РОДИНИР

Повышенная чувствительность в анамнезе к цефдиниру, другим антибиотикам класса цефалоспоринов или к вспомогательным веществам в составе лекарственного средства.

Механизм действия

Как и другие цефалоспорины, цефдинир проявляет бактерицидное действие в результате ингибирования синтеза клеточной стенки. Цефдинир стабилен в присутствии некоторых, но не всех, β-лактамазных ферментов. В результате этого многие микроорганизмы, резистентные к пенициллинам и некоторым цефалоспоринам, являются чувствительными к цефдиниру.

Механизм развития резистентности

Резистентность к цефдиниру развивается преимущественно путем гидролиза некоторыми β-лактамазами, изменения пенициллинсвязывающих белков (ПСБ) и снижения проницаемости клеточной стенки бактерий. Цефдинир неактивен против большинства штаммов Enterobacter spp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp., пенициллин-резистентных стрептококков и метициллин-резистентных стафилококков. β-лактамазоотрицательные ампициллин-резистентные (BLNAR) штаммы H. influenzae, как правило, нечувствительны к цефдиниру.

Антимикробная активность

Было продемонстрировано, что цефдинир активен против большинства штаммов следующих микроорганизмов, как in vitro, так и in vivo:

-       грамположительные бактерии: Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae (только пенициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes;

-       грамотрицательные бактерии: Haemophilus influenza, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis.

Нижеследующие данные были получены in vitro, но их клиническая значимость неизвестна.

Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) цефдинира in vitro составляет 1 мкг/мл либо менее в отношении (≥ 90%) штаммов следующих микроорганизмов; однако безопасность и эффективность цефдинира при лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не были установлены в клинических исследованиях:

-       грамположительные бактерии: Staphylococcus epidermidis (только метициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus agalactiae, Streptococcus группы Viridans;

-       грамотрицательные бактерии: Citrobacter koseri, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis.

Абсорбция

Биодоступность при приеме внутрь

Максимальные концентрации цефдинира в плазме крови наблюдаются через 2-4 часа после приема внутрь. Концентрация цефдинира в плазме повышается с увеличением дозы, но повышение является менее пропорциональным в диапазоне доз от 300 мг (7 мг/кг) до
600 мг (14 мг/кг). После приема суспензии здоровыми взрослыми биодоступность цефдинира составляет 120% по сравнению с приемом в виде капсул. Абсолютная биодоступность цефдинира составляет 25% после приема суспензии. Было установлено, что пероральная суспензия цефдинира в концентрации 250 мг/5 мл является биоэквивалентной суспензии в концентрации 125 мг/5 мл у здоровых взрослых при приеме препарата натощак.

Влияние пищи

У взрослых, принимавших пероральную суспензию в концентрации 250 мг/5 мл вместе
с пищей с высоким содержанием жира значения максимальной концентрации (С_max)
и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) цефдинира снижались на 44% и 33% соответственно. Данное снижение считается клинически не значимым, так как исследования безопасности и эффективности пероральной суспензии у детей проводились без учета времени приема пищи. Следовательно, цефдинир может применяться независимо от приема пищи.

Значения концентраций в плазме и фармакокинетических параметров цефдинира после однократного приема цефдинира в дозах 7 и 14 мг/кг у детей (в возрасте от 6 месяцев до
12 лет) представлены в следующей таблице:

Средние (± СО) значения фармакокинетических параметров цефдинира в плазме после приема суспензии детьми

Многократный прием препарата

Цефдинир не накапливается в плазме после приема один или два раза в сутки пациентами с нормальной функцией почек.

Распределение

Средний объем распределения (Vd_area) цефдинира у взрослых составляет 0,35 л/кг (± 0,29); у детей (в возрасте от 6 месяцев до 12 лет) значение Vd_area цефдинира составляет 0,67 л/кг (± 0,38). Цефдинир на 60-70% связывается с белками плазмы у взрослых и детей; связывание не зависит от концентрации.

Цефдинир хорошо проникает в жидкость кожных волдырей, в ткани миндалин, легких, пазухи носа, среднее ухо.

Данные о проникновении цефдинира в спинномозговую жидкость отсутствуют.

