РИТМОНОРМ 0,15 таблетки N50

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с гравировкой «150» на одной стороне.

Каждая таблетка содержит:

Действующее вещество: пропафенона гидрохлорид 150 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 25,40 мг;

кроскармеллоза натрия - 10,00 мг; крахмал кукурузный - 20,00 мг; гипромеллоза-2910 -8,00 мг; магния стеарат - 0,50 мг; вода - 6,10 мг.

Пленочная оболочка: макрогол 400 - 0,52 мг; макрогол 6000 - 4,176 мг; гипромеллоза-2910 - 6,264 мг, титана диоксид (Е 171) - 1,04 мг.

Пропафенон обладает мембраностабилизирующими свойствами, свойствами блокатора натриевых каналов (класс 1С) и слабо выраженной бета-адреноблокирующей активностью (класс II).

Он замедляет нарастание потенциала действия, вследствие чего снижается скорость проведения импульса (отрицательный дромотропный эффект). Рефрактерный период в предсердии, атриовентрикулярном (AV) узле и желудочках удлиняется. Пропафенон удлиняет также рефрактерный период в дополнительных проводящих путях у пациентов с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW).

Пропафенон представляет собой рацемическую смесь, состоящую из R-пропафенона и S-пропафенона.

Всасывание

Максимальная концентрация (Cmax) препарата в плазме крови создается в интервале от 2 до 3 часов после приема внутрь. Пропафенон подвергается значительной и насыщаемой пресистемной биотрансформации с помощью изофермента CYP2D6 (эффект «первичного прохождения» через печень), в связи с этим абсолютная биодоступность препарата зависит от дозы и лекарственной формы. Хотя прием пищи вызывал увеличение биодоступности и C max в плазме крови в исследовании приема однократной дозы, длительное применение пропафенона с пищей у здоровых добровольцев не приводило к значимому изменению биодоступности.

Распределение

Пропафенон быстро распределяется в организме. Объем распределения в равновесном состоянии составляет от 1,9 до 3,0 л/кг. Степень связывания пропафенона с белками плазмы крови зависит от концентрации и снижается с 97,3 % при введении дозы 0,25 нг/мл до 91,3 % при введении дозы 100 нг/мл.

Метаболизм и выведение

Существует два генетически обусловленных пути метаболизма пропафенона. Более чем у 90 % пациентов препарат быстро и значительно метаболизируется, период полувыведения (T1/2) составляет от 2 до 10 часов (так называемые «быстрые метаболизаторы»). У таких пациентов пропафенон метаболизируется с образованием 2 активных метаболитов - 5-гидроксипропафенон с помощью изофермента CYP2D6 и N -депропилпропафенон (норпропафенон) с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP1A2. Менее чем у 10 % пациентов пропафенон метаболизируется медленнее, поскольку 5-гидроксипропафенон не образуется или образуется в незначительных количествах (так называемые «медленные метаболизаторы»). При этом типе метаболизма T1/2 составляет от 10 до 32 часов. Клиренс пропафенона составляет от 0,67 до 0,81 л/ч/кг.

Поскольку равновесное состояние фармакокинетических параметров или показателей достигается через 3-4 дня после приема препарата у всех пациентов, то режимы дозирования пропафенона одинаковы для всех пациентов независимо от скорости метаболизма («быстрые» или «медленные» метаболизаторы).

При значительном метаболизме с циклом насыщаемого гидроксилирования с помощью изофермента CYP2D6 фармакокинетика пропафенона нелинейная, а при медленном метаболизме - линейная.

Фармакокинетика пропафенона имеет значительную индивидуальную вариабельность, что обусловлено, главным образом, эффектом «первичного прохождения» через печень, а также нелинейностью фармакокинетики при значительном метаболизме. Вариабельность концентрации пропафенона в крови требует осторожного титрования дозы и наблюдения за клиническими и электорокардиографическими признаками действия препарата. Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек содержание пропафенона сильно варьировало и существенно не отличалось от такового у здоровых пациентов молодого возраста. Содержание 5-гидроксипропафенона было примерно сходным, однако содержание глюкуронидов пропафенона было в два раза выше.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек содержание пропафенона и 5-гидроксипропафенона было сходным по сравнению со здоровыми добровольцами, однако наблюдалась кумуляция метаболитов глюкуронида. При нарушении функции почек пропафенон следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени

Биодоступность и T1/2 при приеме внутрь повышаются у пациентов с нарушением функции печени. Необходима корректировка дозы пропафенона при нарушениях функции печени.

