МЕРТЕНИЛ таблетки 20мг N30

1 таблетка содержит:

активное вещество:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг: розувастатин кальция 5,2 мг (эквивалентно 5 мг розувастатина).

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг: розувастатин кальция 10,4 мг (эквивалентно 10 мг розувастатина).

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг: розувастатин кальция 20,8 мг (эквивалентно 20 мг розувастатина).

вспомогательные вещества:

лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая 12, магния гидроксид, кросповидон тип A, магния стеарат.

Состав пленочной оболочки:

Опадрай II белый (поливиниловый спирт, титана диоксид E171, макрогол 3350, тальк).

10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из ПА/Ал/ПВХ-плёнки и фольги алюминиевой. 3 блистера в картонной коробке с инструкцией по медицинскому применению.

Механизм действия

Розувастатин представляет собой селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А в мевалонат, который является предшественником холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин увеличивает число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП.

Он также тормозит синтез холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в клетках печени, тем самым снижая общее содержание ЛПНП и ЛПОНП.

Фармакодинамические эффекты

Розувастатин снижает повышенное содержание холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает содержание холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП (содержание общего холестерина за вычетом содержания холестерина ЛПВП), ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает уровень аполипопротеина A-I (АпоА-I) (см. таблицу 1). Розувастатин снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.

Таблица 1. Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением).

Терапевтический эффект может быть достигнут в течение одной недели после начала лечения, через 2 недели достигается 90% от максимально возможного эффекта. Обычно максимально возможный терапевтический эффект достигается через 4 недели и поддерживается при дальнейшем приеме препарата.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин эффективен при лечении взрослых пациентов с гиперхолестеринемией, сопровождающейся и не сопровождающейся гипертриглицеридемией, независимо от расовой принадлежности, пола или возраста, а также особых популяций пациентов, например, страдающих диабетом или пациентов с семейной формой гиперхолестеринемии.

При анализе сводных данных исследований III Фазы было показано, что розувастатин эффективен при лечении большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средние исходные показатели ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) с целью снижения показателей в соответствии с целевыми значениями Европейского общества по изучению атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80% пациентов, получавших лечение розувастатином в дозе 10 мг, были достигнуты целевые показатели ХС-ЛПНП, рекомендованные EAS (<3 ммоль/л).

Всасывание: максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после приема внутрь соответствующей дозы. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Распределение: розувастатин захватывается преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм: подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10%). Розувастатин является достаточно непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома P450. CYP2C9 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме,  в то время как изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основные метаболиты ‒ N–десметил и лактоновые метаболиты. Метаболит N–десметил приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин. Лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.

Выведение: примерно 90% от принимаемой дозы розувастатина выводится в неизмененном виде из организма через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), а оставшаяся часть выводится почками. Около 5% выводится в неизмененном виде почками. Период полувыведения из плазмы крови составляет около
19 ч и не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КoA-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик OATPC. Данный переносчик играет большую роль в выведении розувастатина печенью.

Линейность: системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Изменений фармакокинетических параметров при приеме препарата несколько раз в сутки не отмечается.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Возраст и пол: у взрослых пациентов клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина выявлено не было. Экспозиция у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, по-видимому, аналогична таковой или ниже, чем у взрослых пациентов с дислипидемией (см. подраздел «Дети и подростки» ниже).

Расовая принадлежность: в исследованиях фармакокинетики было показано примерно двукратное увеличение медианы AUC и C_max у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдалось увеличение медианы AUC и C_max примерно в 1,3 раза. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий фармакокинетических параметров между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Почечная недостаточность: у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности плазменная концентрация розувастатина или N-десметил метаболита существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметил метаболита в 9 раз выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность: у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличение экспозиции розувастатина. Однако у 2-х пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью было отмечено увеличение системной экспозиции, примерно в 2 раза превышающее аналогичный показатель для пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлд-Пью. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм: в фармакокинетику ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и розувастатина, вовлекаются и транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У пациентов с полиморфизмом генов SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышения экспозиции розувастатина. Индивидуальный полиморфизм SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA связан с соответствующим увеличением экспозиции розувастатина      (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. В клинической практике данный тип генотипирования не установлен, но для пациентов, у которых, как известно, имеются подобные типы полиморфизма, рекомендуется более низкая суточная доза розувастатина.

