Информация, опубликованная на сайте, предназначена для специалистов. Не занимайтесь самолечением. Обязательно проконсультируйтесь со специалистом, чтобы не нанести вред своему здоровью!
Блокирует альфа1-, бета1- и бета2-адренорецепторы, оказывает вазодилатирующее, антиангинальное и антиаритмическое действие. Карведилол представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-) стереоизомеров, каждый из которых обладает одинаковыми альфа-адреноблокирующими свойствами. Бета-адреноблокирующее действие карведилола носит неселективный характер и обусловлено левовращающим S(-) стереоизомером. Вазодилатирующий эффект связан главным образом с блокадой альфа1-адренорецепторов. Благодаря вазодилатации снижает общее периферическое сосудистое сопротивление. Не имеет собственной симпатомиметической активности, обладает мембраностабилизирующими свойствами.
Сочетание вазодилатации и блокады бета-адренорецепторов приводит к следующим эффектам: у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и заболеваниями почек карведилол уменьшает резистентность почечных сосудов, при этом не происходит существенного изменения скорости клубочковой фильтрации, почечного плазмотока или экскреции электролитов. Периферический кровоток сохраняется, поэтому похолодание рук и ног, часто отмечаемое при приёме бета-адреноблокаторов, развивается редко.
Частота сердечных сокращений (ЧСС) снижается незначительно. Оказывает антиангинальное действие. Уменьшает пред- и постнагрузку на сердце. Не оказывает выраженного влияния на липидный обмен и содержание ионов калия, натрия и магния в плазме крови.
У пациентов с нарушениями функции левого желудочка и/или сердечной недостаточностью благоприятно влияет на гемодинамические показатели и улучшает фракцию выброса и размеры левого желудочка.
Карведилол снижает показатель смертности и уменьшает частоту госпитализаций, уменьшает симптоматику и улучшает функцию левого желудочка у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза. Эффекты карведилола являются дозозависимыми.
После приёма внутрь быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-1,5 ч после приёма внутрь и составляет 5-99 мкг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 25-35% (для S(-) стереоизомера - 15%, для R(+) стереоизомера - 31%). Связь с белками плазмы крови - 98-99% (в основном за счёт R(+) стереоизомера, связанного с альбуминами). Объём распределения - около 2 л/кг.
Метаболизируется в печени (имеет эффект "первичного" прохождения через печень).
Реакции метаболизма протекают при участии изоферментов системы цитохрома Р450: CYP2D6, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2E1. В процессе деметилирования и гидроксилирования образуются 3 активных метаболита, обладающих выраженным бета-адреноблокирующим действием. Основной метаболит - 4'-гидроксифенил-карведилол по бета-адреноблокирующей активности в 13 раз превосходит карведилол, при этом его концентрация в плазме крови составляет 10% от концентрации карведилола.
Период полувыведения (Т1/2) карведилола - 6-10 ч. Плазменный клиренс - около 500-700 мл/мин. Выводится в основном через кишечник с желчью, почками выводится не более 2%. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
При длительной терапии карведилолом интенсивность почечного кровотока сохраняется, скорость клубочковой фильтрации не изменяется.
У пациентов с артериальной гипертензией и нарушением функции почек площадь под кривой "концентрация-время" (AUC), период полувыведения и максимальные плазменные концентрации не изменяются. Почечное выведение неизменённого препарата у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается, однако изменения фармакокинетических параметров при этом выражены незначительно.
Карведилол является эффективным средством для лечения пациентов с реноваскулярной артериальной гипертензией, в том числе у пациентов с хронической почечной недостаточностью, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе или перенёсших пересадку почки. Карведилол вызывает постепенное снижение артериального давления (АД) как в день проведения диализа, так и в дни без диализа, причём его гипотензивный эффект сопоставим с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. В ходе проведения диализа карведилол не выводится, поскольку он не проходит через диализную мембрану, вероятно, благодаря тому, что сильно связывается с белками плазмы крови.
Пациенты с нарушением функции печени
У больных с нарушением функции печени биодоступность увеличивается до 80% вследствие уменьшения выраженности метаболизма при "первичном" прохождении через печень. Следовательно, карведилол противопоказан пациентам с клинически выраженным нарушением функции печени (см. раздел "Противопоказания").
Пациенты пожилого и старческого возраста
Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией. Переносимость карведилола у пациентов с артериальной гипертензией или ишемической болезнью сердца пожилого или старческого возраста не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста.
