ПАКЛИТАКСЕЛ

Паклитаксел противопоказан при:
Гиперчувствительности к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, особенно к макроголглицерола рицинолеату.
Беременности и грудном вскармливании.
У пациентов с исходным количеством нейтрофилов <1500/мм3 (при СК — <1000/мм3).
У больных саркомой Капоши с сопутствующими серьезными и неконтролируемыми инфекциями.

Паклитаксел стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их структуру, нарушая их деполимеризацию. Это подавляет протекающую в норме реорганизацию сети микротрубочек, необходимую для осуществления клеточных функций в интерфазе и в период митоза. Кроме того, паклитаксел индуцирует патологическую сборку пучков микротрубочек в ходе всего клеточного цикла и множественных звездообразных скоплений микротрубочек в процессе митоза.

После внутривенного введения паклитаксел характеризуется двухфазным периодом снижения концентрации в плазме крови. Средний терминальный период полувыведения препарата варьирует от 3,0 до 52,7 часов, общий клиренс составляет от 11,6 до 24,0 л/ч/м2 и снижается с повышением концентрации паклитаксела в плазме крови. Средний равновесный объем распределения препарата составляет от 198 до 688 л/м2. После внутривенного капельного введения препарата в дозе 100 мг/м2 в течение 3 ч среднее значение Cmax составляет 1530 нг/мл, среднее значение AUC — 5619 нг·ч/мл, объем распределения — 291 л/м2.
При многократном повторе циклов терапии препарат не накапливается. Связывание паклитаксела с белками плазмы крови составляет 89–98%. Циметидин, ранитидин, дексаметазон и дифенгидрамин не оказывают влияния на степень связывания с белками.
От 1,3% до 12,6% введенной дозы выводится с мочой в неизменном виде. Паклитаксел преимущественно метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 CYP2C8, CYP3A4, CYP2C8 и CYP3A4. С калом выводится в среднем 34% введенной дозы в виде метаболитов. Параметры фармакокинетики паклитаксела при его введении в дозе 135 мг/м2 площади поверхности тела в виде 3-часовой инфузии у пациентов, получающих гемодиализ, сопоставимы с таковыми у пациентов, не получающих диализной терапии.

Антидот паклитаксела для использования в случае передозировки не известен. Основными ожидаемыми проявлениями передозировки являются: миелосупрессия, периферическая нейропатия и мукозит. В случае передозировки пациент должен находиться под тщательным наблюдением. Лечение определяется основными ожидаемыми проявлениями токсичности.
Передозировка у детей может ассоциироваться с острыми проявлениями токсичности этанола.

Паклитаксел должен использоваться только врачами, имеющими опыт использования цитостатиков.

Необходимо наличие соответствующего оборудования для экстренного купирования возможных тяжелых реакций гиперчувствительности.

Разведение концентрата должно выполняться только специально обученным персоналом в асептических условиях.

Персонал должен пройти обучение работе с цитостатиками. Беременные женщины не должны работать с паклитакселом.

Препарат токсичен и требует соблюдения специальных мер предосторожности при работе и утилизации.

Как и все другие цитостатики, паклитаксел должен использоваться с особой осторожностью: при работе с ним необходимо ношение защитной одежды, перчаток и маски.

Следует избегать попадания паклитаксела на кожу и слизистые. В случае попадания раствора паклитаксела на кожу необходимо немедленно промыть пораженную область водой с мылом. После местного воздействия возможно развитие покалывания, жжения и покраснения тканей. При попадании раствора паклитаксела на слизистые пораженную область рекомендуется обильно промыть водой и немедленно обратиться за медицинской помощью. После вдыхания препарата отмечались диспноэ, боли в грудной клетке, жжение в глотке и тошнота.

Весь неиспользованный остаток препарата и загрязненные им материалы необходимо утилизировать в соответствии с требованиями местных нормативных актов.
Учитывая возможность попадания и распределения крови или лимфы в окружающие ткани, в процессе введения препарата рекомендуется тщательный мониторинг области инфузии на предмет возможной инфильтрации.

Перед введением препарата Паклитаксел Напрод всем пациентам необходимо выполнение премедикации кортикостероидом, антигистаминным средством и антагонистом H₂-рецепторов, например, в следующем режиме:

* При саркоме Капоши — 8–20 мг.

**Или другой аналогичный антигистаминный препарат, например, хлорфенирамин.

Паклитаксел Напрод следует вводить с помощью системы со встроенным фильтром с диаметром пор ≤ 0,22 мкм.

Перед инфузией необходимо развести Паклитаксел Напрод в асептических условиях 0,9% раствором натрия хлорида, 5% раствором глюкозы или смесью 5% раствора глюкозы и 0,9% раствора натрия хлорида до конечной концентрации 0,3–1,2 мг/мл.

После разведения раствор может быть мутным.

