ТЕТРАПИМ порошок 1,0г N1

Лекарственная форма: порошок для приготовления инъекционного раствора.

В одном флаконе содержится:

активное вещество:цефепима гидрохлорид (в пересчете на цефипим) – 1,0 г; 0,5 г

вспомогательные вещества :L-аргинин.

Препарат по 0,5 г или 1,0 г во флаконах. Флаконы с инструкцией по применению в упаковке из картона.

Тетрапим - антибактериальное средство из группы цефалоспоринов IV поколения. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов.  Обладает широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, штаммов, резистентных к аминогликозидам и/или цефалоспориновым антибиотикам III поколения. Высокоустойчив к гидролизу большинства бета-лактамаз и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.

Внутри бактериальной клетки молекулярной мишенью является пенициллин-связывающие белки.

 Активен in vitro в отношении следующих микроорганизмов:

- грамотрицательных аэробов, таких, как  Pseudomonas spp. (в том числе Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida и Pseudomonas stutzeri), Escherichia coli, Klebsiella spp. (в том числе Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella oxaenae), Enterobacter spp. (включая Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans и Enterobacter sakazakii), Proteus spp. (в том числе Proteus mirabilis и Proteus vulgaris), Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Capnocytophaga spp., Citrobacter spp. (включая Citrobacter diversus, Citrobacter freundii), Campylobacter jejuni, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Legionella spp., Morganella morganii, Moraxella catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Neisseria meningitidis, Providencia spp. (втом числе Providencia rettgeri, Providencia stuartii), Salmonella spp., Serratia spp. (втомчисле Serratia marcescens, Serratia liquefaciens), Shigella spp., Yersinia enterocolitica; 

- грамположительных аэробов, таких как Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, других штаммов Staphylococcus spp., Streptococcus pyogenes (группа A), Streptococcus agalactiae (группы В), Streptococcus pneumoniae, других бета-гемолитических Streptococcus spp. (групп С, G и F), Streptococcus bovis (группы D), Streptococcus viridans; 
- анаэробов, таких, как Prevotella spp. (в том числе Prevotella melaninogenicus), Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Mobiluncus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp., Bacteroides spp. (в том числе Bacteroides melaninogenicus и других, относящихся к Bacteroides микроорганизмов ротовой полости). 
Резистентность. К цефепиму устойчивы Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, стафилококки, резистентные к метициллину, пневмококки, резистентные к пенициллину, некоторые штаммы  Xanthomonas maltophilia, большинство штаммов энтерококков, включая Enterococcus faecalis.

Биодоступность цефепима - 100%.

Средние концентрации цефепима в плазме (мкг/мл) после внутривенного введения

* Представлены средние концентрации в плазме крови у взрослых через разное время после однократной инфузии цефепима, максимальная концентрация (Сmах).

     Цефепим всасывается полностью после внутримышечного введения.

Средние концентрации цефепима в плазме (мкг/мл)

после внутримышечного введения

* представлены средние концентрации в плазме крови в разное время после однократного внутримышечного введения, Сmах, время достижения максимальной концентрации (ТСmах).
Средний объем распределения равен 0,25 л/кг; у детей от 2 месяцев до 16 лет - 0,33 л/кг. 
С белками плазмы крови связывается около 20% введенной дозы. 
Терапевтические концентрации обнаруживается в различных жидкостях организма, таких как моча, желчь, перитонеальная жидкость, слюна, и в тканях организма, таких как слизистая оболочка бронхов, простата, аппендикс и желчный пузырь. В незначительной степени выводится с грудным молоком.

Цефепим проникает через воспаленный гематоэнцефалический барьер. Цефепим слабо метаболизируется до N-метилпирролидина (NMP), который быстро преобразовывается в N-окись (NMP-N-окись). Цефепим выводится преимущественно почками, путем клубочковой фильтрации (почечный клиренс составляет в среднем  мл/мин). В моче обнаруживается приблизительно 85% от введенной дозы неизмененного цефепима, менее 1% N- метилпирролидина, около 6,8% оксида N-метилпирролидина и около 2,5% эпимера цефепима.

Период полувыведения составляет 2 ч, примерно 15% дозы метаболизируется в печени и почках.

 Пациенты с нарушениями функции почек

Период полувыведения из организма при почечной недостаточности увеличивается, при этом наблюдается линейная зависимость между общим клиренсом и клиренсом креатина.

При тяжелых нарушениях функции почек, требующих проведения сеансов диализа, период полувыведения составляет в среднем 13 часов при гемодиализе, и 19 часов при непрерывном перитонеальном диализе. При нарушенной функции почек требуется корректировка дозы.( См. раздел «Способ применения»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетика цефепима у пациентов с нарушенной функцией печени не изменяется. Корректировка дозы для таких больных не требуется.

