Klopidogrel

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

KLOPIDOGREL

CLOPIDOGREL

Preparatning savdo nomi: Klopidogrel

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): klopidogrel

Dori shakli: qobiq bilan qoplangan tabletkalar

Tarkibi:

1 tabletka quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: 98 mg klopidogrel bisulfati klopidogrelga qayta hisoblanganda –  75 mg.

yordamchi moddalar: to‘ldiruvchi, talk, magniy stearati, kolloid suvsiz kremniy, natriy kroskarmeloza.

kobig‘i: Universal RDIO 635 aralashmasi.

Ta‘rifi: ikki yoqlama kavariq, yurak shaklli, qizg‘ish rangli plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruhi: Antiagregant.

ATX kodi: V01AS04

Farmakologik xususiyatlari

Antiagregant vositadir. Ta‘sir mexanizmi adenozindifosfatni (ADF) trombositlarning reseptorlari bilan bog‘lanishini qaytmas selektiv susayishi va fibrinogenni IIb/IIIa glikoprotein majmuasi bilan ADF-induksiyalangan bog‘lanishini blokadasi bilan bog‘liq. Preparat shuningdek boshqa agonistlar chaqirgan agregasiyani, ADF dan halos bo‘lgan trombositlarning faolligini oshishini blokada qilish yo‘li bilan susaytiradi. Trombositning ADF reseptorlarini qaytmas o‘zgartiradi, shuning uchun trombositlar butun hayoti davomida faoliyat ko‘rsatmay qoladi, normal faoliyatning tiklanishi trombositlarni qayta yangilanishiga qarab (taxminan 7 kundan keyin) yuz beradi. Trombositlar agregasiyasini susaytirib, qon ketish vaqtini uzaytiradi. Fosfodiesterazaning faolligiga ta‘sir qilmaydi.

Antiagregant samarasi dozaga bog‘liq ravishda bir marta qabul qilinganidan keyin 2 soat o‘tgach namoyon bo‘ladi. Preparatni 50-100 mg sutkalik dozada kurslik qabul qilganda trombositlarning ADF-induksiyalangan agregasiyasi 3-7 sutkalarda barqaror muvozanatga erishadi, bunda trombositlar agregasiyasining maksimal susayishi 40-60% ni tashkil qiladi. Preparat bekor qilinganidan keyin trombositlarning agregasiyasi va qon ketish vaqti dastlabki ko‘rsatkichlarga, oxirgi doza qabul qilinganidan keyin taxminan 5-7 kun o‘tgach qaytadi, bu trombositlarning hayot davriga muvofiq keladi (7-10 kun).

Farmakokinetikasi

So‘rilishi. Sutkada 75 mg dozada peroral qabul qilinganidan keyin klopidogrel tez so‘riladi. O‘zgarmagan klopidogrelning plazmadagi o‘rtacha cho‘qqi konsentrasiyalariga (75 mg bir martalik dozadan keyin taxminan 2,2-2,5 ng/ml) qabul qilinganidan keyin taxminan 45 minut o‘tgach erishilgan. Klopidogrelning metabolitlarini siydik bilan chiqarilishi, so‘rilishi 50% dan kamroqni tashkil qilishini ko‘rsatdi.

Taqsimlanishi. Klopidogrel va qonda aylanib yuruvchi asosiy (faol bo‘lmagan) metaboliti, in vitro sharoitida odamning plazma oqsillari bilan qaytuvchan bog‘lanadi (muvofiq 98% va 94%). Bu bog‘lanish in vitro sharoitida konsentrasiyalarning keng diapazoni chegarasida to‘yinmagan holda qoladi.

