Алзепил

Селективный ингибитор ацетилхолинэстеразы головного мозга. Препарат для лечения болезни Альцгеймера

• Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Селективный обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, которая является основным преобладающим типом холинэстеразы в головном мозге. Донепезил ингибирует этот фермент более чем в 1000 раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу - фермент, который находится в основном вне пределов ЦНС. Однократный прием 5 мг или 10 мг в равновесном состоянии сопровождается угнетением активности холинэстеразы (оценивается в оболочках эритроцитов) на 63.6% и 77.3% соответственно. Алзепил замедляет прогрессирование болезни Альцгеймера, уменьшает выраженность когнитивных симптомов, в ряде случаев восстанавливает дневную активность больных и облегчает уход за ними. Корректирует поведенческие нарушения, уменьшает апатию, галлюцинации и неосмысленные повторяющиеся движения.

Всасывание После приема препарата внутрь Cmax донепезила в плазме крови достигается примерно через 3-4 ч. Концентрация в плазме и AUC повышаются пропорционально дозе. Прием пищи не влияет на всасывание донепезила. Распределение T1/2 составляет примерно 70 ч, поэтому систематическое применение в разовой дозе приводит к достижению равновесного состояния в течение 2-3 нед. после начала терапии. В равновесном состоянии концентрация донепезила в плазме и соответствующая фармакодинамическая активность незначительно меняются в течение дня. Связывание с белками плазмы - 95%. О связывании с белками плазмы активного метаболита - 6-О-десметилдонепезила неизвестно. Распределение в органы и ткани не изучалось. Донепезил и/или его метаболиты могут сохраняться в организме более 10 дней. Метаболизм и выведение Донепезил подвергается метаболизму в печени и выводится, также как и его метаболиты, образующиеся при участии изоферментов системы цитохрома Р450, в основном почками в неизмененном виде: примерно 57% введенной дозы обнаружено в моче (17% в неизмененном виде) и 14.5% - в каловых массах. После однократного приема в дозе 5 мг концентрация неизмененного донепезила в плазме составляет 30% от принятой дозы, 6-О-десметилдонепезила - 11% (единственный метаболит, обладающий сходной активностью с донепезила гидрохлоридом), донепезил-цис-N-оксида - 9%, 5-О-десметилдонепезила - 7% и глюкуронового конъюгата 5-О-десметилдонепезила - 3%. T1/2 донепезила составляет около 70 ч. Фармакокинетика в особых клинических случаях Пол, раса и курение не оказывают существенного влияния на концентрацию донепезила в плазме. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени могут наблюдаться повышенные Css донепезила в плазме крови.

Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект. В связи с этим следует регулярно оценивать эффект донепезила. Если препарат перестает действовать, его следует отменить. После прекращения лечения наблюдается постепенное уменьшение действия Алзепила, сведений о синдроме отмены в случае резкого прекращения приема препарата нет. Индивидуальную ответную реакцию на терапию донепезилом предсказать невозможно. Донепезил может усилить выраженность нервно-мышечной блокады, вызываемой деполяризующими миорелаксантами во время общей анестезии. Ингибиторы холинэстеразы могут оказывать ваготоническое действие на ЧСС (в частности, вызывать брадикардию). Потенциальная возможность такого действия может иметь важное значение для пациентов с СССУ или другими нарушениями наджелудочковой проводимости, такими как синоатриальная или AV-блокада. В период лечения необходимо тщательно наблюдать пациентов, у которых имеется риск развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, например, пациентов с язвенной болезнью желудка в анамнезе или больных, получающих НПВС, т.к. холиномиметики способны усиливать секрецию соляной кислоты в желудке. В то же время в клинических исследованиях не было отмечено увеличения частоты развития пептической язвы или желудочно-кишечного кровотечения в сравнении с плацебо. Ингибиторы холинэстеразы способны вызвать задержку мочи, хотя этот эффект не встречался в клинических исследованиях. Полагают, что ингибиторы холинэстеразы в определенной степени способны вызвать генерализованные судороги, однако судорожная активность может быть также проявлением деменции альцгеймеровского типа. Учитывая холиномиметическое действие ингибиторов холинэстеразы, их следует назначать с осторожностью пациентам с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями легких в анамнезе. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Деменция альцгеймеровского типа сама может сопровождаться нарушением способности к управлению автомобилем и использованию сложной техники. Кроме того, препарат, в основном в начале лечения или при повышении дозы, может вызывать утомляемость, головокружение и судороги мышц. Вопрос о способности пациента с деменцией альцгеймеровского типа во время приема донепезила управлять автомобилем или пользоваться сложной техникой должен решить врач после оценки индивидуальной реакции пациента на лечение.