Пациенты с сахарным диабетом
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией карведилол не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак и после еды, гликозилированный гемоглобин (НЬА1) или дозу гипогликемических препаратов для приема внутрь. По некоторым данным было показано, что у больных сахарным диабетом 2 типа карведилол не вызывает снижения толерантности к глюкозе. У пациентов с артериальной гипертензией, имевших инсулинорезистентность (синдром X), но без сопутствующего сахарного диабета, карведилол повышает чувствительность к инсулину. Аналогичные результаты были получены у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.
Пациенты с сердечной недостаточностью
Исследования показывают, что у пациентов с сердечной недостаточностью клиренс R(+) и S(-) стереоизомеров карведилола значительно ниже по сравнению с клиренсом у здоровых добровольцев. Данные результаты свидетельствуют о том, что фармакокинетика R(+) и S(-) стереоизомеров карведилола при сердечной недостаточности значительно изменяется
Классификация частоты развития побочных эффектов: очень часто >1/10; часто >1/100, 1/1000, 1/10000,
Частота нежелательных явлений не зависит от дозы, за исключением головокружения, нарушения зрения и брадикардии.
У больных с хронической сердечной недостаточностью
Со стороны центральной нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль (особенно в начале лечения или при изменении доз), астения (в том числе повышенная утомляемость), депрессия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, постуральная гипотензия, выраженное снижение АД, периферические отёки (в том числе генерализованные, отеки промежности, нижних конечностей, задержка жидкости); нечасто - обострение течения хронической сердечной недостаточности (в период увеличения доз), синкопальные состояния (включая пресинкопальные), AV блокада II-III степени.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, рвота.
Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела, нарушение гликемического контроля.
Со стороны органов кроветворения: редко - тромбоцитопения; очень редко - лейкопения.
Со стороны мочевыделительной системы: редко - почечная недостаточность и нарушение функции почек у пациентов с диффузным васкулитом и/или нарушением функции почек, тяжелые нарушения функции почек.
Лабораторные показатели: часто - гиперхолестеринемия, гипер- или гипогликемия у больных сахарным диабетом.
Прочие: часто - нарушение зрения.
У больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца
Характер побочных действий со стороны сердечно-сосудистой системы при лечении артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца аналогичен таковому при хронической сердечной недостаточности, однако частота их меньше.
Со стороны центральной нервной системы: часто - головокружение, головная боль, общая слабость (особенно в начале лечения или при изменении доз); нечасто - лабильность настроения, нарушения сна, парестезии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - постуральная гипотензия, брадикардия; нечасто - развитие или обострение течения хронической сердечной недостаточности, периферические отёки, стенокардия (боли в грудной клетке), AV блокада II-III степени, синкопальные состояния (особенно в начале терапии), нарушения периферического кровообращения (похолодание конечностей, обострение синдрома "перемежающейся" хромоты и синдрома Рейно).
Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсические расстройства (в т.ч. тошнота, боль в животе, диарея); нечасто - запор, рвота.
Со стороны дыхательной системы: часто - одышка и бронхоспазм (у предрасположенных больных); редко - заложенность носа.
Со стороны кожных покровов: нечасто - кожный зуд, сыпь, дерматит и крапивница.
Со стороны обмена веществ: часто - манифестация латентно протекающего сахарного диабета, декомпенсации уже имеющегося сахарного диабета или угнетение контринсулярной системы.
Со стороны органов кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения.
Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение мочеиспускания, очень редко - недержание мочи у женщин, обратимое после отмены препарата.
Со стороны мочеполовой системы: нечасто - снижение потенции.
Лабораторные показатели: очень редко - повышение активности "печёночных" трансаминаз.
Прочие: часто - боли в конечностях, уменьшение слезоотделения и раздражение глаз; нечасто - нарушение зрения; редко - сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - гриппоподобный синдром, чихание, обострение течения псориаза, алопеция.
ерапия должна проводиться длительно и не должна резко прекращаться, особенно у больных ишемической болезнью сердца, так как это может приводить к ухудшению течения основного заболевания. В случае необходимости, снижение дозы препарата Ведикардол® должно быть постепенным, в течение 1-2 недель.
У больных с хронической сердечной недостаточностью при подборе дозы возможно нарастание симптомов хронической сердечной недостаточности, появление периферических отёков. При этом не следует далее увеличивать дозу препарата Ведикардол®, а увеличить дозу диуретиков вплоть до стабилизации показателей гемодинамики. Иногда возникает необходимость уменьшить дозу препарата Ведикардол® или, в редких случаях, временно его отменить, что не препятствует дальнейшему правильному подбору дозы.
Ведикардол® с осторожностью применяют в комбинации с сердечными гликозидами (возможно чрезмерное замедление AV проводимости).
