Такселен аналоги

Для указания частоты развития нежелательных побочных реакций (НПР) используется классификация НПР Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто ≥ 10%; часто ≥ 1% и <10%; нечасто ≥ 0,1% и <1%; редко ≥ 0,01% и <0,1%; очень редко <0,01%; частота неизвестна (по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития НПР).

Moнотерапия препаратом Такселен (75 мг/м² и 100 мг/м²)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: обратимая и некумулятивная (не усиливающаяся при повторных введениях) нейтропения, наблюдавшаяся у 96,6% пациентов, не получавших Г-КСФ. Количество нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов с интенсивной предшествующей химиотерапией этот период может быть короче), средняя продолжительность выраженной нейтропении (<500 клеток/мкл) также составляет 7 дней. Фебрильная нейтропения, инфекции.

Часто: тяжелые инфекции, сочетающиеся со снижением количества нейтрофилов в периферической крови <500/мкл; тяжелые инфекции включая сепсис и пневмонию, в том числе и со смертельным исходом; тромбоцитопения <100000/мкл; кровотечения, сочетающиеся с тромбоцитопенией <50000/мкл и анемией (гемоглобин <11 г/дл), в том числе и с тяжелой анемией (гемоглобин <8 г/дл).

Нечасто: тяжелая тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень часто: аллергические реакции, которые обычно возникают в течение нескольких минут после начала внутривенной инфузии препарата Такселен и бывают легко или умеренно выраженными («приливы» крови к кожным покровам; сыпь в сочетании с зудом и без него; чувство стеснения в груди; боль в спине; одышка; лекарственная лихорадка или озноб).

Часто: тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, исчезавшие после прекращения внутривенной инфузии и проведения соответствующей терапии.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

В некоторых случаях дополнительное влияние на возникновение этих реакций оказывало сочетание нескольких факторов, таких как сопутствующие инфекции, сопутствующая терапия и основное заболевание.

Очень часто: обратимые кожные реакции, обычно слабо или умеренно выраженные: локализованные высыпания, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом. Высыпания обычно возникали в течение одной недели после внутривенной инфузии доцетаксела.

Нарушения со стороны ногтей характеризуются гипо- и гиперпигментацией, болью и онихолизисом (потерей ногтевой пластинки от ногтевого ложа).

Алопеция.

Часто: тяжелые кожные реакции, такие как высыпания с последующей десквамацией, включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром, которые могут потребовать прерывание или прекращение лечения доцетакселом.

Нечасто: тяжелая алопеция.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит.

Часто: тяжелая тошнота; тяжелая рвота; тяжелая диарея; запор; тяжелый стоматит; эзофагит; боли в животе, включая сильные; желудочно-кишечные кровотечения.

Нечасто: тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запоры, тяжелый эзофагит.

Нарушении со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение активности ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови, более чем в 2,5 раза превышающее ВГН.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: легкие или умеренно выраженные нейросенсорные реакции: парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения; и нейромоторные реакции, главным образом проявляющиеся мышечной слабостью; нарушение вкусовых ощущений.

Часто: тяжелые нейросенсорные и нейромоторные реакции (3-4 степени тяжести);

Редко: тяжелое нарушение вкусовых ощущений.

При возникновении этих неврологических симптомов следует провести коррекцию режима дозирования.

Если симптомы нейропатии упорно сохраняются, то лечение следует прекратить. Среднее время до спонтанного разрешения нейротоксических реакций составляло 81 день от их начала (от 1 до 741 дня).

Нарушения со стороны сердца

Часто: нарушения сердечного ритма.

Нечасто: сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: повышение или понижение артериального давления, кровотечение.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: одышка.

Часто: тяжелая одышка.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто: миалгия.

Часто: артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: астения, включая тяжелую астению; генерализованный и локализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза.