Опыт применения препарата у женщин при беременности и в период грудного вскармливания отсутствует.

Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта донепезила, однако была установлена пери- и постнатальная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Поэтому препарат Алзепил^® не следует применять при беременности, за исключением случаев когда лечение абсолютно необходимо.

У крыс донепезил выделяется с молоком. Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком у кормящих женщин; такие исследования не проводились. В случае необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

При легком или умеренном нарушении функции печени повышать дозу препарата следует с учетом индивидуальной переносимости. Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек не нуждаются в изменении схемы лечения, т.к. это состояние не влияет на клиренс донепезила.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

• донепезила гидрохлорида моногидрат 10.42 мг, что соответствует содержанию донепезила гидрохлорида 10 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная (L-HPC B1), магния стеарат, опадрай Y-1-7000 белый, гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400. донепезила гидрохлорида моногидрат 5.21 мг, что соответствует содержанию донепезила гидрохлорида 5 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная (L-HPC B1), магния стеарат, опадрай Y-1-7000 белый, гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400.

• 10 мг 5 мг

• Определение частоты побочных реакций: очень часто (? 1/10), часто (? 1/100-

Донепезил и/или продукты его метаболизма не ингибируют метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина, дигоксина, тиоридазина, рисперидона и сертралина. Одновременный прием дигоксина, циметидина, тиоридазина, рисперидона и сертралина не влияет на метаболизм донепезила. Применение донепезила одновременно с леводопой/карбидопой в течение 21 дня не оказывало влияния на концентрации этих препаратов в крови. В метаболизме донепезила участвует изофермент CYP3А4 и в меньшей степени - CYP2D6. Кетоконазол и хинидин, являющиеся ингибиторами CYP3A4 и CYP2D6 соответственно, подавляют метаболизм донепезила. Следовательно, эти и другие ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и эритромицин, и ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин, могут ингибировать метаболизм донепезила. У здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации донепезила примерно на 30%. Одновременное применение донепезила не оказывает влияния на фармакокинетику кетоконазола.

хранить при комнатной температуре 15-25 градусов

беречь от детей

холинергический криз (выраженная тошнота, рвота, слюнотечение, повышенное потоотделение, брадикардия, снижение АД, угнетение дыхания, коллапс, судороги). Возможна нарастающая миастения, которая может привести к летальному исходу в случае поражения дыхательных мышц. Лечение: симптоматич. терапия

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "E381" на одной стороне, без запаха или почти без запаха.

донепезила гидрохлорида моногидрат
что соответствует содержанию донепезила гидрохлорида

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 96 мг, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная (L-HPC B1) - 24 мг, магния стеарат - 1 мг, опадрай Y-1-7000 белый - 3 мг, гипромеллоза - 1.875 мг, титана диоксид - 0.9375 мг, макрогол 400 - 0.1875 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "E382" на одной стороне, без запаха или почти без запаха.

донепезила гидрохлорида моногидрат
что соответствует содержанию донепезила гидрохлорида

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 192 мг, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная (L-HPC B1) - 48 мг, магния стеарат - 2 мг, опадрай Y-1-7000 белый - 6 мг, гипромеллоза - 3.75 мг, титана диоксид - 1.875 мг, макрогол 400 - 0.375 мг.

