КЕЛАК

По 1 мл в ампулах из янтарного стекла. 10 ампул вместе с инструкцией по медицинскому применению вложенные в картонную упаковку.

Всасывание.

Всасывание при в/м введении полное и быстрое.

Биодоступность составляет 80-100%.

После в/м введения 30 мг C_max в плазме крови составляет 1.74-3.1 мкг/мл. После в/м введения 60 мг C_max в плазме крови составляет 3,23-5,77 мкг/мл. Т_max соответственно составляет 15-73 мин и 30-60 мин.

После в/в инфузии 15 мг C_max составляет 1.96-2.98 мкг/мл. После в/в инфузии 30 мг C_max составляет 3.69-5.61 мкг/мл.

Распределение.

Связывание с белками плазмы крови - 99%. При гипоальбуминемии количество свободного вещества в крови увеличивается. V_d составляет 0.15-0.33 л/кг.

Время достижения C_ss при приеме внутрь - 24 ч при применении 4 раза/сут (выше субтерапевтической) и составляет после приема внутрь 10 мг - 0.39-0.79 мкг/мл.

Время достижения C_ss при парентеральном введении составляет 24 ч при применении 4 раза/сут (выше субтерапевтической) и при в/м введении 15 мг составляет 0.65-1.13 мкг/мл, при в/м введении 30 мг составляет 1.29-2.47 мкг/мл; при в/в инфузии 15 мг составляет 0.79-1.39 мкг/мл, при в/в инфузии 30 мг составляет 1.68-2.76 мкг/мл.

Плохо проходит через ГЭБ, проникает через плаценту (10%).

Выделяется с грудным молоком. При приеме внутрь матерью 10 мг кеторолака C_max в молоке составляет 7.3 нг/мл, Т_max составляет 2 ч после приема первой дозы. Через 2 ч после применения второй дозы кеторолака (при применении препарата 4 раза/сут) C_max составляет 7.9 нг/мл. При парентеральном введении выделяется с грудным молоком в небольших количествах.

Метаболизм.

Более 50% введенной дозы метаболизируется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов. Главными метаболитами являются глюкурониды и р-гидроксикеторолак.

Выведение

Выводится с мочой - 91% (40% в виде метаболитов), с калом - 6%. Не выводится путем гемодиализа.

T_1/2 у пациентов с нормальной функцией почек составляет в среднем 5,3 ч (после в/м введения 30 мг – 3,5-9,2 ч, после в/в введения 30 мг - 4-7,9 ч).

Врачи должны остерегаться фармакологического сходства кеторолака трометамина с другими нестероидными противовоспалительными препаратами, которые ингибируют циклооксигеназу.

Действие на желудочно-кишечный тракт

Пациентам, склонным к раздражительному действию препарата на желудочно-кишечный тракт, следует находиться под пристальным наблюдением лечащего врача. В таких случаях врач должен оценить пользу лечения по сравнению с возможными побочными действиями препарата.

Если у пациентов, принимающих НПВС, включая кеторолак трометамин, проявляются симптомы или признаки развивающегося образования язвы желудка или желудочно - кишечных кровотечений, следует немедленно проинформировать об этом врача. Эти реакции могут проявляться в любое время в период лечения. При подозрении образования или подтверждении язвы желудка, или при желудочно - кишечных кровотечениях, необходимо немедленно приостановить лечение кеторолаком трометамином и провести соответствующее лечение больного под пристальным   наблюдением врача.

Действие на печень

Препарат следует назначать, с осторожностью, больным с нарушенной печёночной функцией, или имевших ранее в истории болезни заболевания печени. Лечение кеторолаком трометамином может вызвать увеличение уровня печёночных ферментов, а у больных, имевших ранее печёночную дисфункцию, может привести к развитию более тяжёлых форм печёночной недостаточности.

Значительные увеличения (более чем 3 раза) серологических трансаминаз (глутаматный пируват (СГПТ или АЛТ) и щавелево - уксусной глутаминовой кислоты (СГОТ или AСT)) встречались у 1% пациентов в контролируемых клинических исследованиях. Если клинические признаки и симптомы, совместимы с развитием заболевания печени, или возникают систематические явления (например, эозинофилия, высыпание, и т.д.), следует немедленно приостановить приём кеторолака трометамина. У пациентов с нарушенной печёночной функцией за счёт цирроза печени отсутствуют клинически важные изменения в клиренсе кеторолака трометамина. Исследования больных с острой формой гепатита или холестазом не проводились.

