ЭСТЕРЕТТА

В связи с отсутствием на настоящий момент эпидемиологических данных о применении КГК, содержащих эстетрол, при применении препарата Эстеретта^® следует руководствоваться противопоказаниями к применению КГК, содержащих этинилэстрадиол. КГК не следует принимать при наличии любого из перечисленных ниже состояний. В случае, если такое состояние возникает впервые во время приема препарата Эстеретта^®, прием лекарственного препарата следует немедленно прекратить.

·                Наличие или риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ):

-ВТЭ — наличие ВТЭ в настоящее время (на фоне приема антикоагулянтов) или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен [ТГВ] или тромбоэмболия легочной артерии [ТЭЛА]);

-установленная наследственная или приобретенная предрасположенность к венозной тромбоэмболии, например, резистентность к активированному протеину С (включая фактор V Лейдена), недостаточность антитромбина III, недостаточность протеина С или протеина S;

-Обширные оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особые указания»);

-Высокий риск венозной тромбоэмболии из-за многочисленных факторов риска (см. раздел «Особые указания»).

·                Наличие риска развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ):

-АТЭ — наличие АТЭ в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или предшествующих ей состояний (например, стенокардия);

-нарушение мозгового кровообращения — наличие инсульта в настоящее время или в анамнезе, или предшествующих ему состояний (например, транзиторная ишемическая атака [ТИА]);

-установленная наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальной тромбоэмболии, например, гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт);

-наличие в анамнезе мигрени с очаговой неврологической симптоматикой;

-высокий риск развития артериальной тромбоэмболии из-за многочисленных факторов риска (см. радел «Особые указания») или наличия одного серьезного фактора риска из нижеперечисленных:

-            сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;

-            тяжёлая артериальная гипертензия;

-            тяжелая дислипопротеинемия.

·                Тяжелые заболевания печени, а также наличие таковых в анамнезе, при отсутствии нормализации показателей функции печени.

·                Нарушение функции почек тяжелой степени тяжести или острая почечная недостаточность.

·                Наличие в анамнезе или в настоящее время опухолей печени (доброкачественных или злокачественных).

·                Известные гормонозависимые злокачественные новообразования (например, новообразования половых органов или молочной железы), или подозрение на них.

·                Кровотечение из влагалища неясной этиологии.

Механизм действия

Эстеретта^® содержит эстетрол в качестве эстрогенового компонента и дроспиренон в качестве прогестагенового компонента. Эстетрол — это эстроген, вырабатываемый печенью плода человека только во время беременности.

Эстетрол демонстрирует антигонадотропную активность, характеризующуюся дозозависимым снижением содержания фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке крови.

Прогестаген дроспиренон оказывает прогестагенное, антигонадотропное, антиандрогенное и умеренное антиминералокортикоидное действие. Он не обладает эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Эти свойства наделяют дроспиренон фармакологическим профилем, крайне схожим с профилем натурального гормона прогестерона.

Контрацептивный эффект препарата Эстеретта^® основывается на взаимодействии различных факторов, важнейшим из которых является подавление овуляции.

Клиническая эффективность и безопасность

Рассчитанные значения индекса Перля у женщин в возрасте от 18 до 35 лет (у которых были исключены циклы с резервной контрацепцией и циклы без сексуальной активности):

неэффективность метода: 0,26,

неэффективность метода и ошибка пациента: 0,44 (ЕС и Россия).

Согласно имеющимся данным, у 97 % женщин, принимавших Эстеретта^®, отмечается возвращение к овуляции к концу цикла, следующего за периодом лечения.

В гистологических исследованиях эндометрия после 13 циклов лечения отклонений не было выявлено.

Эстетрол

Всасывание

После приема внутрь эстетрол быстро всасывается. После приема препарата Эстеретта^® средняя максимальная концентрация в плазме крови составляет 17,9 нг/мл и достигается через 0,5–2 часа. Одновременный прием препарата Эстеретта^® с пищей не влияет на общую экспозицию эстетрола. Показатель C_max эстетрола снижается примерно на 50 % после приема пищи.  

