Контривен

Гиперчувствительность к действующему веществу (белок крупного рогатого скота), диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром). У пациентов, у которых есть антитела ИgG, специфические к апротинина, при лечении апротинином наблюдается повышенный риск анафилаксии. В связи с этим терапия апротинином таким пациентам противопоказана.
В случае, если проведение тестирования на специфические антитела ИgG против апротинина перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинином в течение предыдущих 12 месяцев, введение апротинина противопоказано.

После внутривенного введения апротинин быстро распределяется по всем внеклеточном пространстве, что сопровождается быстрым снижением концентрации апротинина в плазме крови, время полувыведения составляет от 0,3 до 0,7 часа. Позже, через 5 часов после введения, наступает терминальная фаза элиминации, при которой время полувыведения составляет от 5 до 10 часов.
Плацента, вероятно, не полностью непроницаема для апротинина, однако пенетрация, очевидно, происходит крайне медленно.
Во время операции средние равновесные концентрации препарата в плазме крови у пациентов, получавших апротинин во время операции на сердце, составляли от 175 до 281 КИОД/мл при использовании такой схемы:
2000000 КИОД в качестве первичной дозы внутривенно; 2000000 КИОД в раствор первичного заполнения насоса и 500000 КИОД на час в виде непрерывной внутривенной инфузии на протяжении операции. Средняя равновесная концентрация препарата в плазме крови во время операции после введения половины этой дозы составляла от 110 до 164 КИОД/мл.
Данные фармакокинетических исследований апротинина у здоровых добровольцев, у кардиологических пациентов, которым проводилась операция в условиях искусственного кровообращения, и у женщин, которым проводилась гистерэктомия, свидетельствуют о том, что фармакокинетические параметры в диапазоне доз от 50000 КИОД до 2000000 КИОД имеют линейный характер.
Связывание с белками плазмы крови было изучено ex vivo. Около 20 % антифибринолитичної активности было обусловлено незв'язаною форме в безбилковому слое, а 80 % препарата находилось в связи с белками сыворотки.
В равновесному фазе объем распределения составлял около 20 литров, а общий клиренс из организма человека составлял около 40 мл в минуту.

Апротинин накапливался в почках и в меньшей степени – в хрящевой ткани.
Накопление препарата в почках является результатом связывания апротинина со щитковою каймой эпителиальных клеток проксимальных канальцев, а также кумуляции в фаголизосомах этих клеток. Кумуляция в хряще обусловлена афиннистю основного апротинина до кислых протеогликанов.
В других органах концентрация препарата в основном не отличалась от содержания в сыворотке крови. Наименьшая концентрация препарата наблюдалась в головном мозге; апротинин практически не поступал в спинномозговую жидкость.
Лишь небольшое количество апротинина проникает через плацентарный барьер. Плацента не может считаться полностью непроницаемой для апротинина, однако скорость пенетрации крайне низкая.
Проникновение апротинина в грудное молоко не исследовалось.

Метаболизм, элиминация и экскреция.
Молекула апротинина в почках под действием лизосомальных ферментов расщепляется на более короткие пептиды или аминокислоты. У человека с мочой выводится менее 5 % от введенной дозы апротинина. После внутривенного введения здоровым добровольцам апротинина с меткой 131I от 25 % до 40 % обозначенной вещества выделяются в течение 48 часов с мочой в форме метаболитов. Эти метаболиты не имели никакой фермент-ингибирующей активности.
Данных относительно применения препарата пациентам с терминальной стадией нарушения функции почек еще нет, однако у пациентов с нарушением функции почек не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических изменений или очевидных побочных эффектов. В связи с этим специальной коррекции дозы в таких случаях не нужно.

