Клопидогрел

Описание

Ингибитор агрегации тромбоцитов

Описание лекарственной формы

• таб., покр. пленочной оболочкой, 75 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой Таблетки, покрытые пленочной оболочкой капсуловидной формы розового цвета с гравировкой "93" на одной стороне и "7314" на другой. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до темно-розового цвета, круглые, двояковыпуклые. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской на одной стороне; на поперечном срезе - ядро от белого до белого с желтоватым оттенком цвета. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Фармакологическое действие

Антиагрегант. Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Т.к. образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов. Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий. При ежедневном применении клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

Фармакокинетика

Всасывание При курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Средние Cmax неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2.2-2.5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет примерно 50%. Распределение In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98% и 94%, соответственно) и данная связь является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л. Метаболизм Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - через ферменты и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), а второй путь - через систему цитохрома Р450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксоклопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксоклопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Выведение В течение 120 ч после приема внутрь 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46% радиоактивности - через кишечник. После однократного приема внутрь в дозе в 75 мг Т1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз Т1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч. Фармакокинетика у особых групп пациентов Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у пациентов пожилого возраста, детей, пациентов с заболеваниями почек и печени не изучена. Фармакогенетика С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксоклопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19, должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у китайцев 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19 существуют соответствующие тесты. По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) и по данным мета-анализа шести исследований (335 добровольцев), в которые входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19. Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Проведенные до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объема выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.

Особые условия

При лечении препаратом Клопидогрел-СЗ, особенно в течение первых недель терапии и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. и скрытого. В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов, в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования. Клопидогрел-СЗ, также как и другие антитромбоцитарные препараты, следует применять с осторожностью у больных, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у больных получающих ацетилсалициловую кислоту, НПВП, в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа. Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить интенсивность кровотечений, поэтому, за исключением особых редких клинических ситуаций (таких как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией), совместное применение клопидогрела и варфарина не рекомендуется. Если больному предстоит плановое хирургическое вмешательство, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 7 дней до операции прием препарата Клопидогрел-СЗ следует прекратить. Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Пациентов следует предупредить о том, что при применении препарата Клопидогрел-СЗ (одного или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновении у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения им следует сообщить об этом лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациентам необходимо сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме препарата Клопидогрел-СЗ. Очень редко, после применения препарата Клопидогрел-СЗ (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромбоцитопенической тромбогемолитической пурпуры (ТГП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТГП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез. В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза. Прием препарата Клопидогрел-СЗ не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (т.к. отсутствуют данные по его применению при этом состоянии). Клопидогрел-СЗ не следует принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Клопидогрел-СЗ не оказывает существенного влияния на способность, необходимую для управления автотранспортом или работы с механизмами.

При беременности и кормлении

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения клопидогрела при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях крайней необходимости.

Неизвестно выделяется ли клопидогрел с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных при применении клопидогрела в дозах 300-500 мг/кг/сут не выявлено тератогенного действия и отрицательного влияния на фертильность и на развитие плода. Установлено, что клопидогрел и его метаболиты выделяются с грудным молоком.

При нарушениях функции печени

С осторожностью применяют клопидогрел у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, при которых возможно возникновение геморрагического диатеза.