Распределение

Эстетрол не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Эстетрол умеренно связывается с белками плазмы крови человека (от 45,5 до 50,4%) и альбумином сыворотки крови человека (58,6%), и слабо связывается с альфа-гликопротеином (11,2%). Эстетрол имеет равное распределение в эритроцитах и плазме крови.

Эстетрол является субстратом транспортеров P-gp и BCRP. Однако маловероятно, что совместное применение препаратов, влияющих на активность P-gp и BCRP, приведет к клинически значимому лекарственному взаимодействию с эстетролом.

Метаболизм

После приема внутрь эстетрол в значительной степени подвергается двухфазному метаболизму с образованием глюкуронидов и сульфатных конъюгатов. Два основных метаболита эстетрола — эстетрол-3‑глюкуронид и эстетрол‑16-глюкуронид — обладают незначительной эстрогенной активностью. Основным изоферментом UGT, участвующим в метаболизме эстетрола с образованием растворимого глюкуронида, является UGT2B7. Кроме того, эстетрол подвергается сульфатации, главным образом, при участии сульфотрансферазы 1E1 (SULT1E1).

Выведение

Конечный период полувыведения (t_1/2) эстетрола при достижении равновесного состояния составляет 24 ч.

После однократного перорального приема раствора, содержащего 15 мг [¹⁴C]- эстетрола, приблизительно 69 % всей радиоактивности определялось в моче и 21,9 % в кале.

Линейность/нелинейность

При приеме препарата Эстеретта^® в диапазоне от 1 до 5 доз концентрация эстетрола в плазме крови значимо не отклонялась от пропорциональной дозы значений, как после однократного введения, так и при достижении равновесного состояния.

Равновесное состояние

Равновесное состояние достигается через 5 дней после начала приема препарата. C_max эстетрола составляет приблизительно 17,9 нг/мл и достигается через 0,5-2 часа после приема. Средняя концентрация в сыворотке крови составляет 2,46 нг/мл. Накопление препарата ограничено, суточное значение площади под фармакологической кривой (AUC) в равновесном состоянии на 60% превышает таковое после однократного приема.

Дроспиренон

Всасывание

После приема внутрь дроспиренон быстро и почти полностью всасывается. C_max составляет 48,7 нг/мл и достигается через 1–3 часа после многократного приема препарата Эстеретта^®. Биодоступность составляет 76% – 85%. Одновременный прием препарата Эстеретта^® с пищей не влияет на общую экспозицию дросперинона.

Распределение

Дроспиренон связывается с альбумином в сыворотке крови и не связывается с ГСПГ или с кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Только 3%–5% от общей концентрации действующего вещества в сыворотке крови находится в свободной форме. Средний кажущийся объем распределения составляет 3,7 ± 1,2 л/кг.

Метаболизм

После приема внутрь дроспиренон подвергается интенсивному метаболизму. Основными метаболитами, присутствующими в плазме крови, являются кислотная форма дроспиренона, образующаяся в результате раскрытия лактонного кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, который образуется в результате восстановления и последующей сульфатации. Кроме того, дроспиренон подвергается окислительному метаболизму с участием изофермента цитохрома CYP3A4.

Выведение

Конечный период полувыведения дроспиренона после приема внутрь препарата Эстеретта^® составляет приблизительно 34 часа. Скорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке крови составляет 1,5 ± 0,2 мл/мин/кг. В неизменном виде дроспиренон выводится только в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона выводятся почками и через кишечник в соотношении приблизительно 1,2 к 1,4. Период полувыведения (t_1/2) метаболита с мочой и калом составляет около 40 часов.

Линейность/нелинейность

Концентрация дроспиренона в плазме крови после однократного приема внутрь или при равновесном состоянии была пропорциональна дозе препарата в диапазоне доз 3–15 мг, без значимых отклонений.

Равновесное состояние

Равновесное состояние достигается через 10 дней. C_max дроспиренона в сыворотке крови составляет приблизительно 48,7 нг/мл и достигается через 1–3 часа после приема. Средняя концентрация в равновесном состоянии при приеме 1 раз в сутки составляет приблизительно 22 нг/мл. Накопление препарата ограничено, суточное значение AUC в равновесном состоянии на 80% превышает таковое после однократного приема.