Ведикардол может вызывать брадикардию, при урежении ЧСС менее 60 уд/мин дозу необходимо снизить или отменить препарат.
С осторожностью назначают Ведикардол® пациентам с тиреотоксикозом, поскольку карведилол может уменьшать выраженность симптомов тиреотоксикоза и маскировать симптомы гипогликемии, особенно тахикардию (о чем следует предупреждать больных с сахарным диабетом).
Рекомендуется регулярное мониторирование электрокардиограммы и артериального давления при одновременном назначении препарата Ведикардол® и блокаторов "медленных" кальциевых каналов, производных фенилалкиламина (верапамил) и бензодиазепина (дилдиазем), а также с антиаритмическими средствами I класса.
В начале терапии препаратом Ведикардол® или при повышении дозы, особенно у пациентов пожилого возраста, может отмечаться избыточное снижение артериального давления, преимущественно при переходе из положения "лёжа" в положение "стоя", что требует коррекции дозы препарата.
При назначении препарата Ведикардол® пациентам с хронической сердечной недостаточностью и артериальной гипотензией (систолическое артериальное давление менее 100 мм рт.ст.), ишемической болезнью сердца и диффузными заболеваниями периферических сосудов и/или почечной недостаточностью отмечалось обратимое ухудшение функции почек. Дозу препарата Ведикардол® подбирают в зависимости от функционального состояния почек.
Пациентам с хронической обструктивной болезнью лёгких, не получающим внутрь или ингаляционно бета2-адреномиметики, Ведикардол® назначают только в том случае, если преимущества от его применения превышают потенциальный риск. При наличии предрасположенности к бронхоспастическому синдрому при приёме препарата Ведикардол® в результате повышения сопротивления дыхательных путей может развиться одышка. В начале терапии и при увеличении дозы этих пациентов необходимо тщательно наблюдать, снижая дозу препарата при появлении начальных признаков бронхоспазма.
Осторожность необходима при назначении препарата Ведикардол® пациентам с заболеваниями периферических сосудов (в том числе с синдромом Рейно), поскольку бета-адреноблокаторы могут усиливать симптомы артериальной недостаточности.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Ведикардол® пациентам с анамнестическими указаниями на тяжелые реакции повышенной чувствительности или проходящим курс десенсибилизации, поскольку бета-адреноблокаторы могут повышать чувствительность к аллергенам и степень тяжести анафилактических реакций.
Больным с анамнестическими указаниями на возможность возникновения и обострения псориаза при применении бета-адреноблокаторов, Ведикардол® можно назначать только после тщательного анализа возможной пользы и риска.
В случае проведения хирургического вмешательства с использованием общей анестезии, следует предупредить хирурга-анестезиолога о предшествующей терапии препаратом Ведикардол®.
Больным с феохромоцитомой до начала терапии необходимо назначить альфа-адреноблокаторы.
Неселективные бета-адреноблокаторы могут провоцировать появление болей у больных стенокардией Принцметала. Опыта назначения препарата Beдикардол® таким пациентам нет. Хотя альфа-адреноблокирующие свойства препарата могут предотвратить подобную симптоматику, назначать Ведикардол® в таких случаях следует с осторожностью.
Больным, носящим контактные линзы, следует учитывать, что препарат может вызвать уменьшение секреции слёзной жидкости.
В период лечения следует избегать употребления алкоголя.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Повышенная чувствительность к карведилолу или другим компонентам препарата, острая и хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая внутривенного введения инотропных средств, атриовентрикулярная (AV) блокада II-III степени (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма), клинически значимые нарушения функции печени, брадикардия (ЧСС менее 60 уд/мин), синдром слабости синусового узла, кардиогенный шок, тяжёлая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт. ст.), тяжёлые формы бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни лёгких, терминальная стадия окклюзионных заболеваний периферических сосудов, метаболический ацидоз, пациенты, получающие внутривенно терапию блокаторами "медленных" кальциевых каналов (типа верапамила или дилтиазема), из-за возможности развития тяжёлой брадикардии (менее 40 уд/мин) и артериальной гипотензии, феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов), возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены), непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, период грудного вскармливания.
С осторожностью:
AV блокада I степени, сахарный диабет, гипогликемия, тиреотоксикоз, окклюзионные заболевания периферических сосудов, стенокардия Принцметала, феохромоцитома (при одновременном применения альфа-адреноблокаторов), депрессия, миастения, псориаз, хроническая обструктивная болезнь лёгких, бронхоспазм в анамнезе, одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), почечная недостаточность, обширные хирургические вмешательства и общая анестезия, отягощённый аллергологический анамнез (повышается чувствительность к аллергенам и степень тяжести анафилактических реакций, снижается ответ на введение эпинефрина (адреналина)), беременность.
