Гемцитабин

• - местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином или
• карбоплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2;
• - нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению;
• -местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала);
• -местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе производных платины;
• -местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы;
• -местнорастпространенный или метастатический рак шейки матки;
• - рак

• -гиперчувствительность к гемцитабину или к любому другому компоненту препарата;
• -беременность и период кормления грудью;
• -детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлена).
• С осторожностью:
• С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушенной функцией печени (при метастатическом поражении печени, гепатите, алкоголизме) и/или почек, у пациентов с угнетением костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), острыми инфекционными заболеваниями вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. при ветряной оспе, опоясывающем лишае), сердечно-сосудистыми заболеваниями (в т.ч. в анамнезе), при одновременно проводимой лучевой терапии.
• Беременность и лактация:
• Адекватных и контролируемых исследований по применению гемцитабина у беременных и кормящих женщин не проводилось. Однако в исследованиях на животных препарат оказывает тератогенные, эмбрио- и фетотоксичные эффекты, поэтому применение гемцитабина противопоказано при бер

• 1 мл концентрата содержит:
• активное вещество: 11,39 мг гемцитабина гидрохлорида, что соответствует 10 мг гемцитабина;
• вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат - 1,36 мг; натрия гидроксид - 1,47 мг; вода для инъекций - 990,18 мг.

Гемцитабин представляет собой антиметаболит из группы аналогов пиримидина. Он обладает специфическим воздействием на S-фазу клеточного цикла и G1/S-фазу деления клеток. Активность препарата связана с внутриклеточным превращением в два активных метаболита – гемцитабина дифосфат и гемцитабина трифосфат. Гемцитабина дифосфат ингибирует фермент, отвечающий за каталитический синтез дезоксинуклеозид-трифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Гемцитабина трифосфат конкурирует с эндогенными дезоксинуклеозид-трифосфатами за внедрение в ДНК. Снижение внутриклеточной концентрации дезоксинуклеозид-трифосфатов под действием гемцитабин дифосфата приводит к увеличению количества внедряемого гемцитабина трифосфат в ДНК, а следовательно, к ингибированию синтеза ДНК. ДНК-полимераза-эпсилон неспособна удалять внедренный гемцитабина трифосфат и вызывать репарацию цепочек ДНК.
Гемцитабин является мощным радиосенсибилизатором. В исследованиях in vitro он вызывал выраженную радиосенсибилизацию в концентрациях, которые были ниже цитотоксических концентраций.

• По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (?1/10), часто (от ?1/100 до
• Со стороны крови и лимфатической системы
• очень часто: лейкопения (нейтропения 3 степени = 19,3%, 4 степени = 6%). Миелосупрессия обычно имеет легкую или умеренную степень и проявляется главным образом изменением количества гранулоцитов), тромбоцитопения, анемия;
• часто: фебрильная нейтропеиия;
• очень редко: тромбоцитоз.
• Со стороны иммунной системы
• очень редко: анафилактоидная реакция.
• Со стороны нервной системы
• часто: головная боль, бессонница, сонливость.
• очень редко: синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ).
• Со стороны сердечно-сосудистой системы
• нечасто: сердечная недостаточность (в т.ч. прогрессирование имеющейся сердечной недостаточности), нарушение мозгового кровообращения, аритмия, преимущественно суправентрикулярная;
• редко: инфаркт миокарда, периферический васкулит (иногда возможно развитие гангрены), снижение артериального давления;
• очень редко: синдром повышенной проницаемости капилляров.
• Со стороны дыхательной системы
• очень часто: одышка - как правило, легкой степени, быстро исчезающая без лечения;
• часто: кашель, ринит;
• нечасто: интерстициальный пневмонит, броихоспазм - как правило, легкой степени и носит
• преходящий характер, но может потребовать парентерального лечения;
• редко: острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.
• Со стороны системы пищеварения
• очень часто: тошнота, рвота, повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочной фосфатазы;
• часто: диарея, стоматит и язвы слизистой оболочки полости рта, запор, повышение концентрации билирубина;
• нечасто: гепатотоксичность тяжелой степени, включая печеночную недостаточность и смерть;
• редко: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы;
• очень редко: ишемический колит.
• Со стороны кожи и ее производных
• очень часто: кожная аллергическая сыпь, часто сопровождаемая зудом, алопеция;часто: зуд, повышенное потоотделение;
• редко: реакции со стороны кожи тяжелой степени, включая десквамацию и буллезные высыпания, изъязвления, образование пузырей и язв, шелушение кожи
• очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
• Со стороны мочеполовой системы
• очень часто: гематурия, протеинурия легкой степени;
• нечасто: почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром.
• Со стороны костно-мышечной системы
• часто: боль в спине, миалгия.
• Прочие
• очень часто: гриниоподобный синдром (наиболее частыми симптомами являются повышение температуры тела, головная боль, астения, озноб, миалгия, анорексия. Также сообщалось о кашле, рините, недомогании, потоотделении), периферические отеки, в том числе отек лица, обычно обратимые после прекращения лечения;
• часто: повышение температуры тела, астения, озноб, анорексия;
• редко: реакции в месте введения, токсичность лучевой терапии, реактивация лучевых ожогов.

Безопасность и эффективность применения гемцитабина у детей не изучена.

Безопасность гемцитабина при беременности у человека не изучена.

В экспериментальных исследованиях показано, что гемцитабин оказывает эмбрио- и фетотоксическое действие, негативно влияет на течение беременности и постнатальное развитие.

Следует избегать применения гемцитабина при беременности. Женщинам детородного возраста в период лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

С осторожностью применяют при нарушениях функции почек, при этом проводят периодический контроль их функционального состояния.