Особые группы пациенток

Пациентки с нарушением функции почек

Оценка влияния заболеваний почек на фармакокинетику эстетрола не изучалась. Равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови при приеме внутрь в дозе 3 мг в течение 14 дней у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) = 50–80 мл/мин) была сопоставима с таковой у женщин с нормальной функцией почек. Концентрация дроспиренона в сыворотке крови в среднем была на 37% выше у женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК = 30–50 мл/мин), по сравнению с таковой у женщин с нормальной функцией почек.

Пациентки с нарушением функции печени

Оценка влияния заболеваний печени на фармакокинетику эстетрола не изучалась. При приеме внутрь однократной дозы препарата у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, клиренс дроспиренона (CL/F) был снижен примерно на 50% по сравнении с добровольцами с нормальной функцией печени.

Дети

Фармакокинетика эстетрола и дроспиренона при применении препарата Эстеретта^® у девочек-подростков после наступления менархе (младше 16 лет) не изучалась.

Этнические группы

Применение препарата Эстеретта^®

Препарат предназначен для приема внутрь.

Препарат Эстеретта^® следует принимать ежедневно по 1 таблетке в течение 28 последовательных дней. Таблетки следует принимать каждый день примерно в одно и то же время, при необходимости запивая небольшим количеством жидкости, в порядке, указанном на блистере. Прием препарата из каждой упаковки начинают с приема 24 таблеток розового цвета, содержащих гормоны, затем принимают 4 таблетки плацебо белого цвета. Прием таблеток из следующей упаковки начинают на следующий день после приема последней таблетки из предыдущей упаковки.

Вместе с препаратом прилагаются самоклеящиеся полоски с названием дней недели; наклейку необходимо приклеить при начале приема препарата на блистер, что будет указывать на день приема первой таблетки.

Кровотечение «отмены» обычно начинается на 2–3 день после начала приема таблеток плацебо белого цвета, и может не прекратиться к началу приема таблеток из следующей упаковки. См. «Контроль цикла» в разделе «Особые указания».

Начало приема препарата Эстеретта^®

Если гормональные контрацептивы ранее не применялись (в течение предшествующего месяца)

Прием таблеток следует начать в 1-й день менструального цикла, то есть в первый день менструального кровотечения, в этом случае применение дополнительных методов контрацепции не требуется.

Если прием первой таблетки приходится на 2–5 день менструального цикла, то контрацептивный эффект препарата будет достигнут только после 7 дней непрерывного приема таблеток розового цвета, содержащих гормоны. В течение первых 7 дней необходимо дополнительно применение надежного барьерного метода контрацепции (например, презерватива). До начала приема препарата Эстеретта^® необходимо исключить беременность.

Переход с другого КГК (комбинированного перорального контрацептива [КОК], вагинального кольца или трансдермального пластыря)

Прием первой таблетки препарата Эстеретта^® предпочтительно начинать на следующий день после приема последней активной таблетки, содержащей гормоны, предыдущего КОК, но не позднее следующего дня после обычного перерыва в приеме таблеток или приема таблеток плацебо предыдущего КОК.

В случае применения вагинального кольца или трансдермального пластыря, прием препарата Эстеретта^® предпочтительно начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, на который запланирована установка нового кольца или замена пластыря.

Переход с других препаратов, содержащих только прогестаген («мини-пили», инъекционные формы, имплантаты или с внутриматочная система [ВМС], высвобождающая прогестаген)

Женщина может в любой день отказаться от приема «мини-пили» (от имплантата или ВМС в день удаления, от инъекционной формы, когда должна быть сделана следующая инъекция), но во всех этих случаях в течение первых 7 дней последовательного приема таблеток следует дополнительно применять барьерный метод контрацепции.

После прерывания беременности в первом триместре

Прием препарата Эстеретта^® может быть начат сразу же. При этом нет необходимости в дополнительных методах контрацепции.

После родов или прерывания беременности во втором триместре

Следует рекомендовать начало приема препарата Эстеретта^® на 21–28 день после родов или прерывания беременности во втором триместре. Если прием начат позднее, женщине рекомендуется дополнительно применять барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней. Если уже имел место половой акт, необходимо до начала приема КГК исключить беременность или дождаться первой менструации.