Metabolizmi. Klopidogrel jigarda jadal metabolizmga uchraydi. In vitro va in vivo sharoitlarida uning metabolizmini ikki asosiy yo‘li mavjud: biri esterazalar ishtirokida amalga oshiriladi va karbon kislotasining faol bo‘lmagan metabolitini hosil bo‘lishi (u plazmada aylanib yurgan barcha metabolitlarning 85% ni tashkil qiladi) gidroliziga olib keladi, boshqasida esa sitoxrom R450 tizimining fermentlari ishtirok etadi. Avval klopidogrel oraliq metabolit 2-okso-klopidogrelga aylanadi. 2-okso-klopidogrelning keyingi metabolizmi natijasida tiol hosilasi – faol metabolit hosil bo‘ladi. In vitro sharoitida bu metabolik yo‘l CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 va CYP2V6 fermentlari yordamida amalga oshadi. In vitro sharoitida ajratib olingan klopidogrelning faol metaboliti (tiol hosilasi) trombositlardagi reseptorlar bilan tez va qaytmas bog‘lanadi, shu bilan trombositlarning agregasiyasini oldini oladi.

Chiqarilishi. Nishonlangan ¹⁴S-klopidogrel ichga yuborilganidan keyin 120 soat o‘tgach odamda nishonlangan preparatning taxminan 50% siydik bilan va taxminan 46% – ahlat bilan chiqarilgan. 75 mg bir martalik doza peroral qabul qilinganidan keyin klopidogrelning yarim chiqarilish davri taxminan 6 soatni tashkil qiladi. Qondagi aylanib yurgan asosiy (faol bo‘lmagan) metabolitning yarim chiqarilish davri, preparat bir marta va ko‘p marta yuborilganidan keyin 8 soatni tashqil qiladi.

Buyrak yetishmovchiligi. Og‘ir buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi minutiga 5-15 ml) bo‘lgan pasientlar tomonidan sutkada 75 mg klopidogrel muntazam qabul qilinganidan keyin trombositlarning ADF-induksiyalangan agregasiyasini susaytirilishi, sog‘lom odamlardagi xuddi shunday samaraga nisbatan kamroq (25%) namoyon bo‘lgan, qon ketish vaqti esa, sutkada 75 mg klopidogrel qabul qilgan sog‘lom ko‘ngillilarda bo‘lgani kabi, deyarli xuddi shunday oshgan. Klinik o‘zlashtira olinishi barcha pasientlarda yaxshi bo‘lgan.

Jigar yetishmovchiligi. Og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar tomonidan 10 kun davomida sutkada 75 mg klopidogrel muntazam qabul qilinganidan keyin, trombositlarning ADF-induksiyalangan agregasiyasini susaytirilishi sog‘lom shaxslarnikidagi kabi bo‘lgan, qon ketish vaqtini o‘rtacha oshishi ham ikkala guruhda bir xil bo‘lgan.

Qo‘llanilishi

Kattalarda aterotrombozni oldini olish:

• miokard infarkti (davolashning boshlanishi – bir necha kundan keyin, lekin paydo bo‘lganidan keyin kechi bilan 35 kundan keyin), ishemik insult (davolashning boshlanishi – 7 kundan keyin, lekin paydo bo‘lganidan keyin kechi bilan 6 oydan keyin) o‘tkazgan yoki periferik arteriyalarning kasalliklari (arteriyalarni shikastlanishi va oyoq tomirlarining aterotrombozi) diagnostika qilingan bemorlarda.
• o‘tkir koronar sindromi bo‘lgan bemorlarda:
• ST segmentini ko‘tarilishisiz o‘tkir koronar sindromi (nostabil stenokardiya yoki Q tishisiz miokard infarkti), shu jumladan teri orqali koronar angioplastikani o‘tkazish davomida stent qo‘yilgan bemorlarda, asetilsalisil kislotasi bilan majmuada;
• ST segmentini ko‘tarilishi bilan bo‘lgan o‘tkir miokard infarktida, asetilsalisil kislotasi bilan majmuada (standart medikamentoz davolash qabul qilayotgan va trombolitik davolash ko‘rsatilgan bemorlarda) qo‘llanadi.

Qo‘llash usuli va dozalari

Kattalar va keksa yoshdagi bemorlar. Klopidogrel ovqat qabul qilishdan qat‘iy nazar, 75 mg dan sutkada 1 marta buyuriladi.