Метаболизм и выведение

Цефдинир метаболизируется в незначительной степени. Цефдинир выводится, преимущественно, путем почечной экскреции со средним периодом полувыведения из плазмы (t_1/2) 1,7 (± 0,6) часа. У здоровых добровольцев с нормальной функцией почек значение почечного клиренса составляет 2,0 (± 1,0) мл/мин/кг, а кажущийся клиренс при пероральном применении равен 11,6 (± 6,0) и 15,5 (± 5,4) мл/мин/кг после приема доз
300 мг и 600 мг соответственно. Среднее процентное значение доли дозы, выводимой в неизмененной форме с мочой после приема доз 300 мг и 600 мг, составляет 18,4% (± 6,4) и 11,6% (± 4,6) соответственно. Клиренс цефдинира снижается у пациентов с нарушением функции почек.

Поскольку почечная экскреция является основным путем выведения, следует корректировать дозировку у пациентов с выраженным нарушением функции почек или у пациентов, подвергающихся гемодиализу.

Особые группы

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетика цефдинира изучалась у 21 взрослого пациента с различными степенями нарушения функции почек. Снижение скорости выведения цефдинира, кажущегося клиренса при пероральном приеме (CL/F) и почечного клиренса были приблизительно пропорциональными снижению клиренса креатинина (CL_cr). В результате плазматические концентрации цефдинира были выше и сохранялись в течение более длительного времени у пациентов с нарушением функции почек, чем у пациентов без такого нарушения.
У пациентов со значениями CL_cr от 30 до 60 мл/мин значения С_max и t_1/2 повышались приблизительно в 2 раза, а значение AUC – приблизительно в 3 раза. У пациентов
с CL_cr < 30 мл/мин значения С_max повышались приблизительно в 2 раза, значения
t_1/2 - приблизительно в 5 раз, а значение AUC – приблизительно в 6 раз. Рекомендуется корректировать режим дозирования у пациентов с выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Гемодиализ

Во время диализа (продолжительностью 4 часа) удаляется 63% цефдинира из организма и снижается кажущийся период полувыведения (t_1/2) с 16 (± 3,5) до 3,2 (± 1,2) часа. Рекомендуется корректировать режим дозирования в этой группе пациентов.

Заболевание печени

Поскольку цефдинир выводится преимущественно почками и подвергается метаболизму в незначительной степени, исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Не предполагается, что в этой группе пациентов потребуется коррекция дозы.

Пожилые пациенты

Влияние возраста на фармакокинетику цефдинира после приема однократной дозы 300 мг оценивалось у 32 пациентов в возрасте от 19 до 91 года. Системное воздействие цефдинира значительно повышалось у пациентов старшего возраста (N = 16), значение С_max – на 44%, а AUC –на 86%. Это повышение возникало в результате снижения клиренса цефдинира. Кажущийся объем распределения также снижался, но не наблюдалось значительных изменений кажущегося периода полувыведения (пожилые: 2,2 ± 0,6 часа, молодые:
1,8 ± 0,4 часа). Поскольку было установлено, что клиренс цефдинира в большей степени связан с изменениями функции почек, чем с возрастом, пожилым пациентам не требуется коррекции режима дозирования, если у них отсутствует выраженное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин; см. Пациенты с почечной недостаточностью выше).

Пол и раса

Результаты мета-анализа клинической фармакокинетики (N = 217) не выявили значительного влияния пола или расы на фармакокинетику цефдинира.

Цефдинир - полусинтетический β-лактамный антибиотик, проявляет бактерицидное действие за счет угнетения синтеза клеточной стенки бактерий. Препарат действует на многие микроорганизмы, продуцирующие β-лактамазы и устойчивые к пенициллинам и другим цефалоспоринам, но может быть гидролизирован определенными плазмид-опосредованными β-лактамазами широкого спектра действия.

Цефдинир активен в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов, как in vitro, так и в клинической практике:

- аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), Streptococcus pneumoniae (только штаммы, чувствительные к пенициллину), Streptococcus pyogenes;

- аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), Haemophilus parainfluenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), Moraxella catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу).

Цефдинир неактивен в отношении Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., Enterococcus spp. и устойчивых к метициллину Staphylococcus spp.

Данные по эффективности и безопасности применения цефдинира у детей в возрасте до 6 месяцев не установлены. У детей в возрасте до 6 лет рекомендуется применять Родинир в форме суспензии.

Родинир назначают во время беременности и лактации только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца.

Информация о передозировке цефдинира у человека отсутствует. В исследованиях острой токсичности у грызунов однократная пероральная доза 5600 мг/кг не вызывала неблагоприятных эффектов. Признаки и симптомы токсичности после передозировки других β-лактамных антибиотиков включали тошноту, рвоту, дискомфорт в эпигастральной области, диарею и судороги. Цефдинир выводится из организма при гемодиализе. При необходимости гемодиализ может применяться в случае серьезных токсических реакций в результате передозировки, в частности, при нарушении функции почек.