Задержка жидкости: сообщалось о развитии периферических отеков и увеличении массы тела и менее часто о появлении выпота в плевральную и перикардиальную полость, асцита. Периферические отеки обычно начинались с нижних конечностей и могли переходить в генерализованные с увеличением массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости является кумулятивной (увеличивается при повторных введениях препарата). Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или снижения артериального давления.

Часто: реакции в месте введения препарата, обычно слабо выраженные, и проявляются в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний из пунктированной вены или отека вены.

Резко выраженный генерализованный и локализованный болевой синдром; включая боли в грудной клетке некардиального генеза.

Тяжелые формы задержки жидкости

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в виде монотерапии в дозе 100 мг/м², медиана суммарной дозы до окончания лечения по причине задержки жидкости составляла более 1000 мг/м², а медиана времени до обратного развития задержки жидкости -16,4 недели (от 0 до 42 недель). У пациентов, которым проводилась премедикация, наблюдалась отсрочка начала умеренной или выраженной задержки жидкости (средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818,9 мг/м², и без проведения премедикации - 489,7 мг/м²), однако в некоторых случаях задержка жидкости развивалась уже во время первых курсов терапии.

Препарат Такселен в комбинации с другими препаратами

Препарат Такселен в комбинации с доксорубицином

При применении препарата Такселен в комбинации с доксорубицином по сравнению с монотерапией препаратом Такселен наблюдалась большая частота нейтропении, включая тяжелую нейтропению; фебрильной нейтропении; тромбоцитопении, включая тяжелую тромбоцитопению; анемии; инфекций, включая тяжелые инфекции; тошноты; рвоты; диареи; включая тяжелую диарею; запора; стоматита, включая тяжелый стоматит; сердечной недостаточности; алопеции; но меньшая частота аллергических реакций; кожных реакций, в том числе и тяжелых; поражения ногтей, в том числе и тяжелого; задержки жидкости, в том числе и тяжелой; анорексии, нейросенсорных и нейромоторных реакций, включая тяжелые формы; гипотензии; нарушений ритма; повышения активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина в крови; миалгии; астении.

Препарат Такселен в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС)

При применении этой химиотерапевтической схемы по сравнению с монотерапией препаратом Такселен наблюдалась меньшая частота развития нейтропении, тяжелой анемии, фебрильной нейтропении, инфекций, аллергических реакций, периферических отеков, нейросенсорных и нейромоторных реакций, поражения ногтей, диареи, аритмии, но наблюдалась большая частота развития нетяжелой анемии, тромбоцитопении, тошноты, рвоты, стоматита, нарушений вкуса, запора, астении, артралгии, алопеции.

Профилактическое применение Г-КСФ уменьшало частоту возникновения нейтропении
(на 60%) и нейтропенических инфекций 3-4 степени тяжести.

Дополнительно наблюдались: колит, энтероколит, перфорация толстого кишечника без летальных исходов (у 2-х из 4-х пациентов потребовалось прекращение лечения), острый миелоидный лейкоз/миелодиспластический синдром.

При долгосрочном периоде наблюдения (10 лет и 5 месяцев) были отмечены: 3 случая развития застойной сердечной недостаточности; 1 случай дилатационной кардиомиопатии с летальным исходом; алопеция (в т.ч. с усилением проявления алопеции во время наблюдения), аменорея, астения, лимфатические отеки, периферические отеки, периферическая сенсорная нейропатия. Большинство стойких нежелательных явлений разрешились в период наблюдения.

Препарат Такселен в комбинации с капецитабином

При применении препарата Такселен в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, диарея, рвота, запор, боли в животе, нарушения вкусового восприятия); артралгии; тяжелой тромбоцитопении и анемии; гипербилирубинемии; ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей (ладоней и стоп) с последующим отеком и десквамацией); но более редкое развитие тяжелой нейтропении; алопеции; нарушений со стороны ногтей, включая онихолизис; астении; миалгии; снижения аппетита и анорексии.