С осторожностью применяют при нарушениях функции печени, при этом проводят периодический контроль ее функционального состояния.

• 10 мг/мл

• Прозрачный раствор, бесцветный или бледно-желтого цвета.

Хранить в сухом, защищённом от света месте при температуре не выше 25ºС.

Гемцитабин вводится внутривенно капельно в течение 30 минут.

Немелкоклеточный рак лёгкого

Монотерапия. Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого
28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с цисплатином. Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла на фоне водной нагрузки после инфузии гемцитабина.

Комбинированная терапия с карбоплатином: Рекомендованная доза препарата –
1000 мг/м² или 1200 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится в дозе AUC 5,0 мг/мл/мин в 1 день цикла после инфузии гемцитабина.

Рак молочной железы

Комбинированная терапия. В качестве терапии первой линии при прогрессировании

заболевания после неоадъювантной терапии, включающей антрациклины. Рекомендованная доза препарата – 1250 мг/м² в 1 и 8 дни в сочетании с паклитакселом, который вводится после введения гемцитабина в дозе 175 мг/м² в 1 день каждого
21-дневного цикла внутривенно капельно примерно в течение 3 часов.

Монотерапия. Рекомендованная доза препарата – 1250 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого
28-дневного цикла.

Комбинированная терапия. Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м² сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла.

Рекомендованная доза препарат – 2000 мг. Для получения раствора для инстилляций препарат растворяют в 100 или 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида до концентрации от 20 до 40 мг/мл. Экспозиция препарат составляет 60 минут. Вводится 1 раз в неделю в течение 6 недель. Концентрация раствора не должна превышать 40 мг/мл.

Монотерапия. Рекомендованная доза препарата – 800-1250 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия. Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² в 1 и 8 дни в сочетании с карбоплатином в дозе AUC (площадь под кривой “концентрация-время”)
4,0 мг/мл х мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого
21-дневного цикла.

Рак поджелудочной железы

Монотерапия. Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² один раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Рак шейки матки (местнораспространённый или метастатический).

Комбинированная терапия.

При местнораспространённом раке (неоадъювантно) и при метастатическом раке гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводится после введения гемцитабина в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла на фоне гипергидратации.

При местнораспространённом раке при одновременной лучевой терапии гемцитабин вводится 1 раз в неделю в течение 6 недель в дозе 125 мг/м² с последующим (непосредственно после введения гемцитабина) введением цисплатина в дозе 40 мг/м² за 1-2 часа до начала лучевой терапии. Лучевую терапию проводят за 28 фракций, в разовой очаговой дозе 1.8 Гр, 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 50.4 Гр.

Рак желчевыводящих путей

Монотерапия: рекомендованная доза препарата – 1000 мг/м² один раз в неделю в течение 3 недель с последующим недельным перерывом. Далее этот четырехнедельный цикл повторяется. В зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент, может происходить уменьшение дозы с каждым циклом или на протяжении какого-то одного цикла.

Комбинированная терапия с цисплатином: цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением Гемцитабина. Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Далее этот четырехнедельный цикл повторяется. В зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент, может происходить уменьшение дозы с каждым циклом или на протяжении какого-то одного цикла.

Изменение дозы препарата в связи с явлениями гематологической токсичности

Начало цикла лечения

Независимо от показаний, перед каждым введением препарата необходимо оценивать

концентрацию тромбоцитов и гранулоцитов.

Условием начала лечения является абсолютное количество нейтрофилов не менее
1500/1 мкл и количество тромбоцитов не менее 100000/1 мкл.

В случае развития гематологической токсичности во время проведения цикла терапии доза гемцитабина может быть уменьшена, либо её введение отложено в соответствии со следующими рекомендациями:

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в монотерапии или в комбинации с цисплатином при лечении рака мочевого пузыря, немелкоклеточного рака лёгкого и рака поджелудочной железы

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с паклитакселом при лечении рака молочной железы

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с карбоплатином при лечении рака яичников.

Доза гемцитабина на очередном цикле должна быть уменьшена на 25% при всех показаниях в случаях, если при предыдущем цикле наблюдалось:

• снижение абсолютного количества нейтрофилов <500/мкл, продолжающаяся более 5 дней

• снижение абсолютного количества нейтрофилов <100/мкл, продолжающаяся более 3 дней

• фебрильная нейтропения

• снижение количества тромбоцитов <25000/мкл

• цикл был отложен более чем на 1 неделю из-за гематологической токсичности

Метод введения

Инфузионное введение гемцитабина обычно хорошо переносится пациентами и может проводиться в амбулаторных условиях. В случае экстравазации инфузию прекращают и возобновляют введение препарата в другую вену. После введения гемцитабина пациент должен наблюдаться в течение некоторого времени.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени и почек: применять гемцитабин у больных с печёночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью, так как достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет. Почечная недостаточность умеренной или средней тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Пожилые пациенты (>65 лет): гемцитабин хорошо переносится пациентами старше
65 лет. Специфические рекомендации по изменению дозы препарата для данной популяции отсутствуют.

Дети (<18 лет): гемцитабин не рекомендуется назначать детям в возрасте до 18 лет в связи с недостаточной информацией по безопасности и эффективности препарата в данной популяции.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

В качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида без консервантов.

Для приготовления раствора для инфузий содержимое флакона 200 мг растворяют в не менее, чем 5 мл, и 1 г – в не менее, чем 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным.

Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. Растворы, приготовленные с концентрацией выше, чем 40 мг/мл, могут сопровождаться неполным растворением.

Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций в количестве, достаточном для 30-минутной внутривенной инфузии.

Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменение цвета.