Предупреждения

Перед началом лечения цефдиниром необходимо исключить наличие в анамнезе реакции гиперчувствительности к цефдиниру, другим цефалоспоринам, пенициллинам или иным препаратам. Если цефдинир применяется у чувствительных к пенициллину пациентов, необходимо соблюдать осторожность, поскольку доказана перекрестная гиперчувствительность между β-лактамными антибиотиками, возникающая у 10% пациентов с аллергией на пенициллин в анамнезе. При возникновении аллергической реакции на цефдинир следует незамедлительно отменить препарат. Серьезные острые реакции гиперчувствительности могут требовать лечения эпинефрином и применения других экстренных мер, включая обеспечение кислородом, внутривенное введение жидкостей, внутривенное применение антигистаминов, кортикостероидов, вазопрессорных аминов и обеспечение проходимости дыхательных путей при клинической необходимости.

Clostridium difficile-ассоциированная диарея (CDAD) отмечалась при применении практически всех антибактериальных веществ, включая цефдинир. Степень тяжести CDAD может варьировать от легкой диареи до колита с летальным исходом. Лечение антибактериальными препаратами изменяет нормальную флору толстой кишки, приводя к чрезмерному росту C. difficile.

C. difficile продуцируют токсины А и В, способствующие развитию CDAD. Гипертоксин-продуцирующие штаммы C. difficile вызывают повышенную заболеваемость и смертность, так как эти инфекции могут быть устойчивыми к антимикробной терапии и могут требовать колэктомии. Следует рассматривать вероятность наличия CDAD у всех пациентов, у которых после применения антимикробных средств возникает диарея. Необходимо тщательно собирать медицинский анамнез, так как сообщалось о возникновении CDAD более чем через два месяца после применения антибактериальных средств.

При подозрении на CDAD или подтверждении ее наличия требуется прекращение текущей антибактериальной терапии. Исходя из клинического состояния, пациенту могут быть показаны восполнение жидкости, введение растворов электролитов и аминокислот, антибактериальное лечение C. Difficile, хирургическое лечение.

Меры предосторожности

Общие

Назначение цефдинира при отсутствии подтвержденной или обоснованно подозреваемой бактериальной инфекции или профилактическое назначение препарата имеют сомнительную пользу для пациента и повышают риск развития резистентных
к антибиотикам бактерий.

Цефдинир, как и другие противомикробные средства (антибиотики) широкого спектра, следует с осторожностью назначать пациентам с колитом в анамнезе.

У пациентов с преходящей или устойчивой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) общая суточная доза цефдинира должна быть снижена, так как прием рекомендованных доз может приводить к возникновению высоких или длительно сохраняющихся концентраций цефдинира в плазме.

Цефдинир в форме суспензии для приема внутрь может применяться вместе с детской смесью, обогащенной железом, поскольку одновременное употребление детской смеси, обогащенной железом, не оказывает значительного влияния на фармакокинетику цефдинира.

Пациенты с диабетом и лица, осуществляющие уход за ними, должны помнить о том, что суспензия для приема внутрь с концентрацией цефдинира 250 мг/5 мл содержит 2,84725 г сахара на 5 мл.

Применение при беременности и лактации

Тератогенные эффекты

При исследовании на животных не наблюдалось влияния на репродуктивные параметры матерей или выживаемость, развитие, поведение или репродуктивную функцию потомства.

Тем не менее, у беременных женщин не проводилось достаточных и хорошо контролируемых исследований. Поскольку исследования влияния на репродуктивную функцию у животных не всегда позволяют дать прогноз в отношении влияния на организм человека, применять препарат во время беременности следует только в случае обоснованной клинической необходимости.

Применение цефдинира во время схваток и родов не изучалось.

Лактация

После приема однократных доз 600 мг цефдинир не обнаруживался в женском грудном молоке.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Антациды (алюминий- или магнийсодержащие)

Одновременное применение 300 мг цефдинира с 30 мл антацида, содержащего алюминий и магний, снижает скорость (С_max) и степень (AUC) абсорбции приблизительно на 40%. Время до достижения С_max также увеличивается на 1 час. При необходимости применения антацидов во время лечения цефдиниром следует применять цефдинир не менее чем за
2 часа до или через 2 часа после приема антацида.

Пробенецид

Как и в случае с другими β-лактамными антибиотиками, пробенецид ингибирует почечное выведение цефдинира, приводя к увеличению AUC приблизительно в 2 раза, к 54% повышению максимальных уровней цефдинира в плазме и к 50% увеличению кажущегося периода полувыведения.