Состав

• 1 таб. клопидогрел 75 мг 1 таб. клопидогрел 75 мг 1 таб. клопидогрела гидросульфат 97.87 мг, что соответствует содержанию клопидогрела 75 мг Вспомогательные вещества: лактоза безводная - 67.87 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 54.6 мг, кросповидон - 12.5 мг, глицерил дибегенат - 7.5 мг, тальк - 7.5 мг, натрия крахмала гликолат - 2.5 мг. 1 таб. клопидогрел (в форме гидросульфата или бисульфата) 75 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 38.4 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 129.48 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) - 12 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 3.12 мг, натрия стеарилфумарат - 2 мг. Состав оболочки: Опадрай II - 8 мг (спирт поливиниловый, частично гидролизованный - 3.52 мг, тальк - 1.6 мг, титана диоксид (E171) - 1.5336 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 3350) - 0.988 мг, лецитин соевый (E322) - 0.28 мг, алюминиевый лак на основе красителя азорубин - 0.0408 мг, алюминиевый лак на основе красителя пунцовый [Понсо 4R] - 0.0328 мг, алюминиевый лак на основе красителя индигокармин - 0.0048 мг). Клопидогрел 75мг; Вспомогательные в-ва: лактозы моногидрат, повидон, МКЦ, тальк, кроскармеллоза натрия, магния стеарат Клопидогрел 75мг; Вспомогательные в-ва: лактоза моногидрат, МКЦ, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный , натрия стерилфумарат Клопидогрел 75мг; Вспомогательные в-ва:кремния диоксид коллоидный, гипролоза, лактоза, кроскармеллоза натрия, глицерил дибегенат клопидогрела гидросульфат 97.875 мг, впересчете на клопидогрел — 75 мг; вспомогательные вещества:крахмал прежелатинизированный. лактоза безводная (сахар молочный безводный), макрогол (полиэтиленгликоль 6000). магния стеарат. целлюлоза микрокристаллическая (РН 112), касторовое масло гидрогенизированное; состав пленочной оболочки:Селекоут AQ–01673 (гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), макрогол (полиэтиленгликоль 400), макрогол (полиэтиленгликоль 6000), титана диоксид, алюминиевый лак на основе красителя Понсо 4 R). клопидогрела гидросульфат в пересчете на клопидогрел – 75 мг ; вспомогательные вещества (ядро): лактоза моногидрат (сахар молочный) – 38,4 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 129,48 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) – 12,0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) – 3,12 мг, натрия стеарилфумарат – 2,0 мг вспомогательные вещества (оболочка): Опадрай II – 8 мг (спирт поливини-ловый, частично гидролизованный – 3,52 мг, тальк – 1,6 мг, титана диоксид Е 171 – 1,5336 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 3350) – 0,988 мг, лецитин (соевый) Е 322 – 0,28 мг, алюминиевый лак на основе красителя азорубин – 0,0408 мг, алюминиевый лак на основе красителя пунцового [Понсо 4R] – 0,0328 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина – 0,0048 мг).

Дозировка

• 75 мг

Побочные действия

• Частота побочных эффектов определена согласно следующим критериям: очень часто - более 1/10, часто - более 1/100 и менее 1/10, нечасто - более 1/1000 и менее 1/100, редко - более 1/10000 и менее 1/1000, очень редко - менее 1/10000, включая единичные случаи, Со стороны свертывающей системы крови: часто - кровотечения (в большинстве случаев - в течение первого месяца лечения), пурпура, гематомы; нечасто - конъюнктивные кровотечения; редко - внутричерепные кровотечения; удлинение времени кровотечения, лейкопения, снижение числа нейтрофилов и эозинофилия, снижение числа тромбоцитов. Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура, тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов

Лекарственное взаимодействие

Варфарин Одновременный прием вместе с клопидогрелом может увеличить интенсивность кровотечений, поэтому применение этой комбинации не рекомендуется. Блокаторы IIb/IIIа-рецепторов Применение блокаторов IIb/IIIа-рецепторов совместно с клопидогрелом требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях). Ацетилсалициловая кислота Ацетилсалициловая кислота не изменяет эффект клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием ацетилсалициловой кислоты в качестве жаропонижающего средства по 500 мг 2 раза/сут в течение 1 дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой до одного года. Гепарин По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Тромболитики Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае одновременного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой. НПВП В клиническом исследовании, проведенным с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому назначение НПВП, в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью. Другая комбинированная терапия Т.к. клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение препаратов, ингибирующих эту систему, может привести к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела и уменьшению его клинической эффективности. Одновременный прием препаратов, ингибирующих изофермент CYP2C19 (например, омепразол) не рекомендуется. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что: - при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось; - одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела; - фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом; - антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела; - фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом, несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств (фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП), которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9; - ингибиторы АПФ, диуретические средства, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), гиполипидемические средства, противоэпилептические средства, ГЗТ и блокаторы GP IIb/IIIa-рецепторов - в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Условия хранения

Синонимы

• Агрегаль,Зилт,Лопирел,Эгитромб,

Передозировка

Передозировка Симптомы: удлинение времени кровотечения и последующие осложнения. Лечение: при возникновении кровотечения должна быть проведена соответствующая терапия. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота нет.

Форма выпуска

Фармокологическое действие

Ингибитор агрегации тромбоцитов. Селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами тромбоцитов и активацию комплекса GPIIb/IIIa, угнетая, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Не влияет на активность ФДЭ.

Клопидогрел необратимо изменяет рецепторы АДФ на тромбоцитах, поэтому тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей "жизни", а восстановление нормальной функции происходит по мере их обновления (приблизительно через 7 дней).

Особые условия хранения

Срок годности указан на упаковке.
Препарат не следует применять после истечения срока годности.