Апротинин представляет собой молекулу ингибитора протеаз широкого спектра действия, обладает антифибринолитичною активностью. Образуя обратимый стехиометрический комплекс фермент-ингибитор, апротинин у человека ингибирует трипсин, плазмин, калликреин в плазме крови и тканях, что приводит к ингибированию фибринолиза.
Кроме того, он ингибирует контактную фазу активации свертывания крови, является фактором запуска процесса коагуляции и стимуляции фибринолиза.
Апротинин применяется во время операций в условиях искусственного кровообращения, поскольку он ослабляет воспалительные реакции, что приводит к снижению потребности в трансфузии аллогенной крови и снижение кровопотери, а также уменьшение необходимости повторного исследования средостения по поводу кровотечения.
У пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, частота повышения уровня креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл по сравнению с исходным уровнем был достоверно выше у пациентов, которые получили полную дозу апротинина, по сравнению с группой плацебо. В большинстве случаев послеоперационное нарушение функций почек носило обратимый характер и не было серьезным; частота повышения уровня сывороточного креатинина по отношению к исходному уровню на 2 мг/дл и больше была одинаковой в группе, которая получила полную дозу апротинина, и в группе плацебо.

Эффективность и безопасность применения препарата детям не установлены.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Применение в период беременности: результаты исследований на животных не указывают на наличие тератогенного или ембриотоксичного эффекта апротинина. Апротинин противопоказан в i триместре беременности и его не следует применять во II и III триместрах беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза превышает ожидаемый риск. В случае развития серьезных нежелательных реакций (таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т. д) и во время их лечения при оценке риска и пользы следует учитывать потенциальную опасность нанесения вреда плоду (см. раздел «Особенности применения»).

Неизвестно, экскретируется апротинин в грудное молоко. Информация о применении Контривену в период грудного вскармливания отсутствует. Однако, поскольку апротинин не является биодоступным при пероральном приеме, любое количество препарата, что попала в грудное молоко, не будет влиять на организм ребенка.

Перед началом введения препарата всем пациентам необходимо провести тест на антитела IgG, специфичные к апротинина (см. раздел «Противопоказания»).
За исключением случаев, когда характер назначений отличается, для взрослых пациентов рекомендуются следующие дозировки препарата:

Тест-доза.
Вследствие риска развития аллергической (анафилактической) реакции всем пациентам следует ввести внутривенно 10000 КИОД (калликреин-ингибирующих единиц) апротинина (1 мл), как минимум, за 10 минут до введения начальной дозы. Если начальная доза 1 мл не вызвала аллергической реакции, то можно ввести терапевтическую дозу.
Антагонисты H1 и H2 можно вводить за 15 минут до проведения теста с апротинином. Необходимо иметь в наличии оборудование для проведения стандартного срочного лечения анафилактических и аллергических реакций.
Во время операций на открытом сердце (с аппаратом искусственного кровообращения) для снижения кровопотери и потребности в гемотрансфузии:

Дозировка.
После введения в наркоз (но до проведения стернотомии) рекомендуется ввести нагрузочную дозу от 1000000 до 2000000 КИОД путем медленной внутривенной инъекции или инфузии в течение 20-30 минут. Следующие 1000000-2000000 КИОД следует вводить после включения аппарата искусственного кровообращения. С целью избежание физической несовместимости апротинина и гепарина, который добавляется в раствор первичного заполнения насоса, каждый препарат следует добавлять к раствору первичного заполнения насоса в процессе рециркуляции, для того чтобы обеспечить достаточное разведение обоих препаратов до того, как они смешиваются друг с другом. После начальной болюсной инфузии в высокой дозе следует вводить от 250000 до 500000 КИОД на час путем непрерывной инфузии до окончания операции.
В целом общее количество апротинина, введенного на протяжении лечебного цикла, не должна превышать 6000000 КИОД, что связано с содержанием бензилового спирта в инъекционном растворе (см. раздел «Особенности применения»).
Апротинин для внутривенного введения следует вводить через центральный венозный катетер, который не следует использовать для ввода любого другого лекарственного препарата.
Препарат можно вводить только пациентам, которые находятся в положении лежа; введение следует проводить медленно (максимальная скорость – от 5 до 10 мл в минуту) путем внутривенной инъекции или краткосрочной инфузии.
Пациентам с нарушением функций почек: согласно накопленным к настоящему времени клиническим опытом, коррекция дозы не нужна.
Применение пациентам пожилого возраста: согласно имеющегося в настоящее время клинического опыта, пациентам пожилого возраста нет необходимости изменять режим дозирования.
Нельзя применять препарат, если выявлено помутнение содержимого ампулы. После открытия ампулы раствор необходимо немедленно применить.