Период грудного вскармливания (см. раздел «Особые указания»).

Что делать в случае пропуска приема таблеток

Белые таблетки плацебо из последнего ряда блистера можно не принимать во внимание.

Пропущенные таблетки плацебо следует выбросить, чтобы случайно не продлить фазу приема таблеток плацебо, оставшиеся таблетки следует принимать в обычное время.

Рекомендации ниже относятся только к пропуску приема таблеток розового цвета, содержащих действующие вещества:

Если опоздание в приеме очередной розовой таблетки, содержащей гормоны, составляет менее 24 часов, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна как можно скорее принять пропущенную таблетку и продолжать прием следующих таблеток в обычное время.

Если опоздание в приеме очередной розовой таблетки, содержащей гормоны, составляет более 24 часов, контрацептивная защита может быть снижена. При пропуске очередного приема таблеток следует руководствоваться двумя основными правилами:

1.         Рекомендуемый интервал приема таблеток плацебо составляет 4 дня, прием таблеток никогда нельзя прекращать более чем на 4 дня.

2.         Для достижения адекватного подавления функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы требуется 7 дней непрерывного приема таблеток розового цвета, содержащих гормоны.

Таким образом, в повседневной практике можно применять следующие рекомендации:

День 1–7

Последнюю пропущенную таблетку следует принять как можно скорее, даже если это означает прием 2 таблеток одновременно. Далее прием таблеток продолжается в обычное время. Дополнительно в течение 7 последующих дней приема розовых таблеток, содержащих гормоны, необходимо применять надежные методы барьерной контрацепции (например, презерватив). Если в предыдущие 7 дней имел место незащищенный половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе этот пропуск к фазе приема таблеток плацебо, тем выше риск наступления беременности.

День 8–17

Последнюю пропущенную таблетку следует принять как можно скорее, даже если это означает прием 2 таблеток одновременно. Далее прием таблеток продолжается в обычное время. При условии, что женщина принимала таблетки правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет необходимости в применении дополнительных методов контрацепции. Однако, если пропущено более 1 таблетки, рекомендуется применять дополнительный метод контрацепции в течение последующих
7 дней непрерывного приема таблеток розового цвета, содержащих действующие вещества.

День 18–24

Риск снижения контрацептивного эффекта неизбежен, в виду приближения фазы приема таблеток плацебо. Тем не менее, скорректировав график приема таблеток, можно предотвратить снижение надежности контрацепции. Придерживаясь любой из следующих двух схем, нет необходимости применять дополнительные меры контрацепции при условии, что женщина принимала таблетки правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке. В ином случае рекомендуется придерживаться первой из предложенных ниже схем, а также применять дополнительный метод контрацепции до завершения 7 дней непрерывного приема розовых таблеток, содержащих гормоны.

1.                  Последнюю пропущенную таблетку следует принять как можно скорее, даже если это означает прием 2 таблеток одновременно. Затем следует принимать таблетки в обычное время до тех пор, пока не закончатся розовые таблетки, содержащие гормоны. Все 4 таблетки плацебо последнего ряда надо выбросить. Необходимо сразу же начать прием таблеток из нового блистера. Маловероятно, что кровотечение «отмены» возникнет до окончания приема розовых таблеток, содержащих гормоны, из второй упаковки, хотя во время приема розовых таблеток, содержащих гормоны, могут наблюдаться «мажущие» кровянистые выделения или «прорывные» кровотечения.

2.                  Можно также рекомендовать прекращение приема розовых таблеток, содержащих гормоны, из текущего блистера. Далее принимать таблетки плацебо белого цвета из последнего ряда в течение 4-х дней, включая пропущенные дни приема таблеток, после чего начать прием таблеток из следующего блистера.

Если после пропуска приема таблеток отсутствует кровотечение «отмены» в период приема таблеток плацебо, следует учесть возможность наступления беременности.