Необходимо избегать контакта Паклитаксела Напрод, а также его растворов с контейнерами и устройствами, изготовленными из поливинилхлорида (ПВХ) или содержащими его. Вспомогательное вещество препарата (касторовое масло полиоксиэтилированное) может приводить к выщелачиванию пластификатора диэтилгексилфталата (ДЭГФ) из ПВХ.

Раствор для инфузий Паклитаксел Напрод должен храниться в стеклянных, полипропиленовых или полиолефиновых контейнерах и вводиться с помощью инфузионных систем из полиэтилена (не содержащих ПВХ).

Использование фильтров с короткими входными и выходными патрубками, изготовленными из ПВХ, не приводит к значимому высвобождению ДЭГФ.

В редких случаях в процессе инфузии Паклитаксела Напрод (обычно в конце 24-часовой инфузии) отмечалось появление осадка. С целью снижения риска осаждения Паклитаксел Напрод должен использоваться в кратчайшие возможные сроки после разведения; следует также избегать чрезмерной вибрации и встряхивания. Перед использованием инфузионная система должна быть тщательно промыта. В процессе инфузии необходимо часто контролировать внешний вид раствора; при появлении осадка инфузию следует прекратить.

Поскольку Паклитаксел Напрод содержит этанол (401,66 мг/мл), возможно развитие эффектов последнего со стороны ЦНС и других систем организма.

При использовании в комбинации с цисплатином паклитаксел следует вводить первым.

В случае развития тяжелой реакции гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить инфузию паклитаксела и начать симптоматическую терапию. Повторное введение препарата данному пациенту не допускается.

При введении препарата необходим частый контроль показателей крови. Паклитаксел Напрод не должен вводиться повторно до восстановления количества нейтрофилов до минимум 1500/мм³ (при СК — минимум 1000/мм³) и количества тромбоцитов до минимум 100 000/мм³ (при СК — минимум 75 000/мм³). В случае развития у пациента тяжелой нейтропении (снижения количества нейтрофилов <500/мм³ в течение 7 дней или более) либо тяжелой периферической нейропатии доза паклитаксела при следующих циклах терапии должна быть снижена на 20% (при СК — на 25%).

При развитии тяжелых нарушений проводимости во время инфузии паклитаксела необходимо начало соответствующей терапии и непрерывный мониторинг функции сердца в течение последующей терапии препаратом.

Рекомендуется частый мониторинг параметров жизненно важных функций, особенно в течение первого часа инфузии паклитаксела.

При использовании паклитаксела в комбинации с доксорубицином или трастузумабом в качестве терапии метастатического рака молочной железы первой линии следует осуществлять тщательный мониторинг функции сердца. Перед началом терапии паклитакселом в этих комбинациях необходимо выполнить исходную оценку состояния сердца и проводить регулярный контроль функции сердца в течение всей длительности терапии (например, каждые 3 месяца). При выявлении нарушения функции сердца, даже бессимптомного, лечащий врач должен тщательно соотнести клиническую пользу продолжения терапии с потенциальным риском повреждения сердца, в том числе потенциально необратимого. В случае продолжения терапии мониторинг функции сердца должен быть более частым (например, каждые 1–2 цикла).

При использовании паклитаксела часто отмечается развитие периферической нейропатии, но она редко бывает в серьезной форме. В тяжелых случаях рекомендуется снижение дозы паклитаксела во время последующих циклов терапии данным препаратом на 20% (при СК — на 25%).

При использовании паклитаксела, в том числе у пациентов, не получавших одновременно антибиотики, возможно развитие псевдомембранозного колита.

Сочетание лучевой терапии на область легких с терапией паклитакселом (вне зависимости от их последовательности) может способствовать развитию интерстициального пневмонита.

У больных саркомой Капоши возможно развитие тяжелого мукозита. В таком случае необходимо снизить дозу паклитаксела на 25%.

Нужно соблюдать особую осторожность, чтобы предотвратить внутриартериальное введение паклитаксела, поскольку в исследованиях местной переносимости на животных при внутриартериальном введении он вызывал тяжелые местные реакции.

Пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени не должны получать паклитаксел.

Использование паклитаксела у детей младше 18 лет не рекомендуется.

Паклитаксел противопоказан при беременности. Пациенты обоего пола репродуктивного возраста и/или их половые партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в течение всей длительности периода терапии паклитакселом и минимум 6 месяцев после ее завершения. Пациентам мужского пола рекомендуется получить консультацию по поводу криоконсервирования семенной жидкости до начала терапии паклитакселом ввиду возможности развития бесплодия.

В период кормления грудью паклитаксел противопоказан.

Паклитаксел никоим образом не влияет на эту способность. Однако следует принимать во внимание, что Паклитаксел Напрод содержит этанол.

