ЭН-УРА

Таблетки, покрытые оболочкой 5 мг, 10 мг. По 10 таблеток в блистере из поливинилхлоридной пленки и алюминиевой фольги, по 3 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную коробку.

Абсорбция: Максимальная концентрация в плазме (С_max) достигается через 3-8 часов. Время достижения максимальной концентрации (t_max) не зависит от дозы. С_max и площадь под кривой зависимости концентрации (AUC)  от времени увеличиваются пропорционально повышению дозы от 5 до 40 мг. Абсолютная биодоступность - 90%. Прием пищи не влияет на С_max и AUC Эн-Уры.

Распределение: Эн-Ура в значительной степени (около 98%) связывается с протеинами плазмы, преимущественно с α₁-кислым гликопротеином.

Метаболизм: Эн-Ура активно метаболизируется печенью, преимущественно изоферментом CYP3А4. Системный клиренс Эн-Уры составляет около 9,5 л/час, а конечный период полувыведения равен 45-68 часам. После приема Эн-Уры внутрь в плазме помимо солифенацина были идентифицированы следующие метаболиты: один фармакологически активный (4R-гидроксисолифенацин) и три неактивных (N-глюкуронид, N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина).

Выведение: После однократного введения 10 мг ¹⁴С-меченого солифенацина спустя 26 дней около 70% радиоактивности было обнаружено в моче и 23% в фекалиях. В моче примерно 11% радиоактивности обнаружено в виде неизмененного активного вещества, около 18% в виде N-оксидного метаболита, 9% в виде 4R-гидрокси-N-оксидного метаболита и 8% в виде 4R-гидрокси метаболита (активный метаболит).

Фармакокинетика Эн-Уры линейна в терапевтическом диапазоне доз.

Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов

Возраст: Нет необходимости корректировать дозу в зависимости от возраста больных.

Пол: Фармакокинетика Эн-Уры не зависит от пола пациента.

Раса: Расовая принадлежность не влияет на фармакокинетику Эн-Уры.

Почечная недостаточность: У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно выше - увеличение С_max составляет около 30%, AUC – более 100% и t_1/2 – более 60%. Отмечена статистически значимая взаимосвязь между клиренсом креатинина и клиренсом солифенацина. Фармакокинетика у пациентов, подвергающихся гемодиализу, не изучалась.

Печеночная недостаточность: У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (стадия В по классификации Чайлд-Пью) величина C_max не меняется, AUC увеличивается на 60%, t_1/2 увеличивается вдвое. Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не определялась.

У пациентов с такими факторами риска, как существующее удлинение интервала QT и гипокалиемия, наблюдалась удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия по типу «пируэт».

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Эн-Ура, подобно другим антихолинергическим препаратам, может вызывать нечеткость зрительного восприятия, а также (редко) сонливость и чувство усталости, что может отрицательно сказаться на способности управлять автомобилем и работать с механизмами.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Нет клинических данных о женщинах, которые забеременели во время приема Эн-Уры. Исследования на животных не выявили прямого неблагоприятного воздействия на фертильность, развитие эмбриона/плода или роды. Следует соблюдать осторожность при назначении данного препарата беременным женщинам, только если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Нет данных об экскреции солифенацина в грудное молоко. Применение Эн-Уры не рекомендуется в период грудного вскармливания.

Применение в педиатрии

Эн-Ура не предназначена для применения у детей.

Детям от 2х лет и подросткам до 17 лет – рекомендовано применение препарата содержащий солифенацин в более удобной для дозирования форме выпуска.

Рекомендации в случае пропуска очередного приема Эн-Уры

Если прием очередной таблетки задержан, следует принять таблетку в тот-же день, как только вспомните, но не принимать двойную дозу. Следующую дозу следует принять в обычное время на следующий день и придерживаться своего ежедневного графика.

Взрослым, включая пожилых - по 5 мг один раз в день внутрь, целиком, запивая жидкостью, независимо от времени приема пищи. При необходимости доза может быть увеличена до 10 мг один раз в день.

Детям от 2х лет и подросткам до 17 лет – рекомендовано применение препарата содержащий солифенацин в более удобной для дозирования форме выпуска.

Пациенты с печёночной и почечной недостаточностью

Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (стадия В по классификации Чайлд-Пью) и пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) Эн-Ура должна назначаться не более 5 мг в сутки.

Пациенты, получающие сильные ингибиторы изофермента CYP3A4

Максимальная доза Эн-Уры должна быть ограничена 5 мг, когда принимается совместно с кетоконазолом или терапевтической дозой другого ингибитора изофермента CYP3A4 (ритонавир, нелфинавир, итраконазол).

Эн-Ура может вызывать побочные эффекты, связанные с антихолинергическим действием солифенацина, чаще слабой или умеренной выраженности. Частота этих нежелательных эффектов зависит от дозы. Наиболее часто отмечаемый побочный эффект Эн-Уры – сухость во рту (5мг - у 11% пациентов, 10мг - у 22% пациентов, плацебо – у 4% пациентов). Выраженность сухости во рту обычно была слабой и лишь в редких случаях приводила к прерыванию лечения. В целом приверженность лечению (комплаенс) была очень высока. Около 90% пациентов, получавших действующее вещество Эн-Уры, полностью завершили курс 12-недельного лечения.