ST segmentini ko‘tarilishisiz o‘tkir koronar sindromi bo‘lgan bemorlarda (nostabil stenokardiya yoki EKG da Q tishisiz miokard infarkti) klopidogrel bilan davolash 300 mg bir martalik yuklama doza bilan boshlanadi, keyin esa sutkada bir marta 75 mg dozada (sutkada 75-325 mg doza asetilsalisil kislotasi (ASK) bilan) davom ettiriladi. ASK ning yuqoriroq dozalarini qo‘llash qon ketishining yuqori xavfi bilan bog‘liqligi tufayli, asetilsalisil kislotasining dozasini 100 mg dan oshirmaslik tavsiya etiladi. Davolashning optimal davomiyligi rasmiy belgilanmagan. Klinik tadqiqotlarning natijalari preparatni 12 oygacha qo‘llash foydasiga guvohlik beradi, maksimal samara esa 3 oydan keyin kuzatiladi.

ST segmentini ko‘tarilishi bilan o‘tkir miokard infarkti bo‘lgan bemorlarda klopidogrel 75 mg dan sutkada 1 marta, ASK bilan majmuada, trombolitik preparatlarni qo‘llash bilan yoki ularsiz, 300 mg bir martalik yuklama dozasidan boshlab buyuriladi. 75 yoshdan oshgan bemorlarni davolash klopidogrelning yuklama dozasiz boshlanadi. Majmuaviy davolashni simptomlar namoyon bo‘lganidan keyin iloji boricha ertaroq boshlash va kamida to‘rt hafta davom ettirish kerak. Klopidogrelni ASK bilan majmuada qo‘llashdan kutiladigan foyda, bu kasallikda to‘rt haftadan ortiq  o‘rganilmagan, shuning uchun bunday pasientlarda preparatni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

Buyrak yetishmovchiligi. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda preparatni qo‘llash tajribasi cheklangan, shuning uchun bunday pasientlarga preparatni ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak.

Jigar yetishmovchiligi. Jigarning o‘rtacha og‘irlikdagi kasalliklari va gemorragik diatezni paydo bo‘lishi mumkin bo‘lgan pasientlarda preparatni qo‘llash tajribasi cheklangan, shuning uchun bunday pasientlarga preparatni ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak.

Nojo‘ya ta‘sirlari

Nojo‘ya samaralari paydo bo‘lish tez-tezligi bo‘yicha quyidagi toifalarga tasniflanadi: tez-tez (>1/100 va <1/10), ba‘zida (>1/1000 va <1/100), kam hollarda (>1/10000 va <1/1000); juda kam hollarda (<1/10000).

Nerv tizimi tomonidan: tez-tez hollarda – bosh aylanishi, bosh og‘rig‘i, paresteziyalar, bosh miya ichki qon quyilishlari (ayrim hollarda o‘lim bilan yakunlanuvchi); juda kam hollarda – gallyusinasiyalar, ongni chalkashishi, ta‘m sezishni o‘zgarishi.

Ko‘rish a‘zosi tomonidan: ba‘zi hollarda – qon ketishlar (kon‘yunktival, okulyar, retinal).

Eshitish a‘zosi tomonidan: kam hollarda – bosh aylanishi.

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: tez-tez hollarda – gematoma; juda kam hollarda– og‘ir qon quyilishlari, operasiya jarohatidan qon ketishi, vaskulit, arterial gipotenziya.

Nafas tizimi tomonidan: tez-tez hollarda – burundan qon ketishi; juda kam hollarda – qon tuflash, o‘pkadan qon ketishi, bronxospazm, interstisial pnevmonit.

Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan: tez-tez hollarda – me‘da-ichakdan qon ketishlar, diareya, abdominal og‘riq, dispepsiya; ba‘zida – me‘da va o‘n ikki barmoq ichak yarasi, gastrit, qusish, ko‘ngil aynishi, qabziyat, meteorizm; kam hollarda – retroparatoneal qon quyilishlar; juda kam hollarda – o‘lim bilan yakunlanuvchi me‘da-ichakdan va retroperitoneal qon ketishlar, pankreatit, kolit (yarali va limfositar), stomatit.