Наиболее распространенными побочными эффектами при применении препарата Ритмонорм® являются головокружение, нарушение сердечной проводимости и ощущение сердцебиения. В таблице ниже приведены побочные эффекты, зарегистрированные в ходе клинических исследований и при постмаркетинговом применении препарата Ритмонорм®. Все реакции, расцененные как имеющие, по меньшей мере, возможную связь с применением препарата Ритмонорм®, представлены по системам органов и частоте встречаемости: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до 1/1000 до
Система органов Частота Нежелательные эффекты

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нечасто Частота неизвестна Тромбоцитопения Агранулоцитоз Лейкопения Гранулоцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы Частота неизвестна Реакции гиперчувствительности (могут проявляться в виде холестаза, дискразии крови, кожной сыпи)

Нарушения со стороны обмена веществ и питания Нечасто Снижение аппетита

Нарушения психики Часто Тревога Нарушения сна

Нечасто «Кошмарные» сновидения

Частота неизвестна Спутанность сознания

Нарушения со стороны Очень часто Головокружение (за исключением нервной системы вертиго)

Часто Головная боль

Нарушения вкуса

Нечасто Обморок Нарушение координации движений Парестезия

Частота неизвестна Судороги Экстрапирамидные симптомы Беспокойство

Нарушения со стороны органа зрения Часто Нечеткость зрения

Нарушения со стороны органа слуха Нечасто Вертиго и лабиринтные нарушения

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Очень часто Нарушение сердечной проводимости

(в т. ч. синоатриальная блокада, AV- системы Часто блокада или внутрижелудочковая блокада) Ощущение сердцебиения Синусовая брадикардия Брадикардия Тахикардия Трепетание предсердий

Нечасто Желудочковая тахикардия Аритмия Выраженное снижение АД

Частота неизвестна Фибрилляция желудочков Сердечная недостаточность (в том числе возможно ухудшение течения сердечной недостаточности) Снижение частоты сердечных сокращений Ортостатическая гипотензия

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто Одышка

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто Боль в животе Рвота

тракта Тошнота Диарея Запор Сухость слизистой оболочки полости рта

Нечасто Вздутие живота Метеоризм

Частота неизвестна Позывы на рвоту Желудочно-кишечные заболевания

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто Нарушения функции печени Частота неизвестна гепатоцеллюлярные нарушения Холестаз Гепатит Желтуха

Нарушения со стороны Нечасто Крапивница кожи и подкожных Кожный зуд тканей Кожная сыпь Эритема

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Частота неизвестна Волчаночноподобный синдром

Нарушения со стороны половых Нечасто Эректильная дисфункция

Частота неизвестна Обратимое снижение количества органов и молочной железы сперматозоидов

Общие расстройства Часто Боль в грудной клетке Слабость Повышенная утомляемость Лихорадка

Прием препарата Ритмонорм® может быть связан с проаритмическими эффектами, которые проявляются увеличением частоты сердечных сокращений (тахикардия) или фибрилляцией желудочков. Некоторые из этих аритмий могут быть жизнеугрожающими и могут потребовать проведения реанимационных мероприятий для предотвращения потенциального летального исхода.

рецептурные

Лечение следует начинать в условиях стационара, поскольку повышен риск аритмогенного действия, связанного с применением препарата Ритмонорм®. Рекомендуется, чтобы предшествующая антиаритмическая терапия была прекращена до начала лечения в сроки, равные 2-5 периодам полувыведения этих препаратов.

Каждый пациент, который получает Ритмонорм®, должен проходить электрокардиографическое и клиническое обследование до начала терапии и в период ее проведения для раннего выявления побочного действия, оценки эффективности препарата и необходимости продолжения терапии.

Прием пропафенона может выявить бессимптомное течение синдрома Бругада и вызвать бругадоподобные изменения на ЭКГ. Поэтому после начала терапии препаратом Ритмонорм® следует провести электрокардиографическое обследование, чтобы исключить наличие синдрома Бругада и бругадоподобных изменений на ЭКГ.

Электрокардиостимуляторы необходимо проверять и, при необходимости, перепрограммировать, поскольку Ритмонорм® может повлиять на порог чувствительности и частотный порог искусственных водителей ритма.

Существует риск конверсии пароксизмальной мерцательной аритмии в трепетание предсердий с AV-блокадой 2:1 или 1:1.

Как и при применении других антиаритмических средств класса 1С, у пациентов со значительными органическими изменениями миокарда при приеме препарата Ритмонорм® могут возникать серьезные побочные эффекты (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами

Нечеткость зрения, головокружение, повышенная утомляемость и постуральная артериальная гипотензия могут нарушить скорость реакций пациента и способность управлять транспортом и работать с механизмами, поэтому в период применения препарата Ритмонорм® следует воздерживаться от управления транспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• Известная повышенная чувствительность к пропафенону или любому другому компоненту препарата.