Цисплатин
В качестве химиотерапии рака яичника первой линии паклитаксел рекомендуется вводить перед цисплатином, поскольку в противном случае отмечалось повышение риска миелосупрессии и снижение клиренса паклитаксела приблизительно на 20%. У пациентов, страдающих опухолями женских половых органов и получающих паклитаксел в комбинации с цисплатином, возможно повышение риска почечной недостаточности по сравнению с использованием цисплатина в монотерапии.
Доксорубицин
При коротком промежутке времени между введениями доксорубицина и паклитаксела возможно замедление элиминации доксорубицина и его активных метаболитов, поэтому паклитаксел следует вводить через 24 часа после доксорубицина.
Субстраты изоферментов цитохрома Р450
Следует соблюдать осторожность при использовании паклитаксела одновременно с ингибиторами CYP2C8 или CYP3A4 (например, кетоконазолом или другими имидазоловыми противогрибковыми средствами, эритромицином, флуоксетином, гемфиброзилом, клопидогрелом, циметидином, ритонавиром, саквинавиром, индинавиром и нелфинавиром) ввиду возможного повышения значений экспозиции паклитаксела и усиления его токсичности. Одновременное применение паклитаксела с известными индукторами CYP2C8 или CYP3A4 (например, рифампицином, карбамазепином, фенитоином, эфавирензом и невирапином) не рекомендуется ввиду возможности снижения значений экспозиции паклитаксела и его эффективности.
Циметидин
Премедикация циметидином не оказывает влияния на клиренс паклитаксела.
Ингибиторы протеазы
Нелфинавир и ритонавир, в отличие от индинавира, достоверно снижают системный клиренс паклитаксела. У пациентов, одновременно получающих ингибиторы протеазы, паклитаксел следует использовать с осторожностью.

Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке (с целью защиты от света), при температуре не выше 25°C.

Препарат предназначен только для внутривенного введения и требует разведения.
Химиотерапия рака яичника первой линии
Хотя исследуются и другие режимы дозирования, рекомендуется комбинирование препарата Паклитаксел Напрод с цисплатином. Паклитаксел Напроод рекомендуется использовать в двух различных дозах, в зависимости от длительности инфузии: 175 мг/м2 площади поверхности тела, внутривенно, в течение 3 часов, затем — цисплатин (75 мг/м2), или 135 мг/м2, капельно, в течение 24 часов, затем — цисплатин (75 мг/м2). Между циклами терапии необходимо делать интервал длительностью 3 недели, в течении которого терапия не проводится.
Химиотерапия рака яичника второй линии
Рекомендуемая доза препарата Паклитаксел Напрод составляет 175 мг/м2 и вводится внутривенно, в течение 3 часов. Циклы терапии повторяют с интервалами в 3 недели.
Адъювантная химиотерапия рака молочной железы
Рекомендуемая доза препарата Паклитаксел Напрод составляет 175 мг/м2 и вводится внутривенно, в течение 3 часов. Четыре цикла терапии повторяют с интервалами в
3 недели, после завершения терапии АС.
Химиотерапия рака молочной железы первой линии
При использовании в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2) Паклитаксел Напрод следует вводить через 24 часа после него. Рекомендуемая доза препарата Паклитаксел Напрод составляет 220 мг/м2, вводится внутривенно в течение 3 часов, циклы терапии повторяют с интервалами в 3 недели.
При использовании в комбинации с трастузумабом рекомендуемая доза препарата Паклитаксел Напрод составляет 175 мг/м2 и вводится внутривенно в течение 3 часов, циклы терапии повторяют с интервалами в 3 недели. При использовании в комбинации с трастузумабом инфузию паклитаксела можно начинать на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или непосредственно после введения последующих доз трастузумаба, если предыдущее введение трастузумаба хорошо переносилось (подробная информация о способе введения трастузумаба приведена в инструкции по его применению).
Химиотерапия рака молочной железы второй линии
Рекомендуемая доза препарата Паклитаксел Напрод составляет 175 мг/м2 и вводится внутривенно, в течение 3 часов. Циклы терапии повторяют с интервалами в 3 недели.
Терапия распространенного немелкоклеточного рака легкого
Рекомендуемая доза препарата Паклитаксел Напрод составляет 175 мг/м2 и вводится внутривенно, в течение 3 часов, затем вводится цисплатин в дозе 80 мг/м2. Циклы терапии повторяют с интервалами в 3 недели.
Саркома Капоши (СК), ассоциированная со СПИД
Рекомендуемая доза препарата Паклитаксел Напрод составляет 100 мг/м2 и вводится внутривенно капельно в течение 3 часов, циклы терапии повторяют с интервалами в
2 недели. Доза препарата Паклитаксел Напрод при последующих введениях определяется индивидуальной переносимостью терапии.
Пациенты, страдающие нарушением функции печени
Адекватные данные о рекомендациях по модификации дозы паклитаксела у пациентов, страдающих нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, отсутствуют. Пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени не должны получать паклитаксел.
Использование у детей
Использование препарата Паклитаксел Напрод у детей младше 18 лет не рекомендуется ввиду отсутствия достаточных данных о его безопасности и эффективности в данной популяции пациентов.