Симптомы передозировки или интоксикации не описаны. Специфического антидота не существует. Рекомендуется проведение симптоматического лечения.

Лечение апротинином может сопровождаться нарушением функции почек, особенно у пациентов, у которых уже есть поражения почек. У пациентов, которым проводилась операция аорто-коронарного шунтирования, было показано, что в группе, которая получала апротинин, наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл по сравнению с нормальным значением (см. раздел «Фармакодинамика»). Соответственно, перед назначением апротинина пациентам с нарушением функций почек или тем, которые имеют риск поражения почек (например, при одновременном лечении аминогликозидами) необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска.
Апротинин необходимо с осторожностью применять пациентам с атопическим дерматитом, потому что могут возникать псевдоаллергические реакции.
При применении апротинина необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, особенно у пациентов, которые ранее уже применяли апротинин (в том числе фибриновый пломбировочный материал содержит апротинин), поскольку у них может развиться аллергическая реакция (см. раздел «Побочные реакции»). Хотя в большинстве случаев анафилаксия развивается после введения разрешенной дозы в течение 12 месяцев, имеются отдельные сообщения о случаях, когда анафилактическая реакция возникла при повторной экспозиции через 12 месяцев. При проведении терапии апротинином необходимо иметь в наличии средства экстренной помощи для лечения аллергических и анафилактических реакций.
Всем пациентам, которые получают лечение апротинином, необходимо сначала ввести тестовую дозу, для того чтобы оценить наличие предрасположенности к аллергическим реакциям (см. раздел «Способ применения и дозы»). Тестовую дозу следует вводить пациенту в операционной.
Антагонисты H1 и H2 можно вводить за 15 минут до проведения теста с апротинином.
Тестовая доза апротинина для всех пациентов должна составлять 1 миллилитр (10000 КИОД), после чего необходимо наблюдать за пациентом в течение, как минимум, 10 минут, прежде чем ввести нагрузочную дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Однако даже, несмотря на отсутствие осложнений в период после введения начальной дозы 1 мл, терапевтическая доза апротинина может вызвать анафилактическую реакцию. В случае, если развивается анафилактическая реакция, инфузию апротинина следует прекратить и принять необходимые экстренные меры.
В связи с возможностью развития реакций гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»), перед началом применения препарата необходимо тщательно оценить соотношение пользы и риска у каждого пациента, который уже получал лечение апротинином (см. раздел «Побочные реакции»).
В случае, если известно, что пациент уже получал или мог получать повторное лечение апротинином, рекомендуется соблюдать меры предосторожности. Как указано в разделе «Способ применения и дозы», всем пациентам, как минимум, за 10 минут до введения начальной дозы следует ввести пробную дозу апротинина в объеме 1 миллилитр (10000 КИОД). Кроме того, за 15 минут до введения тестовой дозы препарата можно ввести антагонист H1 (например клемастин) и антагонист H2 (например, циметидин). При необходимости для лечения аллергической (анафилактической) реакции следует использовать стандартные мероприятия экстренной помощи.
Не следует, однако, забывать о том, что терапевтическая доза может вызвать аллергическую реакцию, даже если пациент хорошо перенес введение первичной 1-милилитрової тестовой дозы, не понеся при этом никаких нежелательных симптомов. Если это произошло, инфузию апротинина следует немедленно прекратить и приступить к проведению стандартных мер экстренной помощи для лечения анафилактической реакции.
У пациентов, получавших апротинин, отмечено повышение частоты развития нарушения функции почек и летальности, по сравнению со сравнительной по возрасту контрольной группой, которая характеризовалась аналогичным медицинским анамнезом и в которой также проводились операции на грудном отделе аорты в условиях искусственного кровообращения с остановкой кровообращения на фоне глубокой гипотермии. В таких случаях апротинин можно назначать только с крайней осторожностью. Необходимо проводить соответствующее антикоагулянтне лечения гепарином.
Дополнительные замечания относительно применения препарата в условиях искусственного кровообращения.