Гематологические эффекты

Кеторолак трометамин ингибирует функцию тромбоцита и может продлить время кровоточения. Препарат не оказывает влияние на количество тромбоцитов, протромбиновое время (PT) или частичное время тромбопластина (PTT).

В отличие от длительных действий со стороны ацетилсалициловой кислоты, торможение функции тромбоцита со стороны кеторолака трометамина нормализуется в течение от 24 до 48 часов после приостановления применения лекарственного средства.

Кровяная дискразия, связанная с применением НПВС, возникают редко, хотя могут встречаться с тяжёлыми последствиями.

Инфекция

Применение кеторолака трометамина с другими нестероидными противовоспалительными препаратами может замаскировать обычные симптомы инфекции.

Пожилые

Поскольку кеторолак выводится из организма намного медленнее у пожилых людей, которые также являются более чувствительными к желудочно-кишечным и почечным действиям НПВС, необходимо соблюдать дополнительную предосторожность и назначить самую низкую эффективную дозу.

Беременность и кормление грудью

Не рекомендуется применять кеторолак трометамин во время беременности или кормления грудью. После 1 дня перорального применения препарата в дозе 10 мг один раз в день, кеторолак трометамин был обнаружен в грудном молоке кормящих женщин в максимальной концентрации - 7,9 нг/мл.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата у детей пока не установлена. Поэтому, кеторолак трометамин не рекомендуется применять детям в возрасте младше 16 лет.

Дозировка препарата должна быть подобрана с учётом серьёзности боли и переносимости пациента.

Внутримышечное введение: обычная рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10-30 мг с учётом серьёзности боли. Последующее дозирование может составлять от 10 мг до 30 мг через каждые 4-6 часов как необходимая процедура лечения боли. При этом следует применять самую низкую эффективную дозу препарата.

Применение кеторолака трометамина для инъекций должно ограничиваться кратковременной терапией (не более чем 2 дней). Полная суточная доза препарата не должна превышать 120 мг, так как риск токсичности, видимо, увеличивается с более длительным применением его в рекомендуемых дозах. Назначение непрерывных многократных суточных доз кеторолака трометамина для инъекций полностью не изучено, вследствие ограниченного внутримышечного применения препарата более 3 дней и за счёт перехода большинства пациентов к пероральной лекарственной форме препарата или приостановления болеутоляющей терапии после указанного времени. При необходимости дополнительной аналгезии допускается сопутствующая низкая доза опиата.

Пациенты с массой тела менее 50 кг, в возрасте старше 65 лет или с менее серьёзной болью

Парентеральное введение: рекомендуется более низкий уровень диапазона дозировки препарата. Начальная доза должна составлять 10 мг. Полная суточная доза кеторолака трометамина для инъекций у пожилых людей не должна превышать 60 мг.

Почечная недостаточность

Кеторолак трометамин не рекомендуется больным с умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью.

Переход от парентеральной к пероральной терапии

Таблетки кеторолака трометамина можно использовать в качестве монотерапии или последующей терапии после парентерального его применения. Во время приёма таблеток кеторолака трометамина в качестве последующей терапии после парентерального применения, полная объединенная суточная доза кеторолака (пероральный + парентеральный) не должна превышать 120 мг в день у более молодых взрослых пациентов или не более 60 мг в день у пациентов пожилого возраста. В последующие дни перорального применения дозировка препарата не должна превышать рекомендуемую ежедневную максимальную дозу 40 мг. Кеторолак трометамин для инъекций следует как можно скорее заменить на пероральную лекарственную форму. Полная продолжительность комбинированного внутримышечного и перорального лечения не должна превышать 5 дней.

Лекарственные препараты для парентерального применения перед использованием должны быть исследованы, визуально, на отсутствие механических включений и изменения цвета. Кеторолак трометамин – лекарственное средство, которое отпускается по рецепту врача.