Пациенты старше 65 лет

После однократного внутривенного введения 1 г препарата здоровым добровольцам старше 65 лет отмечалось увеличение площади под кривой зависимости «концентрация - время» (AUC) и уменьшение почечного клиренса по сравнению с молодыми добровольцами. При нарушенной функции почек пациентам старшего возраста требуется корректировка дозы.

Дети

Фармакокинетика препарата исследовалась у детей в возрасте от 2 месяцев до 11 лет после однократного введения дозы 50 мг/кг массы тела внутривенно или внутримышечно, а также после повторного введения препарата (каждые 8-12 часов, в течение не менее 48 часов). После однократного внутривенного введения общий клиренс и объем распределения составляли 3,3 мл/мин/кг и 0,3 л/кг, соответственно. Период полувыведения из организма составлял в среднем 1,7 часа. Выведение цефепима в неизменном виде почками составляло 60,4% от введенной дозы, а почечный клиренс - в среднем 2,0 мл/мин/кг.

Аллергические реакции: кожная сыпь (в т.ч. эритема), зуд, лихорадка, анафилактоидные реакции, эозинофилия, редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). 
       Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, чувство беспокойства, спутанность сознания, судороги;

Со стороны мочеполовой системы: вагинит. 

Со стороны мочевыделительной системы: крайне редко - нарушение функции почек, токсическая нефропатия;

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, рвота, запоры, боль в животе, диспепсия; при длительной терапии - дисбактериоз; крайне редко - псевдомембранозный энтероколит;

Со стороны органов кроветворения: анемия, транзиторная тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, панцитопения, гемолитическая анемия, повышенная кровоточивость;

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, боль в горле.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, боли в груди. 

Местные реакции: при внутривенном введении - флебит, при внутримышечном введении - гиперемия и болезненность в месте введения. 

Лабораторные показатели: снижение гематокрита, увеличение протромбинового времени, повышение концентрации мочевины, гиперкреатининемия, гиперкальциемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочной" фосфотазы, гипербилирубинемия, положительная прямая проба Кумбса, ложноположительная проба на глюкозу мочи. 

Прочие: боль в горле, повышенное потоотделение, боли в спине, астения, периферические отеки, кандидоз.

У пациентов с нарушенной функцией почек (К/К ≤ 60 мл/мин) доза или интервал времени приёма цефепима для инъекций следует скорректировать в зависимости от функции почек.

(См. раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная функция должна тщательно отлеживаться в случае  применения одновременно с цефепимом препаратов с возможной нефротоксичностью, таких как аминогликозиды и петлевые  диуретики.

При возникновении диареи во время лечения цефепимом следует проявлять настороженность ввиду возможного развития псевдомембранозного колита. В случае развития псевдомембранозного колита препарат отменяют; среднетяжелая и тяжелая формы осложнения требуют назначения ванкомицина или метронидазола.

Больным, у которых возможна диссеминация из очага инфекции и имеется подозрение на менингит, следует назначить альтернативный антибиотик с клинически подтвержденной эффективностью при менингите. 

        В случае появления аллергической реакции применение препарата прекращают; серьезная реакция немедленного типа может потребовать введения эпинефрина, глюкокортикоида и проведения других неотложных мер. 

Применение цефепима  возможна ложноположительная проба Кумбса и ложноположительный результат теста на глюкозу в моче.

При длительном лечении необходим регулярный контроль периферической крови, показателей функционального состояния печени и почек.

Беременность и период лактации.

Адекватных и контролируемых клинических исследований у беременных женщин не проводилось. При беременности следует применять препарат только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

 Цефепим обнаруживается в грудном молоке в очень низких концентрациях. В период грудного вскармливания следует применять препарат только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Влияние на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстроты реакций

Изучение влияния препарата на способность к концентрации внимания не проводилось, однако, учитывая возможность развития побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, следует воздерживаться от управления транспортом и работы с опасными механизмами, требующей повышенной скорости психомоторных реакций во время лечения препаратом.

·        инфекции нижних дыхательных путей, включая бронхит и пневмонию;

·        инфекции мочевыводящих путей, осложненные и неосложненные;

·        инфекции кожи и мягких тканей;

·        инфекции брюшной полости, включая перитонит и инфекции желчных путей (в комбинации с метронидазолом);

·        инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза;

·        септицемия,

·        инфекции при эмпирической терапии для пациентов с фебрильной нейтропенией

·        профилактика инфекций при полостных хирургических операциях ;

·        бактериальный менингит у детей;

·       Гиперчувствительность к цефепиму и другим бета-лактамным антибиотикам, включая цефалоспорины, пенициллины, карбапенемы, монобактамы;

·       повышенная чувствительность к аргинину;

·       детский возраст до 2 мес. 
С осторожностью

·     Больным с нарушением функции почек;

·     при неспецифическом язвенном колите, в том числе в анамнезе;

·     детям до 12 лет в связи с недостаточным количеством проведенных исследований.