Селективный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, которая является основным преобладающим типом холинэстеразы в головном мозге. In vitro донепезил ингибирует этот фермент более чем в 1000 раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу - фермент, который находится в основном вне пределов ЦНС.

Однократный прием в дозе 5 мг или 10 мг в равновесном состоянии сопровождается угнетением активности холинэстеразы (оценивается на модели мембран эритроцитов) на 63.6% и 77.3% соответственно. Способность донепезила гидрохлорида угнетать активность холинэстеразы эритроцитов коррелирует с изменениями результатов по шкале ADAS-cog, которая является чувствительным инструментом для оценки изменений когнитивной функции. Способность донепезила гидрохлорида изменять течение сопутствующих неврологических изменений не исследована. Таким образом, нельзя считать, что донепезил влияет на прогрессирование заболевания.

Эффективность донепезила была исследована в четырех плацебо-контролируемых исследованиях, двух шестимесячных и двух одногодичных.

В шестимесячном клиническом испытании анализ был выполнен с применением трех критериев эффективности после завершения введения донепезила. Применяли шкалу ADAS-Cog (показатель когнитивной функции); шкалу впечатлений клинициста об изменениях на основе интервью и данных, полученных от лиц, ухаживающих за пациентом (показатель общего уровня функции); подшкалу ежедневной активности клинической шкалы оценки деменции (показатель способности пациента участвовать в жизни общества, выполнять домашние дела, любимые дела, обслуживать себя).

Пациенты, достигшие указанных ниже критериев, считались ответившими на лечение.

Ответ = улучшение по шкале ADAS-Cog не менее чем на 4 пункта, отсутствие ухудшения по шкале CIBIC, отсутствие ухудшения по подшкале ежедневной активности клинической шкалы оценки деменции.

	% Ответа
	Пациенты, которым было назначено лечение ("IТТ - Intent to treat"), n=365	Популяция, анализ которой был возможен, n=352
Группа плацебо
Группа, получающая донепезила гидрохлорид в дозе 5 мг
Группа, получающая донепезила гидрохлорид в дозе 10 мг

* р<0.05, **р<0.01

Донепезила гидрохлорид вызывал дозозависимое, статистически достоверное повышение процента пациентов, которые были признаны отвечающими на лечение.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 5 лет.

По существующим оценкам, медиана летальной дозы донепезила гидрохлорида после однократного приема внутрь у мышей и крыс равна соответственно 45 мг/кг и 32 мг/кг, что примерно в 225 и 160 раз выше максимальной рекомендуемой для человека дозы 10 мг/кг/сут. У животных наблюдались дозозависимые признаки стимуляции холинергической системы, к числу которых относились снижение спонтанной подвижности, положение тела ничком, пошатывающаяся походка, слезотечение, клонические судороги, угнетение дыхания, слюнотечение, миоз, фасцикуляции и снижение температуры поверхности тела.

Симптомы: передозировка ингибиторов холинэстеразы может привести к холинергическому кризу, характеризующемуся сильной тошнотой, рвотой, слюнотечением, потоотделением, брадикардией, гипотензией, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами. Возможно усиление мышечной слабости, что может привести к смерти при поражении дыхательных мышц.

Лечение: как и в любом случае передозировки, следует назначать общее поддерживающее лечение. Третичные антихолинергические препараты, например, атропин, могут применяться в качестве антидотов при передозировке препарата Алзепил^®. Рекомендуется в/в введение атропина сульфата в возрастающих дозах до достижения эффекта: сначала вводят 1-2 мг/кг в/в, после чего дополнительные дозы в зависимости от клинического ответа. Атипичные реакции АД и ЧСС были зарегистрированы при введении других холиномиметиков совместно с четвертичными антихолинергическими препаратами, например, гликопирролатом. Неизвестно, возможно ли выведение донепезила гидрохлорида и/или его метаболитов при помощи диализа (гемодиализа, перитонеального диализа или гемофильтрации).