Для поддержания адекватной антикоагулянтной активности на фоне искусственного кровообращения при одновременном применении апротинина рекомендуется использование любого из следующих методов:
1. Активированное время свертывания (АЧЗ): АЧЗ не может рассматриваться как стандартный тест на коагуляцию; интерпретация результатов этого теста зависит от присутствии апротинина. Кроме того, на результаты теста влияют различия, связанные с разведением, и температура, которая используется в условиях искусственного кровообращения. Показано, что влияние апротинина выражено в меньшей степени по каолинового АЧЗ, по сравнению с АЧЗ с использованием диатомової земли (целиту). Несмотря на разнообразие протоколов, рекомендуется проводить 750-секундный тест АВС с использованием диатомової земли или 480-секундный тест АЧЗ с использованием каолина в присутствии апротинина, независимо от степени гемодилюции и гипотермии. За консультацией по интерпретации результатов анализа в присутствии апротинина необходимо обратиться к производителю реактивов для АЧЗ-теста.
2. Введение постоянных дозировок гепарина: стандартная нагрузочная доза гепарина, который вводится до катетеризации сердца, а также количество гепарина, которое прилагается к раствора первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения, должны составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется с учетом массы тела пациента и продолжительности вмешательства в условиях искусственного кровообращения.
3. Титрование гепарин/протамин: на результаты применения этого метода не влияет присутствие апротинина, поэтому он является приемлемым для измерения уровня гепарина. Взаимосвязь между дозой гепарина и ответом на нее следует оценивать с помощью титрования протамина перед введением апротинина (для определения нагрузочной дозы гепарина).
Дополнительное количество гепарина можно вводить с учетом концентрации гепарина, которая измерена с помощью титрования с протамином. Концентрация гепарина в условиях искусственного кровообращения не должна снижаться ниже уровня 2,7 Ед/мл (2 мг/кг) или ниже дозы, которая определена при тестировании зависимости ответа от дозы гепарина, который проводился до введения апротинина.
После окончания искусственного кровообращения, если пациент получал инъекции апротинина, гепарин следует нейтрализовать введением протамина. Количество протамина следует рассчитывать, исходя из фиксированного соотношения, которое определяется по количеству введенного гепарина или рассчитывается с помощью метода титрования с протамина.

Важно: применение апротинина не означает, что потребность в гепарини снижается; апротинин нельзя применять как гепарин-сберегающий средство.

Препарат можно применять только в условиях стационара.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, в том числе с бета-лактамными антибиотиками (несовместимы). Запрещается введение препарата совместно с растворами, содержащими декстран, с кортикостероидами, растворами для парентерального питания, содержащими аминокислоты и липиды.
В зависимости от дозы Контривен понижает активность стрептокиназы и урокиназы. Может подавлять активность неспецифической холинэстеразы сыворотки крови. У больных с пониженной активностью неспецифической холинэстеразы при одновременном применении апротинина и суксаметонию возможно возникновение апноэ, что обусловлено мышечной релаксацией.
Апротинин ингибирует действие тромболитических препаратов, в том числе стрептокиназы, урокиназы и альтеплази (р-ТАП = рекомбинантный тканевый активатор плазиминогену), причем эффект ингибирования зависит от дозы препарата. При необходимости можно разводить в 0,9 % растворе натрия хлорида или минимум в 500 мл 5 % раствора глюкозы. Препарат, растворенный в глюкозе, следует применять в пределах 4 часов.
Введение препарата в гепаринизовану кровь увеличивает время сворачивания цельной крови.