Дети и подростки: два фармакокинетических исследования розувастатина (принимаемого в виде таблеток) в детской популяции с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция в детской популяции оказывается аналогичной или ниже, чем у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуема с учетом дозы и времени в течение 2-летнего периода.

Гиполипидемическое средство

Гиполипидемический препарат. Розувастатин представляет собой селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А в мевалонат, который является предшественником холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (Хс) и катаболизм ЛПНП.

Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, повышая захват и катаболизм ЛПНП.

Он также тормозит синтез Хс-ЛПОНП в клетках печени, тем самым снижая общее содержание ЛПНП и ЛПОНП. Розувастатин снижает повышенное содержание Хс-ЛПНП, общего Хс и триглицеридов (ТГ), повышает содержание Хс-ЛПВП, а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), Хс-неЛПВП (содержание общего холестерина за вычетом содержания холестерина ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП) и увеличивает уровень аполипопротеина A-I (АпоА-I). Розувастатин снижает соотношение Хc-ЛПНП/ Хc-ЛПВП, общий Хc/Хc-ЛПВП, Хc-неЛПВП/Хc-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.

Терапевтический эффект может быть достигнут в течение одной недели после начала лечения, через 2 недели достигается 90% от максимально возможного эффекта. Обычно максимально возможный терапевтический эффект достигается через 4 недели и поддерживается при дальнейшем приеме препарата.

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен при лечении взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без симптомов гипертриглицеридемии, вне зависимости от их расовой принадлежности, пола или возраста, а также при лечении особой категории пациентов, больных сахарным диабетом или наследственной формой семейной гиперхолестеринемии. Розувастатин эффективен для лечения пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb по Фредриксону (средний исходный уровень Хc-ЛПНП около 4.8 ммоль/л). У 80% пациентов, получавших розувастатин в дозе 10 мг, были достигнуты целевые значения уровня Хc-ЛПНП, установленные Европейским обществом по исследованию атеросклероза (менее 3 ммоль/л).

У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме форсированного титрования доз, все принимаемые дозы оказали существенное влияние на изменение параметров, характеризующих содержание липидов, и на достижение цели терапии. В результате титрования доз до 40 мг/сут (12 недель терапии) содержание Хс-ЛПНП снизилось на 53%. У 33% пациентов были достигнуты значения Хс-ЛПНП (менее 3 ммоль/л), соответствующие целевым нормам руководства Европейского общества по исследованию атеросклероза.

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах 20 и 40 мг, среднее снижение содержания Хс-ЛПНП составило 22%. У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг 1 раз/сут в течение 6 недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении содержания ТГ и с никотиновой кислотой (более 1 г/сут) в отношении содержания Хс-ЛПВП.

Исследования по влиянию розувастатина на снижение количества осложнений, вызываемых липидными нарушениями, такими как ишемическая болезнь, пока не завершены.

У пациентов с низким уровнем риска заболевания ИБС (определенным, как риск по Фрамингему менее 10% за период более 10 лет), со средним значением содержания Хс-ЛПНП 4 ммоль/л (154.5 мг/дл) розувастатин в дозе 40 мг/сут значительно замедлял увеличение максимальной величины, характеризующей утолщение стенки сонной артерии в 12 сегментах, по сравнению с плацебо со скоростью -0.0145 мм/год (95% доверительный интервал (CI): от -0.0196 до -0.0093, при р <0.0001). Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высокой степенью риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 5 мг, 10 мг, 20 мг N30 (3x10) (блистеры)

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с приемом препарата Мертенил^®, обычно легкие и кратковременные. В ходе проведения контролируемых клинических исследований менее 4% пациентов, принимавших розувастатин, прекратили лечение из-за развития НЛР.

На основании данных клинических исследований и обширного опыта постмаркетингового применения, в нижеприведенной Таблице 2 представлен профиль НЛР на розувастатин.

НЛР классифицированы по частоте их возникновения и по классам систем органов.

Частота НЛР представлена следующим образом: часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 2. Нежелательные лекарственные реакции

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения НЛР носит дозозависимый характер.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: при приеме розувастатина наблюдалась протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения. Изменения содержания белка в моче (от отсутствия или наличия следовых количеств до уровня ++ и выше) были обнаружены у менее чем 1% пациентов, принимавших 10 и 20 мг розувастатина, и примерно у 3% пациентов, принимавших препарат в дозе 40 мг.