Дополнительно наблюдались: диспепсия, сухость во рту, боли в горле, кандидоз полости рта, дерматит, эритематозная сыпь, изменение цвета ногтей, пирексия, боли в конечностях, боли, боли в спине, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), одышка, кашель, носовое кровотечение, парестезия, головокружение, головная боль, периферическая нейропатия, дегидратация, слезотечение, снижение массы тела.

По сравнению с пациентами более молодого возраста у пациентов 60 лет и старше, получавших комбинацию доцетаксела с капецитабином, чаще отмечается развитие токсичности 3-4 степени тяжести.

Препарат Такселен в комбинации с трастузумабом

У пациентов, получавших комбинацию препарата Такселен с трастузумабом (по сравнению с монотерапией доцетакселом) чаще выявлялись тошнота, диарея, запор, боли в животе, нарушения вкуса, фебрильная нейтропения, артралгия, анорексия, токсические явления 4 степени тяжести, случаи развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов, предварительно получавших антрациклины в качестве адъювантной терапии, однако реже наблюдались нейтропения 3-4 степени тяжести, астения, слабость, алопеция, поражение ногтей, кожные высыпания, рвота, стоматит и миалгия.

Дополнительно наблюдались: слезотечение, конъюнктивит, воспаление слизистых оболочек, назофарингит, боли в глотке и гортани, носовое кровотечение, ринорея, гриппоподобные заболевания, кашель, пирексия, озноб, боли в грудной клетке, боли в конечностях, боли в спине, боль в костях, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), бессонница, одышка, эритема, диспепсия, парестезия, головная боль, гипестезия.

По сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалось увеличение частоты возникновения тяжелых побочных реакций.

Препарат Такселен в схеме АС-TH (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Применение этой схемы, по сравнению с монотерапией препаратом Такселен сопровождалось увеличением частоты возникновения многих побочных эффектов: чаще наблюдались алопеция, анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести, тромбоцитопепия, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести, тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести, стоматит, рвота, диарея, запор, анорексия, боли в животе, повышение активности ACT, АЛТ и щелочной фосфатазы, миалгия, поражение ногтей, артралгия, инфекции
3-4 степени тяжести, сердечная недостаточность. Не наблюдалось увеличения частоты фебрильной нейтропении. Реже отмечались нейтропения 3-4 степени тяжести, задержка жидкости, нейросенсорные и нейромоторные реакции, сыпь и десквамация, аллергические реакции. Дополнительно наблюдались: бессонница, повышение концентрации креатинина в крови.

Комбинация препарата Такселен с цисплатином или карбоплатином

При применении этих схем химиотерапии по сравнению с монотерапией препаратом Такселен чаще возникали тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина); тошнота, включая тошноту
3-4 степени тяжести; диарея 3-4 степени тяжести; анорексия (в большей степени при применении цисплатина), включая анорексию 3-4 степени тяжести; реакции в месте введения. Однако реже наблюдались нейтропения, включая нейтропению 3-4 степени тяжести; анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести, инфекции; фебрильная нейтропения; аллергические реакции; кожные реакции; поражение ногтей; задержка жидкости; включая задержку 3-4 степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина); стоматит, нейросенсорная и, в меньшей степени, нейромоторная нейропатии; алопеция; астения и миалгия.

Дополнительно наблюдалась: лихорадка при отсутствии инфекции, в том числе и
3-4 степени тяжести; боль.

Комбинации препарата Такселен с преднизолоном или преднизоном

При применении препарата Такселен в комбинации с преднизолоном или преднизоном по сравнению с монотерапией доцетакселом значительно уменьшалась частота возникновения побочных эффектов, таких как: анемия, в том числе и 3-4 степени тяжести; инфекции; нейтропения, в том числе и 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения; фебрильная нейтропения; слабость; аллергические реакции; нейросенсорные и нейромоторные реакции; алопеция; сыпь; десквамация; тошнота; диарея; стоматит; рвота; анорексия; миалгия; артралгия; задержка жидкости; но чаще наблюдались нарушения вкуса и сердечная недостаточность.