Нижеприведённые побочные действия возникали после применения кеторолака трометамина для инъекций в клинически - эффективных пробах. В этих испытаниях пациенты (n=660) получали разовые дозы по 30 мг (n=151) или многократные дозы по 30 мг (n=509) в течение 5 дней или меньше для лечения послеоперационной боли. Эти реакции могут быть связаны или, возможно, не связаны с применением препарата.

Случай между 10% и 13%:

Нервная система: сонливость.

Пищеварительная система: тошнота.

Случай между 4% и 9%:

Нервная система: головная боль.

Пищеварительная система: рвота.

Место инъекции: боль на месте инъекции.

Случай между 2% и 3%:

Нервная система: потоотделение, головокружение.

Сердечно-сосудистая система: сосудорасширение.

Случай между 1% или менее:

Нервная система: бессонница, увеличенная ксеростомия, патологические мечты, беспокойство, депрессия, парестезия, нервозность, параноидальная реакция, речевое нарушение, эйфория, повышение либидо, чрезмерная жажда, неспособность сконцентрироваться, возбуждение.

Пищеварительная система: метеоризм, анорексия, запор, диарея, диспепсия, полнота в желудочно – кишечном тракте, желудочно - кишечное кровотечение, желудочно - кишечная боль, мелена, ангина, нарушение функций печени, кровотечение из прямой кишки, стоматит.

Сердечно - сосудистая система: артериальная гипертензия, боль в груди, тахикардия, кровотечение, неровное сердцебиение, эмболия лёгочной артерии, обморок, желудочковая тахикардия, бледность.

Место инъекции: реакция на месте инъекции.

Организм, в целом: астения, лихорадка, боль в пояснице, охлаждение, боль, боль в области шеи.

Специальные чувства: извращённый вкус, шум в ушах, затуманенное зрение, диплопия, ретинальное кровоизлияние.

Скелетно - мышечная система: миалгия, дёргание.

Система органов дыхания: астма, частый кашель, одышка, носовое кровотечение, икота, ринит.

Кожа и придатки: зуд, высыпание, подкожная гематома, заболевание кожи.

Мочеполовая система: дизурия, мочевое задержка мочи, олигурия, увеличение частоты мочеиспускания, вагинит.

Метаболические / Нарушения питания: отёк, гипокалиемия, гиповолемия.

Кровяная и лимфатическая система: анемия, нарушение коагуляции, пурпура.

Связывание с белком

Кеторолак трометамин прочно связывается с протеином плазмы крови человека (около 99,2%) независимо от его концентрации. Так как, кеторолак трометамин является сильнодействующим лекарственным средством и присутствует в низких концентрациях в плазме крови, он, как ожидалось бы, даже в незначительной степени не смещает другие протеин - связанные препараты. Терапевтические концентрации дигоксина, варфарина, ацетоаминофена, фенитоина, и толбутамида не изменяли связывание кеторолака трометамина с белком.

Лечение антикоагулянтными препаратами

Все пациенты, принимающие, перорально, антикоагулянтные препараты вместе с кеторолаком трометамином, должны быть тщательно обследованы. В результате применения кеторолака трометамина совместно с двойной дозой гепарина 5000 ЕД на 11 здоровых добровольцах показали значение времени кровотечения 6,4 минут (3,2–11,4 минут) по сравнению со значением 6,0 минут (3,4–7,5 минут) при индивидуальном применении гепарина и 5,1 минут (3,5 – 8,5 минут) для плацебо.

Со стороны кеторолака трометамина связывание варфарина с белками плазмы в тестах «in vitro» уменьшается кеторолаком трометамином, незначительно, (контроль 99,5% против 99,3 %) при его концентрациях в плазме крови от 5 до 10 мкг/мл.

Дигоксин

Кеторолак трометамин не изменяет связывание дигоксина с белком плазмы.

Салицилаты

Исследования «in vitro» показали, что, при терапевтических концентрациях салицилатов (300 мкг/мл), связывание кеторолака трометамина с белком уменьшается приблизительно на 99,2% – 97,5%, представляя потенциал двойного увеличения несвязанного количества кеторолака трометамина в плазме крови.

Действие на ферменты

В исследованиях на животных или людях, отсутствуют свидетельства об активировании или ингибировании печёночных ферментов, способных к метаболизированию. Следовательно, как бы не ожидалось, это не меняет фармакокинетику других препаратов за счёт механизмов активирования или торможения ферментов.

