развитии тяжелой негематологической токсичности (степень 3 или 4) за исключением случаев тошноты или рвоты терапию Гемцитабином следует приостановить или снизить дозу препарата. Введение препарата должно быть приостановлено до тех пор, пока врач не решит, что токсическое действие прекратилось.
При изменении дозировок цисплатина, карбоплатина или паклитаксела при комбинированном введении с Гемцитабином необходимо руководствоваться инструкциями по медицинскому применению данных лекарственных средств.

Способ введения
Гемцитабин хорошо переносится во время инфузии и может вводиться амбулаторно. В случае экстравазации инфузию следует сразу же прекратить и возобновить, используя другой кровеносный сосуд. После введения препарата пациент должен находиться под наблюдением.

Особые группы пациентов
Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью
Гемцитабин следует вводить с осторожностью пациентам с печеночной или почечной недостаточностью из-за отсутствия необходимой информации по рекомендуемым дозам для данных групп пациентов (см. разделы 4.2 и 5.2).

Пожилые пациенты (>65 лет)
Нет данных о необходимости корректировки дозы у пожилых больных, хотя клиренс гемцитабина и период полувыведения с возрастом изменяются.
Способ введения
Гемцитабин хорошо переносится во время инфузии и может вводиться амбулаторно. В случае экстравазации инфузию следует сразу же прекратить и возобновить, используя другой кровеносный сосуд. После введения препарата пациент должен находиться под наблюдением.

Дети (младше 18 лет):
Гемцитабин не рекомендуется для использования детям младше 18 лет вследствие недостаточной информации о безопасности и эффективности.

Гипоплазия костного мозга (миелосупрессия) – основной дозозависимый побочный эффект терапии гемцитабина гидрохлоридом.
В различных исследованиях наблюдались:
- анемия,
- лейкопения,
- тромбоцитопения и другие гематологические нарушения.
Однако общая гематологическая активность гемцитабина гидрохлорида оценивается как средняя, даже при высоких дозах препарата.
Во время терапии гемцитабина гидрохлоридом могут наблюдаться небольшие кровотечения и петехии. Тромбоцитопения также проявляется при терапии гемцитабина гидрохлоридом.
Однако случаи тромбоцитопении были редки (1.2% пациентов или менее), симптомы - достаточно слабыми и клинически незначимыми.
Кроме того, признаков и симптомов кумулятивной токсичности при терапии гемцитабина гидрохлоридом не наблюдалось.
При терапии гемцитабина гидрохлоридом сообщали о некоторых случаях нарушения функции сердца:
- аритмия,
- инфаркт,
- сердечная недостаточность.

Кроме того, при приеме препарат может увеличиваться проницаемость капилляров, гипертония, отеки.
Наблюдались отдельные случаи тяжелой гипертонии.
Наблюдались также парестезия, бессонница, связанные с введением гемцитабина гидрохлорида.
При терапии часто наблюдается лихорадка, не связанная с клинической инфекцией, а также тошнота, рвота, диарея, запоры, нарушение функции слизистой оболочки.
Часто проявлялась протеинурия и гематурия, в редких случаях – нефротоксичность и гемолитический уремический синдром.
У пациентов, принимающих гемцитабина гидрохлорид, наблюдалось также временное повышение уровня трансаминаз в плазме, однако оно было бессимптомным.
- Часто во время терапии проявляется диспноэ,
- менее часто – легочные кровотечения, фатальная легочная недостаточность, дыхательный стресс-синдром.
Кроме того, при терапии гемцитабина гидрохлоридом могут наблюдаться алопеция и сыпь, прурит, радиационный дерматит, эритема, изъязвление кожи, псевдолимфомы, астения и боли в костях.

Предупреждения
Если время инфузии составляет более 60 минут и частота инфузий более 1 недели, может проявиться токсичность препарата. Гемцитабина гидрохлорид угнетает функцию костного мозга.
Проявления угнетения функции костного мозга: лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Миелосупрессия обычно дозозависима. Пациентов необходимо контролировать на проявление миелосупрессии в течение всего курса терапии.
При использовании гемцитабина гидрохлорида в редких случаях проявляется гемолитически-уремический синдром.

Гемцитабина гидрохлорид следует назначать с осторожностью при беременности.
Данных о безопасности применения гемцитабина гидрохлорида у беременных женщин нет.