Незначительное увеличение количества белка в моче, выраженное в изменении от нулевого уровня или наличия следов до уровня +, наблюдалось при приеме препарата в дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась и самостоятельно проходила в процессе лечения. При анализе данных клинических исследований и опыта постмаркетингового применения не выявлена причинная связь между протеинурией и острыми или прогрессирующими заболеваниями почек.

У ряда пациентов, проходивших курс лечения розувастатином, наблюдалась гематурия, но данные клинических исследований показали, что частота возникновения таких случаев низкая.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: действие на скелетные мышцы, вызывающее миалгию, миопатию (включая миозит) и в редких случаях ‒ рабдомиолиз, наблюдалось у пациентов, принимавших любую дозу розувастатина, в особенности дозу выше 20 мг. Повышение содержания креатинфосфокиназы (КФК) в зависимости от принимаемой дозы выявлено у пациентов, принимавших розувастатин, но в большинстве случаев эти проявления были незначительными, бессимптомными и временными. Если содержание КФК в 5 раз превышает верхнюю границу нормы, то лечение следует прекратить (см. раздел «Особые указания»).

Со стороны печени: как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы,   повышение активности «печеночных» трансаминаз в зависимости от принимаемой дозы было выявлено у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. При этом   в большинстве случаев это повышение было незначительным, бессимптомным и преходящим.

При применении некоторых статинов сообщалось о следующих НЛР:

‒ сексуальная дисфункция;

‒ в исключительно редких случаях – интерстициальное заболевание легких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особые указания»).

Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности «печеночных» трансаминаз) была выше при применении дозы 40 мг.

Дети и подростки

Повышение КФК в 10 раз относительно верхней границы диапазона нормальных значений и мышечные симптомы после упражнений или значительных физических нагрузок наблюдались чаще у детей и подростков по сравнению со взрослыми пациентами в 52недельном клиническом исследовании (см. раздел «Особые указания»). В остальном профиль безопасности розувастатина был аналогичным при лечении детей, подростков и взрослых пациентов.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

После регистрации лекарственного препарата важно предоставлять информацию о случаях предполагаемых нежелательных реакций. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного препарата. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях, используя национальную систему отчетности.

Специальные предупреждения и меры предосторожности

Почечные эффекты

Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, отмечалась у пациентов при приеме высоких доз препарата Мертенил^®, в особенности 40 мг, но в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Показано, что такая протеинурия не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек (см. раздел «Побочные действия»). Частота серьезных нарушений функции почек повышается при приеме 40 мг розувастатина. Рекомендуется контролировать показатели функции почек во время стандартного обследования пациентов, получающих препарат в дозе 30–40 мг.

Влияние на скелетную мускулатуру

Влияние на скелетную мускулатуру наблюдалось при применении препарата Мертенил^® во всех дозировках, и в особенности при приеме препарата в дозе, превышающей 20 мг, например, миалгия, миопатия и, в редких случаях, рабдомиолиз. Очень редко возникал рабдомиолиз при одновременном приеме эзетимиба и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. В этом случае нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие препаратов, поэтому совместно Мертенил^® и эзетимиб следует применять с осторожностью (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Частота случаев рабдомиолиза при приеме 40 мг розувастатина увеличивается.

Определение креатинфосфокиназы

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или в случае другой альтернативной причины, вызывающей увеличение КФК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. При повышении активности КФК до начала терапии более чем в 5 раз выше верхней границы нормы через 5‒7 дней следует провести повторное измерение. Если повторное измерение подтверждает исходный показатель КФК (в 5 раз выше по сравнению с верхней границей нормы) терапию препаратом Мертенил^® начинать не следует.

До начала терапии

Мертенил^®, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с особой   осторожностью назначать пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

‒ почечная недостаточность;

‒ гипотиреоз;

‒ индивидуальный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний;

‒ наличие в анамнезе миотоксичности на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

‒ злоупотребление алкоголем;

‒ возраст старше 70 лет;

‒ состояния, сопровождающиеся увеличением концентрации препарата в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы», «Лекарственные взаимодействия» и «Фармакокинетика»);

‒ одновременный прием фибратов.

У таких пациентов следует оценить соотношение риска и возможной пользы терапии и осуществлять клиническое наблюдение на протяжении всего курса терапии. Не следует начинать лечение в случае значительного повышения исходного показателя КФК (в 5 раз выше по сравнению с верхней границей нормы).