• Синдром Бругада (см. раздел «Особые указания»).

• Инфаркт миокарда, перенесенный в течение последних 3 месяцев.

• Значительные органические изменения миокарда, такие как:

- рефрактерная хроническая сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка менее 35 %;

- кардиогенный шок, за исключением аритмического шока;

- выраженная брадикардия;

- синдром слабости синусового узла, нарушения внутрипредсердной проводимости, AV-блокада, блокада ножек пучка Гиса или дистальная блокада (у больных без электрокардиостимулятора);

- выраженная артериальная гипотензия.

• Выраженные нарушения водно-электролитного баланса (например, нарушения метаболизма калия).

• Тяжелые формы хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

• Одновременное применение ритонавира.

• Миастения гравис.

• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: нарушение функции печени и/или почек, пароксизмальная мерцательная аритмия (см. раздел «Особые указания»), применение у пациентов с электрокардиостимулятором, пожилой возраст, органические изменения миокарда (см. раздел «Способ применения и дозы»), беременность и период грудного вскармливания, обструктивные заболевания дыхательных путей, в т.ч. бронхиальная астма.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Соответствующих и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Препарат можно применять при беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Пропафенон проникает через плацентарный барьер. Концентрация пропафенона в пуповине составляет примерно 30 % от концентрации в крови матери.

Период грудного вскармливания

Исследований выделения пропафенона с грудным молоком не проводилось. Однако имеются ограниченные данные о том, что пропафенон может выделяться с грудным молоком. Препарат Ритмонорм® следует применять с осторожностью в период грудного вскармливания.

При совместном применении пропафенона с местными анестетиками (например, при имплантации электрокардиостимулятора, при хирургических вмешательствах, в стоматологии) или другими лекарственными средствами, которые урежают ЧСС и /или снижают сократимость миокарда (например, бета-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами) возможно усиление побочных эффектов.

Одновременное применение пропафенона с препаратами, метаболизирующимися с помощью изофермента СУР2Б6 (например, венлафаксином), может вызывать повышение концентрации этих препаратов в плазме крови. Повышение концентрации пропранолола, метопролола, дезипрамина, циклоспорина, теофиллина и дигоксина в плазме крови также может наблюдаться при одновременном приеме с пропафеноном. При необходимости, в случае выявления симптомов передозировки, дозы этих лекарственных препаратов следует уменьшать.



Препараты, которые ингибируют изоферменты CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4, например, кетоконазол, циметидин, хинидин, эритромицин и грейпфрутовый сок, могут вызвать повышение концентрации пропафенона в плазме крови. При одновременном применении пропафенона с ингибиторами этих изоферментов, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, в случае необходимости дозу лекарственного препарата следует корректировать.

Сочетанная терапия амиодароном и пропафеноном может вызвать нарушение проводимости и реполяризации, а так же сопровождаться проаритмогенным эффектом. В этом случае может потребоваться корректировка дозы обоих препаратов.

Хотя изменений фармакокинетики пропафенона и лидокаина не отмечалось при их совместном применении, сообщалось о повышенном риске развития побочных эффектов лидокаина со стороны центральной нервной системы.

Так как фенобарбитал является индуктором изофермента CYP3A4, следует контролировать ответ на терапию в случае присоединения пропафенона к длительной терапии фенобарбиталом.

Одновременное применение пропафенона и рифампицина может снизить концентрацию пропафенона в плазме крови и, как следствие, снизить его антиаритмическую активность. Необходимо контролировать состояние свертывающей системы крови у пациентов, одновременно получающих непрямые антикоагулянты (фенпрокумон, варфарин), поскольку пропафенон может усилить фармакологическое действие этих препаратов и вызвать удлинение протромбинового времени. При необходимости, в случае выявления симптомов передозировки, дозы этих лекарственных препаратов следует уменьшать.

При совместном применении пропафенона и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (таких как флуоксетин или пароксетин) может происходить повышение концентрации пропафенона в плазме крови. Совместное применение пропафенона и флуоксетина у «быстрых метаболизаторов» повышает Стах (максимальную концентрацию в плазме крови) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) пропафенона S на 39 % и 50 %, а пропафенона R на 71 % и 50 % соответственно. Таким образом, желаемый терапевтический эффект может быть достигнут при применении пропафенона в меньших дозах.