В случае тяжелых желудочно-кишечных расстройств (например, рвоты или диареи), всасывание может быть неполным, и следует применять дополнительные методы контрацепции. Если в течение 3–4 часов после приема таблетки розового цвета, содержащей гормоны, была рвота, необходимо как можно быстрее принять другую (замещающую) таблетку. Если возможно, другую таблетку розового цвета, содержащую гормоны, следует принять не позже 24 часов от обычного времени приема препарата. Если с момента приема последней таблетки прошло более 24 часов, рекомендуется следовать инструкциям, касающимся пропуска таблеток, приведенным в разделе «Что делать в случае пропуска приема таблеток». Если женщина не хочет менять привычную схему приема таблеток, она может дополнительно принять таблетку(-и) розового цвета, содержащую(-ие) гормоны, из другого блистера.

Как отсрочить или перенести начало кровотечения «отмены»

Для отсрочки начала кровотечения «отмены» следует продолжить прием препарата Эстеретта^® из нового блистера, не принимая таблетки плацебо из текущей упаковки. Отсрочка может продолжаться столько, сколько желает женщина, пока не закончатся розовые таблетки, содержащие гормоны, из второго блистера. На фоне отсрочки у женщины могут отмечаться «мажущие» кровянистые выделения или «прорывные» кровотечения. Прием препарата Эстеретта^® по обычной схеме следует возобновить после периода приема таблеток плацебо.

Чтобы перенести начало кровотечения «отмены» на другой день недели, отличный от текущей схемы приема, женщине рекомендуется сократить длительность следующего периода приема таблеток плацебо на желаемое количество дней. Чем короче этот интервал, тем выше вероятность отсутствия кровотечения «отмены» и риск возникновения «прорывных» кровотечений и/или «мажущих» кровянистых выделений во время приема таблеток из следующей упаковки (так же, как при отсрочке менструации).

Особые группы пациенток

Пациентки пожилого возраста

Препарат Эстеретта^® не показан для применения в период постменопаузы.

Пациентки с нарушением функции почек

Применение препарата Эстеретта^® у пациенток с почечной недостаточностью специально не изучалось. Женщинам с тяжелым нарушением функции почек прием препарата Эстеретта^® противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентки с нарушением функции печени

Применение препарата Эстеретта^® у пациенток с печеночной недостаточностью не изучалось. Пациенткам с тяжелым нарушением функции печени прием препарата Эстеретта^® противопоказан, до нормализации показателей функциональных проб печени (см. также раздел «Противопоказания»).

Дети

В настоящий момент свидетельства передозировки препарата Эстеретта^® отсутствуют. На основании суммарного опыта применения комбинированных пероральных контрацептивов возможными симптомами передозировки розовых таблеток, содержащих гормоны, могут быть: тошнота, рвота и кровотечение «отмены». Кровотечение «отмены» может даже возникнуть у девочек до наступления менархе, если они случайно примут лекарственный препарат. Специфических антидотов нет и дальнейшее лечение должно носить симптоматический характер.

Примечание: для выявления возможных взаимодействий следует ознакомиться с информацией по применению сопутствующих лекарственных препаратов.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Эстеретта^®

Возможно взаимодействие с лекарственными препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к «прорывным» маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.

-           Меры по снижению риска

Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней приема. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель. После отмены лекарственного препарата индукция ферментов может сохраняться около 4 недель.

-           Краткосрочная терапия

Женщинам, которые получают лечение лекарственными препаратами-индукторами микросомальных ферментов, в дополнение к КГК рекомендуется временно применять барьерный или другой метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует применять в течение всего периода сопутствующей терапии лекарственным препаратом и еще в течение 28 дней после ее отмены. Если применение лекарственного препарата продолжается после приема последней розовой таблетки КГК, содержащей действующие вещества, из текущей упаковки, необходимо сразу начать прием таблеток из новой упаковки КГК, пропустив прием белых таблеток плацебо.

-           Долгосрочная терапия

Женщинам, получающим длительную терапию препаратами с действующими веществами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, рекомендовано применять другой надежный негормональный метод контрацепции.

В литературе описаны следующие взаимодействия.

Лекарственные препараты, увеличивающие клиренс КГК (индукторы ферментов), например: барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, лекарственные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (ритонавир, невирапин и эфавиренз), а также возможно фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Лекарственные препараты с различным влиянием на клиренс КГК: При одновременном применении с КГК многие комбинации ингибиторов протеаз ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в том числе комбинации с ингибиторами протеаз вируса гепатита C, могут увеличивать или уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях эффект таких изменений может быть клинически значимым.