Gepatobiliar tizimi tomonidan: juda kam hollarda – o‘tkir jigar yetishmovchiligi, gepatit, jigar funksiyasi ko‘rsatkichlarining anomal natijalari.

Teri va suyak-mushak tizimi tomonidan: tez-tez hollarda – teri ostiga qon quyilishlar; ba‘zida – toshma, qichishish, teri ichiga qon quyilishlari (purpura); juda kam hollarda – bullyoz dermatit (toksik epidermal nekroz, Stivens-Djonson sindromi, ko‘p shaklli eritema), angionevrotik shish, eritematoz toshma, eshakemi, ekzema, yassi temiratki, suyak-mushak qon quyilishlari, artrit, artralgiya, mialgiya.

Qon va limfatik tizimi tomonidan: ba‘zi hollarda – trombositopeniya, leykopeniya, eozinofiliya; kam hollarda – neytropeniya, shu jumladan og‘ir neytropeniya; juda kam hollarda – trombotik trombositopenik purpura, aplastik anemiya, pansitopeniya, agranulositoz, og‘ir trombositopeniya, granulositopeniya, anemiya.

Immun tizimi: juda kam hollarda – zardob kasalligi, anafilaktoid reaksiyalar.

Siydik-jinsiy tizimi tomonidan: ba‘zida – gematuriya; juda kam hollarda – glomerulonefrit, qonda kreatinin darajasini oshishi.

Umumiy buzilishlar va mahalliy reaksiyalar: juda kam hollarda – isitma.

Laborator ko‘rsatkichlar: ba‘zida – qon ketishi vaqtini uzayishi, neytrofillar va trombositlar sonini kamayishi.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

Ta‘sir etuvchi modda yoki preparatining har qanday komponentiga yuqori sezuvchanlik. Og‘ir jigar yetishmovchiligi. O‘tkir qon ketishi (masalan, me‘da yoki o‘n ikki barmoq ichak yarasi yoki bosh miya ichki qon quyilishi). Galaktozani nasliy o‘zlashtira olmaslik, Lappa laktazasi tanqisligi yoki glyukoza-galaktoza malabsorbsiya buzilishlari. Homiladorlik yoki emizish davri. Bolalarda qo‘llash mumkin emas.

Dorilarning o‘zaro ta‘siri

Peroral antikoagulyantlar. Klopidogrel peroral antikoagulyantlar bilan bir vaqtda qo‘llash tavsiya qilinmaydi, chunki bunday majmua qon ketishi jadalligini kuchaytirishi mumkin.

IIb/IIIa glikoproteinning ingibitorlari. Jarohat, jarrohlik aralashuvi yoki boshqa patologik holat tufayli yuqori qon ketishi xavfi bo‘lgan pasientlarga, IIb/IIIa glikoproteinni bir vaqtda qo‘llanayotgan vaqtda klopidogrelni ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak.

Asetilsalisil kislotasi (ASK). Asetisalisil kislotasi ADF-induksiyalangan, kollagen tomonidan qo‘zg‘atilgan trombositlar agregasiyasiga klopidogrelning susaytiruvchi ta‘sirini o‘zgartirmaydi. 500 mg ASK ni bir kun davomida sutkada 2 marta bir vaqtda qo‘llash, klopidogrelni qabul qilish oqibatida oshgan qon ketish vaqtini ahamiyatli oshishini chaqirmagan. Chunki klopidogrel bilan asetilsalisil kislotasi orasidagi farmakodinamik o‘zaro ta‘siri qon ketishi xavfini oshishi bilan kechishi tufayli, bu preparatlarni bir vaqtda qo‘llash ehtiyotkorlikni talab qiladi. Bunga qaramasdan klopidogrel va ASK bir yilgacha vaqt davomida birga qabul qilingan.

Geparin. Klopidogrel bilan bir vaqtda qo‘llash geparinning dozasiga tuzatish kiritish talab qilmagan va geparinning koagulyasiyaga ta‘sirini o‘zgartirmagan va trombositlar agregasiyasiga klopidogrelning susaytiruvchi ta‘sirini o‘zgartirmagan. Bu preparatlar orasida farmakodinamik o‘zaro ta‘siri bo‘lganligi tufayli, ularni bir vaqtda qo‘llash ehtiyotkorlikni talab qiladi.