Препараты железа и пищевые продукты, обогащенные железом

Одновременное применение цефдинира и железосодержащих лекарственных средств, содержащих 60 мг элементарного железа (в форме FeSO₄), или витаминов с содержанием 10 мг элементарного железа снижает степень абсорбции на 80% и 31% соответственно. При необходимости применения препаратов железа во время лечения цефдиниром его следует применять не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приема препаратов железа.

Влияние приема пищи, обогащенной элементарным железом (прежде всего, зерновых завтраков, обогащенных железом), на абсорбцию цефдинира не изучалось.

Сообщалось о случаях покраснения стула у пациентов, принимавших цефдинир. Во многих случаях пациенты также принимали железосодержащие препараты. Красноватый цвет возникает в результате образования в желудочно-кишечном тракте неабсорбирующегося комплекса цефдинира или продуктов его распада и железа.

Влияние на результаты анализов

Ложноположительная реакция на кетоны в моче может наблюдаться при проведении анализов с применением нитропруссида, но не отмечается при анализах с применением нитроферрицианида. Прием цефдинира может приводить к ложноположительной реакции на глюкозу в моче при применении Clinitest^®, раствора Бенедикта или раствора Фелинга. Рекомендуется проводить анализы на глюкозу, основанные на ферментативных реакциях глюкозооксидазы (такие как Clinistix^® или Tes-Tape^®). Известно, что цефалоспорины иногда индуцируют положительный результат прямой пробы Кумбса.

Рекомендованная дозировка и продолжительность лечения при инфекциях у детей описаны ниже; общая суточная доза при всех инфекциях составляет 14 мг/кг, до максимальной дозы 600 мг в сутки. Применение 1 раз в сутки в течение 10 дней так же эффективно, как и применение 2 раза в сутки. Применение 1 раз в сутки не изучалось при инфекциях кожи; по этой причине суспензию цефдинира для приема внутрь при этой инфекции следует принимать 2 раза в сутки. Суспензию цефдинира для приема внутрь можно принимать независимо от времени приема пищи.

Приготовление суспензии

Суспензия приготавливается непосредственно перед первым применением. Флакон препарата Родинир следует встряхнуть для разрыхления порошка, добавить 38 мл кипяченой воды, охлажденной до комнатной температуры, в двух порциях (до метки), каждый раз интенсивно взбалтывая. Затем дать постоять суспензии около 5 минут, чтобы обеспечить полное разведение. Флакон следует хорошо встряхивать перед каждым использованием. Для точной дозировки препарата следует использовать мерную ложку на 5 мл, которую нужно хорошо споласкивать водой после каждого использования. После разведения суспензию следует хранить не более 10 дней при комнатной температуре.

Дети (в возрасте от 6 месяцев до 12 лет включительно)

Рекомендуемый режим дозирования и кратность приема препарата Родинир в зависимости от веса у детей представлены в таблице ниже:

*Дети с массой тела ≥ 43 кг должны получать максимальную суточную дозу 600 мг.

Дети (в возрасте младше 6 месяцев)

Безопасность и эффективность у новорожденных и младенцев младше 6 месяцев не были установлены. Применение цефдинира для лечения острого гайморита у детей (в возрасте от 6 месяцев до 12 лет включительно) подтверждается свидетельствами из достаточных и хорошо контролируемых исследований у взрослых и подростков, сходной патофизиологией острого синусита у взрослых и детей и сравнительными фармакокинетическими данными у детей.

Пациенты с почечной недостаточностью

Для детей с клиренсом креатинина < 30 мл/мин/1,73 м² дозировка цефдинира должна составлять 7 мг/кг (до 300 мг) 1 раз в сутки.

Пациенты на гемодиализе

Цефдинир выводится из организма при гемодиализе. Для пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе, рекомендованный начальный режим дозирования составляет
300 мг или 7 мг/кг через день. После завершения каждого сеанса гемодиализа следует принимать дозу 300 мг (или 7 мг/кг). Последующие дозы (300 мг или 7 мг/кг) затем применяются через день.

Пожилые пациенты

Эффективность у пожилых и более молодых пациентов является сравнимой. Хотя цефдинир хорошо переносился во всех возрастных группах, у пожилых пациентов в клинических исследованиях отмечалась более низкая частота возникновения нежелательных явлений, включая диарею. Коррекции доз для пожилых пациентов не требуется при отсутствии значительного нарушения функции почек.