Апротинин следует считать практически несовместим с другими лекарственными средствами. Препарат нельзя вводить в смешанных инфузиях. Через химическую несовместимость нельзя применять одновременно с кортикостероидами, с питательными растворами, которые содержат аминокислоты и жиры.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света при температуре от 2°С до 8°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Ингибитор

Раствор для инъекций 10000 КИЕ/мл 1 мл N10, 5 мл N5 (ампулы)

У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. В случае повторного введения частота развития аллергических (анафилактических) реакций может достигать 5 %. При ретроспективном анализе аллергических (анафилактических) реакций было показано, что их частота повышается в случае, если повторное введение имеет место в течение 6 месяцев после первичного лечения (частота составляет 5 % при повторной экспозиции в течение 6 месяцев и 0,9 % при повторной экспозиции после окончания 6 месяцев). Кроме того, при ретроспективном анализе было показано, что частота возникновения тяжелых анафилактических реакций дополнительно увеличивается у пациентов, которые на протяжении 6 месяцев получали апротинин более 2 раз. Даже в случае, если пациент хорошо перенес повторное лечение апротинином, следующее введение может вызвать тяжелую аллергическую реакцию или, в крайне редких случаях, анафилактический шок с летальним следствием.

Симптомы аллергических или анафилактических реакций:
- со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, ускоренный пульс, нарушение сердечного ритма, посинение губ;
- со стороны пищеварительной системы: тошнота;
- со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма (бронхоспазм);
- со стороны кожи и ее придатков: зуд, крапивница, кожные высыпания, бледность кожи;

Психические расстройства: психозы, галлюцинации, спутанность сознания;
Другие: одышка, обильное потоотделение.
Если аллергическая реакция развивается во время инъекции или инфузии, то введение препарата необходимо немедленно прекратить. Следует использовать стандартные меры экстренной помощи, в том числе – введение адреналина, кортикостероидов, инфузионную терапию.

Сердечно-сосудистая система.
У пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, не удалось продемонстрировать существенных различий по количеству случаев инфаркта миокарда в сравнении со случаями лечения плацебо. В некоторых исследованиях наблюдалась тенденция к увеличению частоты инфаркта миокарда во время введения апротинина, в то время как в других исследованиях, наоборот, отмечено снижение количества случаев инфаркта миокарда.
Поскольку задачей вышеупомянутых исследований не было выявления различий в частоте развития инфаркта миокарда, повышение вероятности развития клинически значимых побочных эффектов не может быть статистически достоверно исключено.
В исследовании, в котором у пациентов проводилась первая операция аортокоронарного шунтирования, риск окклюзии трансплантата оказался выше у пациентов, получавших апротинин, по сравнению с группой плацебо. Как было показано при повторном анализе, в одном из этих центров проводилась неадекватная гепаринизация, а в другом использовался эту информацию метод консервирования трансплантатов. Кроме замечаний, касающихся гепаринизации (см. раздел «Особенности применения»), следует указать на абсолютную неприемлемость практики отбора образцов крови для тестирования с основной внутривенной системы, что использовалась для введения апротинина. С учетом этих факторов, между отдельными лечебными группами не было выявлено различий по частоте возникновения инфаркта миокарда или по показателю летальности.
Нежелательные реакции, которые определяются как «часто встречаются», наблюдались с частотой менее 2 %.
В пределах отдельных частотных категорий нежелательные реакции указаны в порядке снижения тяжести.
Следующие дополнительные побочные реакции были выявлены в пострегистрационном периоде при применении апротинина: гиперемия кожи, ощущение жара, тахикардия, слабость, озноб, гипертермия, головокружение, рвота, зуд, ангионевротический отек.

Апротинин показан для профилактики с целью снижения послеоперационной кровопотери и потребности в гемотрансфузии у взрослых пациентов, которые имеют высокий риск больших кровопотерь при проведении изолированного сердечно-легочного шунтирования (то есть шунтирование коронарных артерий, которое не комбинируется с другими сердечно-сосудистыми вмешательствами).