Trombolitik vositalar. Klinik ahamiyatli qon ketishlarining tez-tezligi, trombolitik preparatlar va geparinni ASK bilan bir vaqtda qo‘llashda kuzatilgani bilan bir xil bo‘lgan.

Nosteroid yallig‘lanishga qarshi vositalar (NYAQV). NYAQV ning klopidogrel bilan o‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan. Shuning uchun NYAQV, ayniqsa SOG-2 ingibitorlarini klopidogrel bilan bir vaqtda qo‘llashda ehtiyotkorlik kerak.

CYP2C19 faolligini susaytiruvchi vositalar. CYP2C19 faolligini susaytiruvchi preparatlar qon plazmasida faol metabolitning konsentrasiyasini pasaytiradi, shuning uchun bunday majmualarga yo‘l qo‘ymaslik kerak.

CYP2C19 ning faolligini kuchaytiruvchi preparatlarga, omeprazol, ezomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, siprofloksasin, simetidin, karbamazepin, okskarbamazepin va xloramfenikol kiradi.

Proton nasosining ingibitorlari. Garchi dalillar proton nasosining ingibitorlari sinfiga kiruvchi turli preparatlarning ta‘siri ostida CYP2C19 ning faolligini susayish darajasi bir xil emasligidan dalolat bersada, klinik tadqiqotlar bu sinfning barcha vakillari bilan deyarli o‘zaro ta‘siri mavjudligini ko‘rsatadi. Shuning uchun, proton nasosining ingibitorlarini bu mutloq zarurati bo‘lgan hollardan tashqari hollarda bir vaqtda qo‘llashga yo‘l qo‘ymaslik kerak. Me‘dada kislotani ishlab chiqarilishini kamaytiruvchi, masalan, N₂-blokatorlar yoki antasidlar kabi boshqa preparatlar klopidogrelning antitrombositar faolligiga ta‘sir etishi to‘g‘risida dalillar yo‘q.

Boshqa dori vositalari bilan majmuasi. Klopidogrel ni atenolol, nifedipin yoki ikkala preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llashda klinik ahamiyatli farmakodinamik o‘zaro ta‘siri aniqlanmagan. Bundan tashqari, klopidogrelning farmakodinamik faolligi fenobarbital, simetidin va estrogen bilan bir vaqtda qo‘llanganida deyarli o‘zgarmasdan qolgan. Digoksin yoki teofillinning farmakokinetik xususiyatlari klopidogrelning so‘rilish darajasiga ta‘sir qilmagan. Klopidogrelning karboksil metabolitlari sitoxrom R450 2S9 ning faolligini susaytirishi mumkin. Bu sitoxrom R450 2S9 yordamida metabolizmga uchraydigan fenitoin va tolbutamid hamda NYAQV kabi dori vositalarning plazmadagi darajasini potensial oshirishi mumkin. Shunga qaramasdan, CAPRIE tadqiqotlarining natijalari fenitoin va tolbutamin klopidogrel bilan bir vaqtda qo‘llanganida xavfsiz ekanligidan dalolat beradi.

Klopidogrel bilan diuretiklar, β-blokatorlar, angiotenzinga-aylantiruvchi ferment ingibitorlari, kalsiy antagonistlari, xolesterinning darajasini pasaytiruvchi vositalar, koronar vazodilyatatorlar, antidiabetik vositalar (shu jumladan insulin), tutqanoqqa qarshi vositalar, gormon o‘rinbosar davolash va GPIIb/IIIa antagonistlari kabi preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llanganida, klinik ahamiyatli nojo‘ya ta‘sirlari kuzatilmagan.