Дополнительно наблюдались: носовое кровотечение, кашель, одышка, слабость, слезотечение.

Комбинация препарата Такселен с цисплатином и фторурацилом

При применении этой комбинации по сравнению с монотерапией доцетакселом чаще наблюдались анемия, в том числе и 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения, в том числе и 3-4 степени тяжести; фебрильная нейтропения; нейтропенические инфекции (даже при применении Г-КСФ); тошнота; рвота; анорексия; стоматит; диарея; эзофагит/дисфагия/боли при глотании; реже наблюдались инфекции; аллергические реакции; задержка жидкости; нейросенсорные и нейромоторные реакции; миалгия; алопеция; сыпь; зуд; поражение ногтей; кожная десквамация; нарушения ритма сердца.

Дополнительно наблюдались: лихорадка при отсутствии инфекции; летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение); изменения слуха; головокружение; слезотечение; сухость кожи; изжога; ишемия миокарда; венозные нарушения; боли, обусловленные опухолью; конъюнктивит; снижение массы тела.

Профилактическое применение Г-КСФ снижает частоту развития фебрильной нейтропении и/или нейтропенических инфекционных осложнений.

Данные, полученные при применении препарата после его регистрации

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром, связанные с доцетакселом, при его применении в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами и/или облучением.

Частота неизвестна: вторичные новообразования, включая неходжкинскую лимфому и рак почки, при применении доцетаксела в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами, ассоциированными с развитием вторичных новообразований.

Нарушении со стороны крови и лимфатической системы

Сообщалось об угнетении костномозгового кроветворения и других гематологических побочных реакциях.

Сообщалось о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: анафилактический шок, иногда с летальным исходом. У пациентов, получавших премедикацию, эти случаи заканчивались летальным исходом очень редко.

Частота неизвестна: сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности с потенциально летальным исходом на доцетаксел, у пациентов, у которых ранее имели место реакции гиперчувствительности на паклитаксел.

Нарушения со стороны нервной системы

Редко: судороги или преходящая потеря сознания, иногда развивающиеся во время внутривенного инфузионного введения препарата.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: слезотечение в сочетании с конъюнктивитом или без него и очень редко – случаи обструкции слезного канала, приводящие к чрезмерному слезотечению, главным образом у пациентов, одновременно получавших другие противоопухолевые препараты.

Преходящие визуальные расстройства («вспышки света» в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время внутривенного инфузионного введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезали после прекращения внутривенной инфузии.

У пациентов, получавших лечение доцетакселом, а также другими таксанами, сообщалось о случаях развития кистозного отека макулы.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко: случаи ототоксического действия препарата с нарушениями слуха и/или потеря слуха, включая случаи, связанные с приемом других ототоксических препаратов.

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Редко: венозные тромбоэмболические осложнения и инфаркт миокарда.

Частота неизвестна: У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином, фторурацилом и/или циклофосфамидом сообщалось о развитии желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию, иногда с летальным исходом.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко: острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония/ пневмонит, интерстициальная болезнь легких, легочный фиброз, дыхательная недостаточность, которые могли приводить к легальному исходу.

При одновременном проведении облучения редкие случаи радиационного пневмонита.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко: дегидратация, как следствие развития реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, включая энтероколит и перфорацию желудка или кишечника; редкие случаи илеуса (кишечной непроходимости) и кишечной обструкции.

Частота неизвестна: сообщалось о развитии энетероколита, включая колит, ишемический колит и нейтропенический энтероколит с возможным летальным исходом.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: гепатит, иногда с летальным исходом, преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко: случаи кожной красной волчанки, буллезной сыпи, такой как многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о развитии изменений, подобных склеродермии, которым обычно предшествовал периферический лимфангиэктатический отек. В некоторых случаях в развитие этих состояний вносили свой вклад несколько факторов, такие как сопутствующие инфекции, одновременно принимаемые другие лекарственные средства и сопутствующие заболевания.