Беременность и лактация:
Бета-адреноблокаторы уменьшают плацентарный кровоток, что может привести к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам, оказывают неблагоприятное воздействие на развитие эмбриона, могут вызывать артериальную гипотензию, брадикардию и гипогликемию у плода. Препарат Ведикардол® не следует применять во время беременности, кроме случаев крайней необходимости, если потенциальная польза для матери оправдывает риск для плода.
Поскольку карведилол выделяется с грудным молоком, во время терапии препаратом Ведикардол® грудное вскармливание необходимо прекратить.
Поскольку карведилол является как субстратом, так и ингибитором гликопротеина Р, при его одновременном приёме с препаратами, транспортируемыми гликопротеином Р, биодоступность последних может увеличиваться. Кроме того, биодоступность карведилола может меняться под действием индукторов или ингибиторов гликопротеина Р.
Ингибиторы и индукторы изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 могут стереоселективно изменять системный и/или пресистемный метаболизм карведилола, приводя к увеличению или снижению концентрации R(+) и S(-) стереоизомеров карведилола в плазме крови.
Карведилол может потенцировать действие других, одновременно принимаемых гипотензивных средств или препаратов, которые оказывают антигипертензивное действие (в т.ч. нитраты).
При одновременном приёме карведилола и дигоксина увеличивается концентрация последнего, и может увеличиваться время AV проведения.
Карведилол может потенцировать действие инсулина и гипогликемических средств для приёма внутрь, в том числе производных сульфонилмочевины, при этом симптомы гипогликемии (особенно тахикардия) могут маскироваться, поэтому у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется регулярный контроль концентрации глюкозы в плазме крови.
Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) усиливают, а индукторы (фенобарбитал, рифампицин) ослабляют антигипертензивное действие карведилола.
Препараты, снижающие содержание катехоламинов (резерпин, ингибиторы моноаминоксидазы), увеличивают риск развития артериальной гипотензии и выраженной брадикардии.
При одновременном применении циклоспорина с карведилолом увеличивается концентрация циклоспорина, поэтому рекомендуется коррекция суточной дозы циклоспорина.
Одновременное применение клонидина может потенцировать антигипертензивное действие и отрицательный хронотропный эффект карведилола. Если планируется прекратить комбинированную терапию препаратом с бета-адреноблокирующими свойствами и клонидином, первым следует отменить бета-адреноблокатор, а через несколько дней можно отменить клонидин, постепенно уменьшая его дозу.
Общие анестетики усиливают отрицательный инотропный эффект и антигипертензивное действие карведилола.
Блокаторы "медленных" кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) и антиаритмические средства (особенно I класса) на фоне приёма карведилола могут повышать риск нарушения атриовентрикулярной проводимости, провоцировать выраженную артериальную гипотензию и сердечную недостаточность. Внутривенное введение верапамила и дилтиазема одновременно с приёмом карведилола противопоказано.
У пациентов с сердечной недостаточностью амиодарон снижает клиренс S(-) стереоизомера карведилола, подавляя изофермент CYP2C9. Средняя концентрация R(+) стереоизомера карведилола не изменяется. Следовательно, в связи с повышением концентрации S(-) стереоизомера карведилола, возможен риск увеличения бета-адреноблокирующего действия.
При одновременном применении карведилола с эрготамином необходимо принимать во внимание сосудосуживающее действие эрготамина.
Нестероидные противовоспалительные препараты уменьшают антигипертензивное действие карведилола вследствие снижения продукции простагландинов.
Флуоксетин ингибирует изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма карведилола и его кумуляции. Это может усиливать кардиодепрессивное действие (в т.ч. брадикардию). Флуоксетин и, главным образом, его метаболиты характеризуются длительным Т1/2, поэтому вероятность лекарственного взаимодействия сохраняется даже через несколько дней после отмены флуоксетина.
Поскольку бета-адреноблокаторы препятствуют бронхолитирующему эффекту бронходилататоров (агонистов бета-адренорецепторов), необходимо наблюдение за пациентами, получающими данные препараты.
Внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.
При артериальной гипертензии начальная доза - 12,5 мг 1 раз в сутки в первые 2 дня лечения, затем по 25 мг 1 раз в сутки, с возможным постепенным увеличением дозы с интервалом не менее 2 недель. При недостаточной выраженности антигипертензивного эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 50 мг 1 раз в сутки (возможно разделенная на 2 приема).