·    Раствор цефепима нельзя смешивать с растворами аминогликозидов (гентамицином, тобрамицином, амикацином, нетилмицином), метронидазола, ванкомицина, аминофиллина. При необходимости эти растворы вводят отдельно. 

·    Раствор препарата может быть добавлен к раствору ампициллина, если концентрация каждого из смешивающих растворов не превышает 40 мг/мл.

·    Петлевые диуретики и полимиксин В снижают канальцевую секрецию цефепима, удлиняют период полувыведения, повышают концентрацию препарата в крови; усиливают нефротоксичность.

·    При одновременном использовании цефепима с аминогликозидами проявляется  синергизм. Однако одновременно и усиливается риск развития нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидов наряду с повышением дозы последних.

·    С макролидами, хлорамфениколом или тетрациклинами -  проявляется антагонизм.

·    Нестероидные противовоспалительные средства замедляют выведение цефалоспоринов и повышают риск развития кровотечения.

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25°C.

Хранить в  недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Вводят внутривенно (струйно, капельно) или внутримышечно. 

Доза и путь введения зависят от локализации, характера и типа инфекции, функции почек и возраста больного. 

Внутривенное введение.

Для в/в струйного введения, Тетрапим  можно растворять в следующих растворителях:

·    стерильная вода для инъекций;

·    5 % раствор декстрозы (глюкозы);

·    0,9 % раствор натрия хлорида.

Растворяют в небольшом объеме (5-10 мл) и вводят в/в струйно  в течение 3-5 мин.

Для в/в капельного введения препарат растворяют в небольшом объеме (5-10 мл) одного из нижеперечисленных растворов,  и доводят объем тем же раствором до 50 мл или 100 мл; вводят в течение не менее 30 мин:

·    0,9% раствор хлорида натрия,

·    5% или 10% раствор декстрозы (глюкозы),

·    раствор натрия лактата,

·    комбинация  5% раствора декстрозы и 0,9% раствора хлорида натрия;

·    комбинация лактата  Рингера и 5 %  раствора декстрозы,

Во время инфузии рекомендуется приостановить введение других растворов.

Внутримышечное введение.

Для в/м введения Тетрапим  можно растворять в следующих растворителях:

·    вода для инъекций;

·    0,9% раствор натрия хлорида;

·    0,5% или 1% раствор лидокаина гидрохлорида.

При в/м вводят глубоко в мышцу, например, в верхний наружный квадрант ягодицы; необходимо провести предварительную аспирацию, чтобы исключить попадание иглы в сосуд и не допустить введение раствора, особенно лидокаина, в кровь!

Следующие минимальные количества растворителя необходимо использовать для растворения сухого порошка Тетрапима:

Хранение растворов для внутривенного и внутримышечного введения

Приготовленные растворы препарата для внутривенного и внутримышечного введения стабильны в течение 24 ч при комнатной температуре или в течение 7 дней при хранении в холодильнике (2-8⁰ С).

Как и все растворы для парентерального введения, перед введением, приготовленные растворы препарата следует проверить на отсутствие видимых механических включений. В противном случае запрещается использовать приготовленный раствор. При хранении порошок и приготовленный раствор могут потемнеть, что не влияет на активность и качество препарата.

Рекомендуемые дозы у взрослых  и  у детей  с массой тела более 40 кг с нормальной функцией почек.

        Дети

       Дети от 2 месяцев с массой тела до 40 кг

При инфекциях мочевых путей, инфекциях кожи и мягких тканей, пневмонии рекомендуемая доза составляет 50 мг/кг каждые 12 часов в течение 10 дней. В случае тяжелых инфекций - каждые 8 часов.

Пациентам с фебрильной нейтропенией, септицемией, бактериальным менингитом следует вводить 50 мг/кг каждые 8 часов в течение 7-10 дней.

Максимальная разовая доза не должна превышать 2 г. 

Опыт внутримышечного введения препарата детям ограничен.

Пациенты с нарушением функции печени. Больным этой категории нет необходимости снижать дозу цефепима. 
Пациенты с нарушением функции почек.

Режимы дозирования для больных с нормальной функцией почек, с почечной недостаточностью и для больных, находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе.

Чаще возникает у больных с хронической почечной недостаточностью.

 Симптомы: судороги, энцефалопатия, нервно-мышечное возбуждение.

 Лечение: при почечной недостаточности - гемодиализ; тщательное наблюдение и поддерживающая терапия при нормальном функционировании почек.