Для выявления возможных лекарственных взаимодействий и связанных с этим рекомендаций, следует учитывать информацию, представленную в инструкциях по медицинскому применению сопутствующих лекарственных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции и гепатита С. Женщины, принимающие ингибиторы протеаз или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, в случае любых сомнений, должны дополнительно применять барьерный метод контрацепции.

Лекарственные препараты, снижающие клиренс КГК (ингибиторы ферментов): Клиническая значимость потенциальных взаимодействий с ингибиторами ферментов остается неизвестной. Одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 может приводить к повышению в плазме крови концентрации эстрогенов или прогестагенов, или обоих этих гормонов.

-           Потенциальные взаимодействия с дроспиреноном

При многократном приеме препарата, содержащего комбинацию дроспиренона (3 мг/сутки) / этинилэстрадиола (0,02 мг/сутки), одновременно с применением мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазола в течение 10 дней, наблюдается суточное увеличение площади под фармакологической кривой (AUC _{(0-24 ч)}) для дроспиренона (и этинилэстрадиола) в 2,7 раза (и 1,4 раза соответственно).

-           Потенциальные взаимодействия с эстетролом

Эстетрол преимущественно подвергается глюкуронированию ферментом УДФ-глюкуронозилтрансфераза 2B7 (UGT2B7) (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Клинически значимое взаимодействие эстетрола с сильным ингибитором УДФ — вальпроевой кислотой не наблюдалось.

Влияние препарата Эстеретта^® на другие лекарственные препараты

Пероральные контрацептивы могут оказывать влияние на метаболизм других препаратов. Соответственно, могут изменяться их концентрации в плазме крови и тканях — как повышаться (например, циклоспорин), так и снижаться (например, ламотриджин).

По имеющимся данным, влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других действующих веществ (в качестве субстратных маркеров женщины принимали препараты омепразол, симвастатин и мидазолам), маловероятно.

Основываясь на имеющихся данных, влияние эстетрола в составе препарата Эстеретта^® на метаболизм других действующих веществ маловероятно.

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременное применение с лекарственными препаратами против вирусного гепатита С, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, с рибавирином или без него, может увеличить риск повышения аланинаминотрасферазы (АЛТ) у женщин, принимающих лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, например, КГК (см. раздел «Особые указания»). У женщин, получающих лекарственные препараты, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, уровни АЛТ были сопоставимы с показателями женщин, не получающих эстрогены; однако из-за ограниченного количества женщин, принимающих такие эстрогены, необходимо соблюдать осторожность при их назначении одновременно с комбинированным терапевтическим режимом омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с рибавирином или без него, а также с терапией глекапревиром/пибрентасвиром.

У пациенток без почечной недостаточности одновременное назначение дроспиренона и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) не оказывает существенного влияния на концентрацию калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение препарата Эстеретта^® с антагонистами альдостерона или калийсберегающими диуретиками не изучалось. В этом случае рекомендуется проводить измерение концентрации калия в сыворотке крови в течение первого цикла приема препарата. См. также раздел «Особые указания».

Дети

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

По рецепту.

Состав:

Таблетки препарата:

активные вещества: 3 мг дроспиренона и 15,0 эстетрола моногидрата (эквивалентный

14,2 мг эстетрола);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия карбоксиметилкрахмал, крахмал кукурузный, повидон К-30, магния стеарат.

Пленочная оболочка: гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, тальк, хлопковое масло гидрогенизированное, титана диоксид, железа оксид красный.

Таблетки плацебо:

активные вещества: не содержат действующие вещества;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, магния стеарат.

Пленочная оболочка: гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, тальк, хлопковое масло, гидрогенизированное, титана диоксид.

Форма выпуска

По 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой (24 розовые таблетки препарата и 4 белые таблетки плацебо), в блистере из прозрачной пленки ПВХ и алюминиевой фольги.