Во время терапии

Рекомендуется проинформировать пациентов о необходимости незамедлительно сообщать врачу о случаях внезапного появления необъяснимых мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием или лихорадкой!

У таких пациентов следует обязательно осуществлять контроль активности КФК. Лечение следует прекратить, если активность КФК более чем в 5 раз превысила верхнюю границу нормы или если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный   дискомфорт в течение всего дня (даже если активность КФК в 5 раз меньше верхней   границы нормы). Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме,   следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Мертенил^® или назначении альтернативного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Регулярный контроль активности КФК у пациентов при отсутствии симптомов рабдомиолиза нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии, клинически проявляющейся стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышением активности креатинкиназы в сыворотке крови, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. Увеличение числа случаев миозита и миопатии было выявлено у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы совместно с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, противогрибковые препараты группы азолов, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому одновременный прием розувастатина и гемфиброзила не рекомендован. Должно быть тщательно оценено соотношение риска и возможной пользы дальнейшего изменения концентрации липидов при совместном применении розувастатина с фибратами или никотиновой кислотой. Противопоказан одновременный прием розувастатина в дозе 30 мг   и 40 мг и фибратов (см. разделы «Лекарственные взаимодействия» и «Побочные действия»).

Препарат Мертенил^® нельзя вводить совместно с препаратами фузидиевой кислоты для системного применения или в течение 7 дней после прекращения применения фузидиевой кислоты. У пациентов, у которых системная терапия фузидиевой кислотой считается незаменимой, терапию статинами следует прекратить на весь срок применения фузидиевой кислоты. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая несколько случаев с летальным исходом) у пациентов, получавших фузидиевую кислоту и статины в комбинации (см.   раздел «Лекарственные взаимодействия»). Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу, если они испытывают какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненную чувствительность.

Терапию статинами можно возобновить через семь дней после приема последней дозы фузидиевой кислоты.

В исключительных случаях, когда требуется длительный системный прием фузидиевой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного введения препарата Мертенил^® и фузидиевой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и под строгим медицинским наблюдением. Мертенил^® не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми заболеваниями, позволяющими предположить миопатию, или с возможным развитием вторичной почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, сепсис, артериальная гипотензия, хирургическое вмешательство, травма, тяжелый метаболический синдром, неконтролируемые судороги, эндокринные нарушения, электролитные нарушения).

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Мертенил^® следует с особой   осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до и через 3 месяца после начала лечения. Если активность «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в
3 раза превышает верхнюю границу нормы, следует прекратить прием препарата Мертенил^® или уменьшить принимаемую дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В посмаркетинговый период частота сообщений о выраженных нарушениях функции печени (связанных, в основном, с повышением активности «печеночных» трансаминаз)   была выше при применении препарата в дозе 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основного заболевания должна проводиться до начала лечения препаратом Мертенил^®.

Расовая принадлежность

В ходе фармакокинетических исследований выявлено увеличение системной экспозиции розувастатина среди пациентов монголоидной расы по сравнению с данными, полученными среди пациентов ‒ представителей европеоидной расы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        

Ингибиторы ВИЧ-протеаз

В ходе совместного приема розувастатина и комбинации различных ингибиторов ВИЧ-протеаз с ритонавиром наблюдается увеличение системной экспозиции розувастатина. Следует тщательно оценивать как пользу от снижения концентрации липидов в крови на фоне приема розувастатина, так и учитывать возможное повышение концентраций розувастатина в плазме крови в начале лечения и в период повышения дозы препарата у пациентов с ВИЧ, принимающих ингибиторы ВИЧ-протеаз. Одновременный прием с некоторыми ингибиторами протеаз не рекомендуется без коррекции дозы розувастатина   (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Лекарственные взаимодействия»).

Непереносимость лактозы

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует принимать пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, полная лактазная недостаточность или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени,   сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких (см. раздел «Побочные действия»). Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.

Сахарный диабет 2-го типа

Имеются доказательства того, что статины, как класс, вызывают повышение концентрации глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут спровоцировать такой уровень гипергликемии, при котором показано стандартное лечение сахарного диабета. Однако этот риск перевешивается снижением риска развития сосудистых осложнений, обеспечиваемым статинами, поэтому причин прекращать лечение статинами нет. Следует осуществлять мониторинг клинических и биохимических показателей у пациентов, находящихся в группе риска (концентрация глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия), в соответствии с национальными рекомендациями.