Гемцитабина гидрохлорид в дозе 1.5 мг/кг/день (около 1/200 рекомендуемой человеческой дозы в пересчете на мг/м2) эмбриотоксичен и вызывает нарушения формирования плода (расщепление неба, неполная оссификация) в опытах на мышах. Гемцитабина гидрохлорид в дозе 0.1 мг/кг/день (около 1/600 рекомендуемой человеческой дозы в пересчете на мг/м2) фетотоксичен и вызывает аномалии плода (нарушение легочной артерии, отсутствие желчного пузыря) в опытах на кроликах.

Эмбриотоксичность характеризуется снижением выживаемости плода, уменьшением размеров, задержкой развития. Пациентов необходимо предупредить о потенциальной опасности гемцитабина гидрохлорида в отношении плода при его использовании при беременности или опасности беременности в течение терапии гемцитабина гидрохлоридом.

Применение гемцитабина гидрохлорида может привести к легочной токсичности. Данное состояние можно улучшить при помощи мер поддерживающей терапии. При терапии гемцитабина гидрохлоридом наблюдались также почечная недостаточность и гемолитический уремический сидром.

При использовании гемцитабина гидрохлорида лекарственных взаимодействий не наблюдалось.
Специфические исследования по взаимодействию лекарственных средств с гемцитабина гидрохлоридом не проводились.
Радиационная терапия:
Не определялась безопасность и эффективность применения гемцитабина гидрохлорида в комбинации с радиационной терапией.

Лекарственная форма выпуска: Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенной инфузий 200 мг, 1 г N1 (флаконы)

СОСТАВ:
Каждый флакон содержит:
Активное вещество: гемцитабина гидрохлорид Ф. США, эквивалентный гемцитабину - 200 мг Вспомогательные вещества:
Маннитол достаточное количество
Вода для инъекций достаточное количество
Описание: лиофилизированная масса белого или почти белого цвета или порошок с крупными частицами (агрегатами).

Гемцитабин (гемцитабин для инъекций, Ф. США) – нуклеозидный аналог, проявляющий противоопухолевую активность. Гемцитабина гидрохлорид - цитидина 2’-деокси-2’,2’-дифторо-моногидрохлорид (бета-изомер).
Эмпирическая формула гемцитабина - C9H11F2N3O4*HCl, молекулярная масса – 299,66.

Гемцитабина гидрохлорид – белое или почти белое твердое вещество, растворим в воде, мало растворим в метаноле, практически нерастворим в этаноле и полярных органических растворителях.

Механизм действия
Гемцитабина гидрохлорид проявляет фазовую специфичность в отношении клеток, уничтожает их во время синтеза ДНК (S фаза), а также блокирует рост клеток посредством связывания в G 1/S –фазе. Гемцитабина гидрохлорид метаболизируется внутриклеточными нуклеозид-киназами до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Цитотоксический эффект гемцитабина гидрохлорида наблюдается вследствие комбинации двух действий дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов, которые приводят к ингибированию синтеза ДНК. Сначала гемцитабина дифосфат ингибирует рибонуклеотидную редуктазу, ответственную за катализирование реакций дезоксинуклеозид трифосфатов для синтеза ДНК. Ингибирование данного фермента дифосфатным нуклеозидом приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеотидов, включая dCTP. Гемцитабина трифосфат конкурирует с dCTO и dCTP при встраивании в ДНК. Снижение внутриклеточной концентрации dCTP (наблюдаемое при действии дифосфата) вызывает встраивание гемцитабина трифосфата в ДНК. После того, как гемцитабина нуклеотид встраивается в ДНК, для продолжения ее цепи добавляется только один нуклеотид. ДНК-полимераза-эпсилон неспособна удалить гемцитабина нуклеотид и изменить растущую цепь ДНК. В лимфобластомных клетках гемцитабина гидрохлорид вызывает внутриядерную фрагментацию ДНК – одну из характерных программ гибели клетки.

Хранить препарат при температуре от 15°С до 20°С, не замораживать.

СРОК ГОДНОСТИ:
2 года от даты производства.

Симптомы: усиление побочных действий.
Лечение: симптоматическое, необходимо обеспечить постоянный врачебный контроль. Антидот гемцитабина неизвестен.