По 1, 3, 6 или 13 блистеров вместе с 1, 3, 6 или 13 наклейками с указанием дней недели, картонным футляром для хранения блистера и инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

Половые гормоны и модуляторы половой системы; прогестагены и эстрогены, фиксированные комбинации.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями при применении препарата Эстеретта^® являются метроррагия (4,3%), головная боль (3,2%), акне (3,2%), кровотечение из влагалища (2,7%) и дисменорея (2,4%).

Перечень нежелательных реакций в форме таблицы

Зарегистрированные нежелательные реакции перечислены ниже (см. таблицу 1).

Нежелательные реакции классифицированы по системно-органным классам согласно MedDRA и с указанием частоты возникновения: часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100) и редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000).

Таблица 1: Список нежелательных реакций

⁽¹⁾ термин включает термины «эмоциональная лабильность», «гнев», «эйфорическое настроение», «раздражительность», «изменения настроения», «перепады настроения»

⁽²⁾ термин включает «подавленное настроение», «симптомы депрессии», «слезливость» и «депрессия»

⁽³⁾ термин включает «возбуждение», «тревожность», «генерализованное тревожное расстройство» и «паническая атака»

⁽⁴⁾ термин включает «эмоциональные расстройства», «эмоциональное потрясение» и «плаксивость»

⁽⁵⁾ термин включает «ночная потливость», «гипергидроз», «холодный пот»

⁽⁶⁾ термин включает «сухость кожи», «сыпь» и «отечность кожи»

⁽⁷⁾ термин включает «дерматит» и «экзема»

⁽⁸⁾ термин включает «хлоазма» и «гиперпигментация кожи»

⁽⁹⁾ термин включает «патологическое кровотечение «отмены», «аменорея», «нарушения менструального цикла», «нерегулярные менструации», «олигоменоррея» и «полименоррея»

⁽¹⁰⁾ термин включает «запах из влагалища», «чувство дискомфорта во влагалище», «сухость влагалища», «вульвовагинальные боли», «зуд в области наружных половых органов и влагалища» и «жжение в области половых органов и влагалища»

⁽¹¹⁾ термин включает «уплотнение в молочной железе» и «фиброзно-кистозная мастопатия»

⁽¹²⁾ термин включает «общее недомогание» и «снижение работоспособности».

Описание отдельных нежелательных реакций

У женщин, принимающих КГК, отмечено увеличение риска развития артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атаки, венозный тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии. Более подробная информация представлена в разделе «Особые указания».

Перечисленные ниже серьезные возможные нежелательные реакции, наблюдавшиеся у женщин, применяющих КГК, также описаны в разделе «Особые указания»:

­            венозные тромбоэмболические нарушения;

­            артериальные тромбоэмболические нарушения;

­            артериальная гипертензия;

­            опухоли печени;

­            возникновение или усугубление состояний, связь которых с применением КГК не установлена окончательно: болезнь Крона, язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, гестационный герпес, хорея Сиденгама, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха;

­            хлоазма;

­            острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КГК до тех пор, пока показатели функциональные показатели печени не вернутся к норме;

­            экзогенные эстрогены могут провоцировать или усугублять симптомы наследственного или приобретенного ангионевротического отека.

Частота выявления рака молочной железы среди женщин, принимающих КГК, несколько повышена. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, это повышение незначительно по отношению к общему риску развития рака молочной железы. Причинно-следственная связь с применением КГК неизвестна. Для получения дополнительной информации см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания».

Взаимодействия

"Прорывные" кровотечения и/или неэффективность контрацепции могут быть следствием взаимодействия пероральных контрацептивов с другими лекарственными препаратами (индукторы ферментов) (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, получаемые после регистрации лекарственного препарата, имеют крайне важное значение. Они позволяют обеспечить непрерывный контроль соотношения «польза – риск» применения лекарственного препарата. Работников здравоохранения просят сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях, используя национальную систему сообщений.

Пероральная контрацепция.

Перед назначением препарата Эстеретта^® следует тщательно оценить наличие у женщины индивидуальных факторов риска, особенно касающихся венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также сопоставить риск ВТЭ при приеме препарата Эстеретта^® с риском ВТЭ при применении других комбинированных гормональных контрацептивов (КГК).

Таблетки препарата: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой в форме (капли) на одной стороне.

Таблетки плацебо: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой в форме (капли) на одной стороне.