В исследовании JUPITER общая частота случаев сахарного диабета составила 2,8% в группе розувастатина и 2,3% в группе плацебо, в основном у пациентов с концентрацией глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Лечение гиперхолестеринемии
‒ Первичная гиперхолестеринемия (тип IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная дислипидемия (тип IIb) у взрослых, подростков и детей 6 лет и старше как дополнение к диетотерапии, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными. 
‒ Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия у взрослых, подростков и детей 6 лет и старше в качестве дополнения к диетотерапии и другим методам липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез) или в случаях, когда такая терапия недостаточно эффективна.
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений
Профилактика тяжелых сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с высоким риском первичного сердечно-сосудистого осложнения (см. раздел «Фармакодинамика»), в качестве дополнительной коррекции других факторов риска.

‒ Повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата.

‒ Заболевания печени в активной фазе, включая необъяснимое, стойкое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови, а также любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы.

‒ Выраженные нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин).

‒ Миопатия.

‒ Одновременный прием циклоспорина.

‒ Беременность и период грудного вскармливания.

‒ Женщины детородного возраста, не применяющие надежные средства контрацепции.

‒ Непереносимость лактозы/галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

   Применение розувастатина в дозе 30 мг и 40 мг противопоказано пациентам с факторами,

   предрасполагающими к развитию миопатии/рабдомиолиза.

Такие факторы включают:

‒ умеренно выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин);

‒ гипотиреоз;

‒ наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

‒ миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А-редуктазы) или фибратов в анамнезе;

‒ злоупотребление алкоголем;

‒ состояния, которые могут приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;

‒ принадлежность к монголоидной расе;

‒ одновременный прием фибратов.

  (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, включая транспортер печеночного захвата OATP1B1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина и препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия», Таблица 3).

Циклоспорин: при одновременном приеме розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина увеличилась в 7 раз по сравнению со значениями, полученными у здоровых добровольцев (см. Таблицу 3). Розувастатин противопоказан пациентам, получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Одновременный прием препаратов не влияет на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеаз: хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременный прием розувастатина с ингибиторами протеаз может привести к значительному повышению экспозиции розувастатина (см. Таблицу 3). В фармакокинетическом исследовании при одновременном приеме 10 мг розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеаз (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) здоровыми добровольцами выявлено повышение в 3 раза AUC и в 7 раз C_max розувастатина соответственно. Сопутствующее применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеаз возможно после тщательного подбора дозы розувастатина, основанного на ожидаемом увеличении экспозиции розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия», Таблицу 3).

Гемфиброзил и другие средства, снижающие уровень липидов: одновременный прием розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза C_max и AUC розувастатина (см. раздел «Особые указания»).

На основании данных исследований специфических взаимодействий не ожидается соответствующего фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и никотиновая кислота в липидснижающих дозах (1 г или более в сутки) при одновременном приеме с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы увеличивали риск возникновения миопатии, возможно, в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при приеме в виде монотерапии. Одновременный прием 30 мг или 40 мг розувастатина и фибратов противопоказан (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Начальная доза препарата Мертенил^® у пациентов данной группы не должна превышать 5 мг.

Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина в 1,2 раза у пациентов с гиперхолестеринемией (см. Таблицу 3). Нельзя исключить увеличение риска развития побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом (см. раздел «Особые указания»).

Антациды: одновременный прием розувастатина и антацидов в суспензии, содержащих алюминия или магния гидроксид, может привести к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Это действие выражено слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучена.

Эритромицин: одновременный прием розувастатина и эритромицина может привести к уменьшению AUC_(0-t) розувастатина на 20% и C_max розувастатина – на 30%. Эта взаимосвязь может быть вызвана усилением моторики кишечника, обусловленной приемом эритромицина.