Фармакологическое взаимодействие

После прекращения приема солифенацина следует сделать примерно недельный перерыв, прежде чем начинать лечение другим антихолинергическим препаратом. Терапевтический эффект может быть снижен при одновременном приеме агонистов холинергических рецепторов.

Солифенацин может снизить эффект лекарственных препаратов, стимулирующих моторику желудочно-кишечного тракта, например - метоклопрамида и цизаприда.

Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику Эн-Уры

Солифенацин метаболизируется изофермент CYP3А4. Одновременное введение кетоконазола (200 мг в день), сильного ингибитора изофермента CYP3А4, вызывало двукратное увеличение AUC зависимости концентрации от времени солифенацина, а в дозе 400 мг/день - трехкратное увеличение. Поэтому максимальная доза Эн-Уры не должна превышать 5 мг, если больной одновременно принимает кетоконазол или терапевтические дозы других сильных ингибиторов изофермента CYP3А4 (таких, как ритонавир, нелфинавир, итраконазол).

Поскольку солифенацин метаболизируется изоферментом CYP3А4, возможны фармакокинетические взаимодействия с другими субстратами изофермента CYP3А4 с более высоким сродством (верапамил, дилтиазем) и с индукторами изофермента CYP3А4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин).

Влияние Эн-Уры на фармакокинетику других лекарственных средств

Пероральные контрацептивы: Не выявлено фармакокинетического взаимодействия солифенацина и комбинированных пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол / левоноргестрел).

Варфарин: Прием солифенацина не вызывал изменений фармакокинетики R-варфарина или
S-варфарина или их влияния на протромбиновое время.

Дигоксин: Прием солифенацина не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина.

Лекарственная форма: Таблетки, покрытые оболочкой

Состав:

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

активное вещество: солифенацина сукцинат – 5мг или 10мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гипромеллоза, магния стеарат;

оболочка: Opadry II жёлтый или Opadry II розовый, вода очищенная.

Механизм действия

Эн-Ура – это конкурентно-специфический, сильный антагонист мускариновых холинорецепторов. Мочевой пузырь иннервируется парасимпатическими холинэргическими нервами. Ацетилхолин воздействует на мускариновые рецепторы (преимущественно М₃) и вызывает сокращение детрузора. Эн-Ура подавляет сокращение детрузора мочевого пузыря, что приводит к снижению активности мочевого пузыря. Фармакологические исследования, проводившиеся in vitro и in vivo, показали, что Эн-Ура является высокоспецифическим конкурентным ингибитором мускариновых рецепторов подтипа М₃. Также было установлено, что Эн-Ура имеет низкое или отсутствие сродства к различным другим рецепторам (М1, М2, М4, М5) и ионным каналам.

Эффективность действующего вещества Эн-Уры в дозах 5 мг и 10 мг, изученная в нескольких двойных слепых, рандомизированных, контролируемых клинических испытаниях на мужчинах и женщинах с синдромом гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), наблюдалась уже в течение первой недели лечения и стабилизировалась на протяжении последующих 12 недель лечения. Максимальный эффект Эн-Уры достигается через 4 недели использования. Долгосрочное открытое клиническое исследование показало, что эффективность сохраняется, как минимум, на протяжении 12 месяцев. Через 12 недель применения приблизительно 50% пациентов, страдавших от недержания мочи до лечения, перестали испытывать недержание мочи, и 35% пациентов достигли урежения частоты мочеиспусканий меньше 8 раз в день. Лечение симптомов ГМП приводило к значимым улучшениям показателей качества жизни.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Препарат хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не следует использовать после истечения срока годности.

Передозировка солифенацином потенциально может привести к тяжелым антихолинергическим эффектам. Самая высокая доза солифенацина, которая случайна была дана одному пациенту - 280 мг в течение 5 часов. Эта доза привела к изменению психического состояния пациента, но не потребовала госпитализации. В случаях передозировки следует назначить активированный уголь, промывание желудка эффективно в течение часа, но не следует вызывать рвоту.

Как и в случаях передозировки других антихолинергических средств, симптомы следует лечить следующим образом:

·    при тяжелых антихолинергических эффектах центрального действия (галлюцинации, выраженная возбудимость) – физостигмин или карбахол;

·    при судорогах или выраженной возбудимости – бензодиазепины;

·    при дыхательной недостаточности – искусственное дыхание;

·    при тахикардии – бета-блокаторы;

·    при острой задержке мочи – катетеризация;

·    при мидриазе – закапывать в глаза пилокарпин и/или поместить больного в темное помещение.

Как и в случае передозировки других антихолинэргических препаратов, особое внимание следует уделять пациентам с установленным риском удлинения интервала QT (т. е. при гипокалиемии, брадикардии и при одновременном приеме препаратов, вызывающих удлинения интервала QT) и пациентам с ранее выявленными сердечными заболеваниями (ишемия миокарда, аритмии, застойная сердечная недостаточность).