Maxsus ko‘rsatmalar

Qon ketishlari va gematologik nojo‘ya ta‘sirlarining rivojlanishini xavfi tufayli, agar preparatni qo‘llash vaqtida yuz berishi mumkin bo‘lgan qon ketishi to‘g‘risida dalolat beruvchi simptomlar kuzatilsa, darhol qonning kengaytirilgan tahlilini va/yoki boshqa tegishli testlarni o‘tkazish kerak. Boshqa antitrombotik vositalar kabi, klopidogrelni jarohat, jarrohlik aralashuvi yoki boshqa patologik holatlar oqibatida qon ketishlarining yuqori xavfi bo‘lgan pasientlarga, shuningdek pasientlar tomonidan ASK, geparin IIb/III glikoproteini ingibitorlarini yoki nosteroid yallig‘lanishga qarshi preparatlarni, xususan SOG-2 ingibitorlarini qo‘llash holatlarida ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Bemorlarda qon ketishi simptomlarini, shu jumladan yashirin qon ketishining ko‘rinishlarini, ayniqsa davolashning birinchi haftasida va/yoki yurakdagi invaziv muolajalar va jarrohlik aralashuvlaridan keyin diqqat bilan kuzatish kerak. Antitrombotik vositalarni vaqtinchalik talab qilmaydigan rejali jarrohlik aralashuvlari hollarida, klopidogrel bilan davolashni operasiyadan 7 kun oldin to‘xtatish kerak. Pasientlar biron-bir operasiya tayinlanishidan oldin yoki yangi dori vositasini qo‘llashdan oldin, ular klopidogrel qabul qilayotganliklari to‘g‘risida shifokorga (shu jumladan stomatologga) xabar berishlari kerak.

Klopidogrel qon ketishi vaqtini uzaytiradi, shuning uchun qon ketishi (ayniqsa me‘da-ichak va ko‘z ichki qon ketishi) ning yuqori xavfi bo‘lgan pasientlarda uni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Klopidogrel bilan davolanish vaqtida (ayniqsa ASK bilan majmuada) qon ketishi odatdagidan kechroq to‘xtatishi mumkin, va ular odatdagidan boshqacha qon ketishining har qanday holati to‘g‘risida shifokorga xabar berishlari lozimligi haqida bemorlarni ogohlantirish kerak.

Klopidogrel qo‘llanganidan keyin, ba‘zida xatto uni qisqa vaqt qo‘llanishidan keyin, juda kam hollarda trombotik trombositopenik purpura (TTP) hollari kuzatilgan. TTP hayotga xavf soluvchi va shoshilinch davolashni, xususan plazmoferezni talab qiluvchi holatdir. Ma‘lumotlar yetarli bo‘lmaganligi tufayli, klopidogrelni o‘tkir ishemik insultdan keyin birinchi 7 kunda buyurish tavsiya qilinmaydi.

Homiladorlik va emizish davrida qo‘llanishi.

Preparatni homiladorlik yoki emizish davrida qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Bolalar. Preparatni bolalarda qo‘llashning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan.

Avtotransportni boshqarish yoki boshqa mexanizmlar bilan ishlashda reaksiya tezligiga ta‘sir qilish qobiliyati.

Klopidogrel avtotransportni boshqarish yoki boshqa mexanizmlar bilan ishlashda reaksiya tezligiga ta‘sir qilmaydi yoki ahamiyatsiz ta‘sir ko‘rsatadi.

Preparat bolalar ololmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati o‘tgach qo‘llanilmasin.

Dozani oshirib yuborilishi

Klopidogrelning dozasi oshirib yuborilganida qon ketishi vaqtini uzayishi kuzatilishi mumkin. Qon ketishi paydo bo‘lganida simptomatik davolash tavsiya qilinadi.

Davolash: uzaygan qon ketishi vaqtini tez muvofiqlashtirish zarurati bo‘lganida, trombositar massani quyish kerak. Spesifik antidoti yo‘q.

Chiqarilish shakli

Tabletkalar 75 mg.

10 tabletkadan kontur uyali o‘ramda.

Saqlash sharoiti

Quruq joyda,  25°S dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlansin.

Yaroqlilik muddati

3 yil.

Dorixonalardan berish tartibi

Resept bo‘yicha.