Изоферменты цитохрома P450: результаты проведенных исследований in vitro и in vivo показывали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома P450. Кроме того, розувастатин является достаточно слабым субстратом для этих ферментов. Поэтому какое-либо взаимодействие лекарственных средств, связанное с метаболизмом цитохрома P450, не ожидается. Не было выявлено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4), либо кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. Таблицу 3)

Дозу препарата Мертенил^® следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Рекомендуется изучить информацию о соответствующих лекарственных препаратах при рассмотрении возможности их совместного применения с препаратом Мертенил^®. Если ожидается увеличение экспозиции (AUC) в 2 раза и более, начальная доза препарата Мертенил^® должна составлять 5 мг один раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Мертенил^® так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Мертенил^® при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с атазанавиром/ритонавиром – 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Таблица 3. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию к розувастатину (AUC, данные приведены в порядке убывания).

*Данные, представленные как кратное изменение, показывают соотношение показателя

AUC при совместном приеме к таковому при монотерапии розувастатином. Данные,

представленные как % изменение, отражают разницу (%) по отношению к монотерапии розувастатином.

**В таблице представлены самые значимые отклонения при применении различных доз розувастатина.

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Антагонисты витамина К: как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно, антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), может привести к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Отмена или снижение дозы розувастатина может вызвать уменьшение МНО. В таких случаях следует проводить мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия: одновременный прием розувастатина и пероральных контрацептивов может привести к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение плазменных концентраций следует учитывать при выборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и препаратов гормонозаместительной терапии отсутствуют, поэтому нельзя исключить аналогичное действие при использовании данного сочетания. Однако такая комбинация препаратов достаточно широко использовалась женщинами в ходе проведения клинических исследований и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

На основании данных исследований специфических взаимодействий не ожидается клинически значимого взаимодействия при одновременном приеме розувастатина и дигоксина.

Фузидиевая кислота

Исследований взаимодействия розувастатина и фузидиевой кислоты не проводилось. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном системном применении фузидиевой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (имеет ли место фармакодинамическое или фармакокинетическое взаимодействие, или оба вида) пока неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая случаи с летальным исходом) у пациентов, получающих данную комбинацию.

При необходимости системной терапии фузидиевой кислотой терапию розувастатином следует прекратить (см. раздел «Особые указания»).

Дети

Исследования взаимодействий были выполнены только у взрослых. Интенсивность взаимодействий у детей неизвестна.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг: белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром около 5,5 мм. На одной стороне таблетки имеется гравировка «C33».

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг: белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром около 7,0 мм. На одной стороне таблетки имеется гравировка «C34».

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг: белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром около 9,0 мм. На одной стороне таблетки имеется гравировка «C35».

Перед началом лечения пациенту следует соблюдать стандартную диету с использованием продуктов с низким содержанием холестерина, которая должна быть продолжена и во время всего периода лечения.

Режим дозирования

Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с целью проводимого лечения и терапевтическим ответом пациента на проводимую терапию, учитывая современные общепринятые рекомендации по целевым уровням липидов.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг или 10 мг 1 раз в сутки как для пациентов ранее не принимавших статины, так и для пациентов, переведенных на прием данного препарата после терапии другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

Выбирая начальную дозу препарата, следует учитывать уровень холестерина у каждого конкретного пациента, а также возможный риск развития сердечно-сосудистых осложнений и потенциальный риск возникновения побочных эффектов. При необходимости через 4 недели дозу можно увеличить (см. раздел «Фармакодинамика»).

Поскольку в случае применения дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при применении меньших доз (см. раздел «Побочные действия»), титровать дозу до 30 мг или   до максимальной 40 мг следует только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (в частности, у лиц с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата при приеме дозы 20 мг и которые будут находиться под наблюдением специалиста (см. раздел «Особые указания»). В начале применения дозы 30 мг или 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

В исследовании снижения риска сердечно-сосудистых событий розувастатин применялся в дозе 20 мг в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дети и подростки

Назначение розувастатина детям должен проводить только специалист.

Дети и подростки от 6 до 17 лет (стадия Таннера

Семейная гетерозиготная гиперхолестеринемия

Обычно начальная доза для детей и подростков с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки.

• У детей от 6 до 9 лет с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией рекомендуемая доза составляет 5–10 мг один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения доз выше 10 мг у данной группы пациентов не изучалась.

• У детей от 10 до 17 лет с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией рекомендуемая доза составляет 5–20 мг один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения доз выше 20 мг у данной группы пациентов не изучалась.