Начальная доза составляет 12,5 мг 2 раза в сутки в первые 2 дня терапии, затем по 25 мг 2 раза в сутки. При недостаточной выраженности антиангинального эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 100 мг в сутки, разделенные на 2 приема.
При хронической сердечной недостаточности дозу подбирают индивидуально (на фоне подобранной терапии сердечными гликозидами, диуретиками и ингибиторами ангиотензинпревращающий фермент (АПФ)), под тщательным наблюдением врача. Необходимо наблюдать за состоянием больного в течение 2-3 ч после первого приёма или после первой увеличенной дозы. Рекомендованная начальная доза составляет 3,125 мг (возможно применение карведилола в другой дозировке 1/2 таблетки по 6,25 мг с риской) 2 раза в сутки в течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу увеличивают с интервалом не менее 2 недель до 6,25 мг 2 раза в сутки, затем до 12,5 мг 2 раза в сутки, потом - до 25 мг 2 раза в сутки. Дозу следует увеличивать до максимальной, которая хорошо переносится больным. При массе тела менее 85 кг - максимальная доза составляет 25 мг 2 раза в сутки, при массе более 85 кг - 50 мг 2 раза в сутки. Максимальная доза препарата у пациентов с тяжёлой хронической сердечной недостаточностью составляет 25 мг 2 раза в сутки, не зависимо от их массы тела.
Перед каждым увеличением дозы врач должен осмотреть пациента для выявления нарастания симптомов хронической сердечной недостаточности или вазодилатации. При транзиторном нарастании симптомов хронической сердечной недостаточности или задержке жидкости в организме следует увеличить дозу диуретиков или временно отменить Ведикардол®. Симптомы вазодилатации можно устранить уменьшением дозы диуретиков. Если симптомы хронической сердечной недостаточности сохраняются, можно снизить дозу ингибитора АПФ (если больной его принимает), а затем, при необходимости, дозу препарата Ведикардол®. Не следует увеличивать дозу препарата Ведикардол®, пока симптомы хронической сердечной недостаточности или артериальной гипотензии не стабилизируются.
Больным с хронической сердечной недостаточностью с целью предотвращения ортостатической гипотензии рекомендуется принимать препарат во время еды.
При пропуске дозы препарат следует принять как можно скорее, однако если приближается время приёма следующей дозы, то принимают только её, без удвоения. Отмену препарата необходимо производить постепенно в течение 1-2 недель.
Если лечение прерывается более чем на 2 недели, то его возобновление начинают с дозы 3,125 мг (возможно применение карведилола в другой дозировке 1/2 таблетки по 6,25 мг с риской) 2 раза в сутки, с последующим увеличением дозы.
У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности, коррекции дозы препарата Ведикардол® не требуется.
Пожилым пациентам коррекция дозы препарата Ведикардол® не требуется.
Ведикардол® противопоказан пациентам с клинически значимой недостаточностью функции печени (см. раздел "Противопоказания").
Передозировка
Симптомы: выраженное снижение АД (сопровождающееся головокружением или обмороком), выраженная брадикардия (менее 50 уд/мин), вследствие бронхоспазма возможно возникновение одышки, рвота. В тяжелых случаях возможны нарушение дыхания, спутанность сознания, генерализованные судороги, сердечная недостаточность, нарушения проводимости, кардиогенный шок, остановка сердца.
Лечение: симптоматическое, промывание желудка и назначение адсорбирующих средств, проведение мониторинга и поддержание жизненно важных функций организма, при необходимости - в отделении интенсивной терапии.
При выраженной брадикардии целесообразно внутривенное применение м-холиноблокаторов (атропин по 0,5-2 мг).
Если в клинической картине передозировки преобладает выраженное снижение АД - придать пациенту положение "лёжа" с приподнятыми нижними конечностями, вводят симпатомиметики (норэпинефрин (норадреналин), эпинефрин (адреналин), добутамин), в различных дозах, в зависимости от массы тела и ответа на проводимую терапию, в условиях непрерывного контроля показателей кровообращения.
При резистентной к лечению брадикардии показано применение искусственного водителя ритма. При бронхоспазме вводят бета-адреномиметики в виде аэрозоля (при неэффективности - внутривенно) или аминофиллин внутривенно.
При судорогах внутривенно медленно вводят диазепам.
Поскольку при тяжелой передозировке с симптоматикой шока возможно удлинение периода полувыведения карведилола и выведение препарата из депо, необходимо продолжать поддерживающую терапию достаточно длительное время.