Пробенецид

Совместное применение кеторолака трометамина и пробенецида приводит к снижению клиренса кеторолака и значительному увеличению концентрации  кеторолака в плазме крови (приблизительно тройное увеличение) и терминала полувыведения (приблизительно двойное увеличение). Следовательно, совместное применение кеторолака трометамина в виде инъекций и пробенецида противопоказано.

Фуросемид

Кеторолак трометамин уменьшает мочегонное действие фуросемида приблизительно на 20% у субъектов с нормальным весом.

Литий

Некоторые НПВС, как сообщалось, ингибировали почечный литиевый клиренс, приводя к увеличению плазменных литиевых концентраций и потенциальной токсичности лития. Действие кеторолака трометамина на концентрацию лития в плазме крови не изучено.

Метотрексат

Совместное применение метотрексата и некоторых НПВС, как сообщалось, уменьшило клиренс метотрексата, увеличивая таким образом его токсичность. Действие кеторолака трометамина на клиренс метотрексата не изучено.

Ингибиторы АПФ

Совместное применение ингибиторов АПФ и других НПВС может увеличить риск почечной недостаточности, особенно у исхудавших больных.

Морфин

В ряде клинических испытаниях был применён кеторолак трометамин, внутримышечно, одновременно с морфином для лечения послеоперационной боли без признаков неблагоприятных взаимодействий.

Лекарственная форма: раствор для внутривенной и внутримышечной инъекции.

Состав:

1 мл препарате содержится:

активное вещество: кеторолака трометамина - 30 мг;

вспомогательное вещество: воды для инъекций достаточное количество.

Описание: от бесцветного до светло – жёлтого цвета, прозрачный раствор.

Кеторолак трометамин – нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НПВС), проявляющее болеутоляющую активность, установленную периферическими эффектами. Кеторолак ингибирует синтез простагландинов за счёт торможения циклооксигеназную ферментную систему. В болеутоляющих дозах, препарат проявляет минимальную противовоспалительную и жаропонижающую активность.

Облегчение боли сопоставимо назначением кеторолака трометамина внутримышечным или пероральным путём. Максимальный болеутоляющий эффект препарата наступает через 2-3 часов после применения без признака статистически значимых различий в рекомендуемом диапазоне дозирования.

Самое большое различие между большими и малыми дозами кеторолака трометамина, применённого любым путём, находится в пределах продолжительности аналгезии. Кеторолак трометамин быстро и полностью всасывается организмом при пероральном или внутримышечном введении. Фармакокинетика является линейной, следующей разовому и многократному дозированию. Уровни устойчивого состояния в плазме крови достигаются после первого дня применения препарата.

НПВП с выраженным анальгезирующим, противовоспалительным и умеренным жаропонижающим действием.

Механизм действия связан с неселективным угнетением активности ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2, главным образом в периферических тканях, следствием чего является торможение биосинтеза простагландинов - модуляторов болевой чувствительности, терморегуляции и воспаления.

Кеторолак представляет собой рацемическую смесь S(-) и R(+) - энантиомеров, при этом обезболивающее действие обусловлено S(-) - формой.

Препарат не влияет на опиоидные рецепторы, не угнетает дыхания, не вызывает лекарственной зависимости, не обладает седативным и анксиолитическим действием.

По силе анальгезирующего эффекта сопоставим с морфином, значительно превосходит другие НПВП.

После в/м введения начало обезболивающего действия отмечается через 30 мин, максимальный эффект достигается через 1-2 ч.

Хранить в оригинальной упаковке в защищённом от света месте при температуре не выше 25⁰С. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Гастроскопическое исследование здоровых субъектов, получавших суточные дозы препарата по 360 мг с интервалом 8 часов в течение пяти последующих дней подряд (3 раза самая высокая рекомендуемая доза), показало, что у больных появлялась боль и пептические язвы желудка, которые исчезали после прекращения приёма препарата. После намеренной передозировки сообщали о метаболическом ацидозе. Разовые пероральные дозы кеторолака трометамина 200 мг применялись пациентам без очевидных серьёзных побочных действий.

Диализ незначительно очищает кеторолак от кровотока.