Титрация дозы должна проводиться индивидуально в соответствии с терапевтическим ответом пациента на проводимую терапию и учетом переносимости, согласно рекомендациям лечения у детей и подростков (см. раздел «Особые указания»). Перед началом лечения пациенту следует соблюдать стандартную диету с использованием продуктов с низким содержанием холестерина, которая должна быть продолжена и во время всего периода лечения.

Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия

У детей от 6 до 17 лет с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг один раз в сутки.

Рекомендуемая начальная доза составляет 5–10 мг внутрь один раз в сутки, в зависимости   от возраста, веса и предшествующего применения статинов. Титрование до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки должно проводиться в соответствии с индивидуальным ответом пациента на лечение и переносимостью согласно рекомендациям по применению у детей (см. раздел «Особые указания»). Перед началом лечения розувастатином детям и подросткам следует соблюдать стандартную диету с использованием продуктов с низким содержанием холестерина, которая должна быть продолжена и во время всего периода лечения.

В этой группе пациентов опыт применения доз, отличных от 20 мг, ограничен.

Дозы розувастатина: 30 мг и 40 мг не предназначены для применения у детей до 18 лет.

Дети до 6 лет

Безопасность и эффективность розувастатина у детей младше 6 лет не изучались. Поэтому препарат Мертенил^® не рекомендуется применять у детей до 6 лет.

Пожилые пациенты

Для пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг (см. раздел «Особые указания»).

Другой коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг для пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин). Назначение препарата Мертенил^® в любых дозах противопоказано пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (см. раздел «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести применение препарата в дозе 30 мг и 40 мг противопоказано.

Пациенты с нарушением функции печени

Повышения системной концентрации розувастатина у пациентов с баллом по шкале Чайлд-Пью, равным 7 и ниже, не выявлено. Однако повышение системной концентрации препарата наблюдалось у пациентов с баллами по шкале Чайлд-Пью 8 и 9 (см. раздел «Фармакокинетика»). У таких пациентов следует контролировать функцию печени на фоне терапии (см. раздел «Особые указания»). Данные о приеме препарата пациентами с баллом по шкале Чайлд-Пью выше 9 отсутствуют. Пациентам с заболеваниями печени в активной фазе Мертенил^® противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Расовая принадлежность

У пациентов монголоидной расы возможно повышение системной экспозиции  розувастатина (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакокинетика»). При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Применение препарата в дозе 30 мг и 40 мг таким пациентам противопоказано.

Генетический полиморфизм

Известно, что определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к увеличению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Для пациентов, у которых, как известно, имеются подобные типы полиморфизма, рекомендуется более   низкая суточная доза розувастатина.

Дозы при наличии факторов, предрасполагающих к миопатии

Для пациентов, предрасположенных к миопатии, начальная доза препарата составляет 5 мг (см. раздел «Особые указания»).

У некоторых пациентов из этой группы применение препарата в дозе 30 и 40 мг противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). При совместном применении препарата Мертенил^® с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия»). Рекомендуется изучить информацию о соответствующих лекарственных препаратах при рассмотрении возможности их совместного применения с препаратом Мертенил^®. В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Мертенил^®. Если же применение указанных выше препаратов и розувастатина необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии и рассмотреть возможность снижения дозы препарата Мертенил^® (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Способ применения

Внутрь, в любое время суток, независимо от приема пищи, не разжевывать и не измельчать, проглатывать целиком, запивая водой.

Специфическое лечение при передозировке не существует.

В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое лечение и поддерживающие мероприятия. Следует контролировать функцию печени и степень активности КФК. Гемодиализ в данном случае, вероятно, малоэффективен.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с выгравированной надписью "С33" на одной стороне.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 12, лактозы моногидрат, магния гидроксид, кросповидон (тип А), магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: опадрай II белый (тальк, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), поливиниловый спирт).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с выгравированной надписью "С34" на одной стороне.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 12, лактозы моногидрат, магния гидроксид, кросповидон (тип А), магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: опадрай II белый (тальк, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), поливиниловый спирт).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с выгравированной надписью "С35" на одной стороне.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 12, лактозы моногидрат, магния гидроксид, кросповидон (тип А), магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: опадрай II белый (тальк, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), поливиниловый спирт).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые, с выгравированной надписью "С36" на одной стороне.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 12, лактозы моногидрат, магния гидроксид, кросповидон (тип А), магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: опадрай II белый (тальк, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), поливиниловый спирт).