ПЛАГРИЛ таблетки 75мг N30

Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

активное вещество: клопидогрела гидросульфат - 97,875 мг, эквивалентно 75 мг клопидогрела;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 112) 211,125 мг, маннитол 58,0 мг, кроскармеллоза натрия 12,0 мг, кремния диоксид коллоидный 2,0 мг, магния стеарат 4,0 мг;

оболочка: Опадрай розовый 03В54202 (гипромеллоза 62,5%, титана диоксид 30,6%, макрогол - 400 6,25%, краситель железа оксид красный 0,65%) 13,475 мг.

Специфический и активный ингибитор агрегации тромбоцитов; оказывает коронарорасширяющее действие. Избирательно уменьшает связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами на тромбоцитах и активацию рецепторов GPIIb/IIIa под действием АДФ, ослабляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов.

Уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ, не влияет на активность фосфодиэстеразы (ФДЭ). Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней).

Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч. после приема (40% ингибирование) начальной дозы 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4–7 дней постоянного приема в дозе 50-100 мг/сут. Антиагрегантный эффект сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней). Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню, в среднем, через 5 дней после прекращения лечения.

При наличии атеросклеротического поражения сосуда препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения).

Всасывание и распределение

Абсорбция и биодоступность высокая; концентрация в плазме низкая и через 2 ч. после приема не достигает предела измерения (0,025 мкг/л). Клопидогрел и основной метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно).

Метаболизм

Метаболизируется в печени. Основной метаболит – неактивное производное карбоксиловой кислоты, составляющее около 85% циркулирующего в плазме соединения. Время достижения пиковой концентрации (T С_max) метаболита после повторных пероральных доз клопидогрела 75 мг достигается через час (пиковая концентрация (C_max) – около 3 мг/л).

Клопидогрел является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит, тиольное производное, образуется путем окисления клопидогрела в 2-оксо-клопидогрел и последующего гидролиза. Окислительный процесс регулируется, в первую очередь, изоферментами цитохрома Р450 2B6 и 3А4, и, в меньшей степени, – 1А1, 1А2 и 1С19.

Активный тиольный метаболит быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме не обнаруживается.

Выведение

Выведение: почками – 50%, кишечником – 46% (в течение 120 ч. после введения). Период полувыведения (T_½) основного метаболита после разового и повторного приема – 8 ч. Концентрации выделяемых почками метаболитов - 50%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Концентрация основного метаболита в плазме после приема клопидогрела в дозе 75 мг/сут. ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина (КК) 5-15 мл/мин), по сравнению с больными с заболеваниями почек средней тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми лицами.

Хотя ингибирующий эффект на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов оказался сниженным (25%), по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, время кровотечения было удлинено в такой же мере, как и у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

У больных циррозом печени прием клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней был безопасен и хорошо переносился. C_max клопидогрела, как после приема однократной дозы, так и в равновесном состоянии, была во много раз выше у больных циррозом печени, чем у здоровых лиц.

В зависимости от частоты возникновения выделяют следующие группы побочных эффектов: частые – более 1%, нечастые – 0,1-1%, редкие – 0,01-0,1%, очень редкие – менее 0,01%.

Со стороны свертывающей системы крови:

часто – желудочно-кишечные кровотечения; нечасто – геморрагический инсульт, удлинение времени кровотечения, носовые кровотечения; редко – гематомы, гематурия и конъюнктивные кровотечения.

Со стороны системы кроветворения:

нечасто – тромбоцитопения; нечасто – нейтропения, лейкопения, эозинофилия; очень редко – тромбоцитопеническая пурпура; гранулоцитопения, агранулоцитоз, анемия и апластическая анемия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: нечасто – головная боль, головокружение, парестезия; редко – вертиго; очень редко – спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко – васкулит, снижение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы: очень редко – бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто – диспепсия, диарея, абдоминальные боли; нечасто – тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта; обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; очень редко – колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит), панкреатит,

изменение вкусовых ощущений, стоматит, гепатит, острая печеночная недостаточность, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко – артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны мочевыводящей системы: очень редко – гломерулонефрит.

Дерматологические реакции: нечасто – зуд; очень редко - буллезная сыпь (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эритематозная сыпь, экзема, плоский лишай.

Аллергические реакции: очень редко – ангионевротический отек, крапивница, анафилактоидные реакции, сывороточная

болезнь.

Прочие: очень редко – повышение температуры, увеличение креатинина крови.

В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции.

Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения препарата кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения. Больные должны также информировать врача о приёме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства или если врач назначает новое для больного лекарственное средство.

В период лечения необходимо контролировать показатели системы гемостаза (АЧТВ, число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов); регулярно исследовать функциональную активность печени.

При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Признаков ухудшения способности управления автомобилем или уменьшения психической работоспособности после приема обнаружено не было.

Профилактика тромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий.

В комбинации с ацетилсалициловой кислотой для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме: с подъемом сегмента ST при возможности проведения тромболитической терапии; без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у больных, подвергающихся стентированию.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата; тяжелая печеночная недостаточность; геморрагический синдром, острое кровотечение (в том числе внутричерепное кровоизлияние) и заболевания, предрасполагающие к его развитию (язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, неспецифический язвенный колит, туберкулез, опухоли легких, гиперфибринолиз); беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью

Умеренная печеночная и/или почечная недостаточность, травмы, состояния, повышающие риск развития кровотечения (в том числе травма, операции), одновременный приём ацетилсалициловой кислоты, нестероидных противовоспалительных препаратов (включая ингибиторы ЦОГ-2), гепарина и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa.

Усиливает антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты, гепарина, непрямых антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных препаратов, при совместном применении повышает риск развития кровотечений из желудочно-кишечного тракта.

Ингибируя активность одного из ферментов цитохрома CYP2C9, повышает концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся посредством CYP2C9 (фенитоин, толбутамид).

Не отмечено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином, фенобарбиталом, циметидином, эстрогенами, дигоксином, теофиллином, толбутамидом, антацидными средствами.

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в не доступном для детей месте.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Для профилактики ишемических нарушений у больных после перенесенного инфаркта миокарда, ишемического инсульта или на фоне диагностированных заболеваний периферических артерий взрослым (в том числе пожилым пациентам) назначают 75 мг           1 раз/сут. Лечение следует начинать в сроки до 35 дней после перенесенного Q-образующего инфаркта миокарда и от 7 дней до 6 мес - после ишемического инсульта.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без формирования зубца Q) лечение следует начинать с назначения однократной нагрузочной дозы 300 мг, затем продолжать применение препарата в дозе 75 мг 1 раз/сут. (с одновременным приемом ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-325 мг/сут.).

Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в больших дозах связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая доза должна быть не выше 100 мг. Курс лечения – до 1 года.

При остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) препарат назначают в дозе 75 мг 1 раз/сут. с использованием начальной нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании или безтромболитиков. Для пациентов в возрасте старше 75 лет лечение клопидогрелом должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение минимум 4 недель.

Симптомы: при разовом пероральном применении 600 мг клопидогрела (количество, эквивалентное 8 стандартным таблеткам 75 мг) здоровым людям побочных явлений не было. Время кровотечения было удлинено в 1,7 раза, что соответствует величине, зарегистрированной после приема терапевтической дозы (75 мг в сутки).

Лечение: переливание тромбоцитарной массы. Специфический антидот отсутствует.