Частота неизвестна: сообщалось о случаях стойкой алопеции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Редко: феномен возврата местной лучевой реакции в ранее облученной области, дегидратация, отек легких.

Частота неизвестна: после введения доцетаксела в другое место наблюдалось возникновение реакции в месте предшествующего введения (возникновение кожной реакции в месте предшествующей экстравазации).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Сообщалось об ухудшении функции почек и развитии почечной недостаточности, в большинстве случаев, ассоциирующихся с одновременным применением нефротоксических препаратов.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Сообщалось о случаях развития нарушений электролитного баланса. Сообщалось о развитии случаев гипонатриемии, главным образом, в сочетании с дегидратацией, рвотой и пневмонией. Отмечались случаи развития гипокалиемии и гипокальциемии, обычно связанные с желудочно-кишечными нарушениями, в частности, с диареей.

Определение частоты побочных реакций (в соответствии классификацией ВОЗ): очень часто (≥10%), часто (≥ 1% и <10%, нечасто (≥ 0.1% и <1%), редко (≥ 0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), неизвестная частота (когда по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития побочных реакций).

Монотерапия препаратом Таксотер^® (75 мг/м ^{и 100 мг/м)}

Со стороны системы кроветворения: очень часто - обратимая и некумулятивная (не усиливающаяся при повторных введениях) нейтропения, наблюдавшаяся у 96.6% пациентов, не получавших Г-КСФ (число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней, у пациентов с интенсивной предшествующей химиотерапией этот период может быть короче; средняя продолжительность выраженной нейтропении, <500 клеток/мкл, также составляет 7 дней), фебрильная нейтропения, инфекции; часто - тяжелые инфекции вследствие снижения количества нейтрофилов в периферической крови <500/мкл, тяжелые инфекции включая сепсис и пневмонию (в т.ч. со смертельным исходом), тромбоцитопения <100 000/мкл, кровотечения вследствие тромбоцитопении <50 000/мкл, анемия (гемоглобин <11 г/дл), в т.ч. тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл); нечасто - тяжелая тромбоцитопения.

Аллергические реакции: очень часто - гиперемия кожных покровов; сыпь в сочетании с зудом и без него; чувство стеснения в груди; боль в спине; одышка; лекарственная лихорадка или озноб (обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии препарата Таксотер^® и бывают легко или умеренно выраженными); часто - тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением АД и/или бронхоспазмом, генерализованной сыпью/эритемой (исчезали после прекращения инфузии и назначения соответствующей терапии).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - локализованные высыпания, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом (эти реакции обычно слабо или умеренно выражены, обычно возникали в пределах одной недели после инфузии доцетаксела), гипо- и гиперпигментация ногтей, боль в ногтях, онихолизис (потеря ногтя со стороны свободного края ногтя), алопеция; часто - тяжелые кожные реакции, такие как высыпания с последующей десквамацией, включая тяжелый синдром поражения ладоней и стоп, которые могут потребовать прерывания или прекращения лечения доцетакселом; нечасто - тяжелая алопеция. В некоторых случаях дополнительное влияние на возникновение этих реакций оказывало сочетание нескольких факторов, таких как сопутствующие инфекции, сопутствующая терапия и основное заболевание.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит; часто - тяжелая тошнота, тяжелая рвота, тяжелая диарея, запор, тяжелый стоматит, эзофагит, боли в эпигастрии (включая сильные), желудочно-кишечные кровотечения, повышение сывороточной активности ACT, АЛТ, ЩФ и содержания билирубина в крови, более чем в 2.5 раза превышающее ВГН; нечасто - тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запоры, тяжелый эзофагит.

Со стороны нервной системы: очень часто - легкие или умеренно выраженные нейросенсорные реакции, в т.ч. парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения, и нейромоторные реакции, главным образом проявляющиеся мышечной слабостью, нарушение вкусовых ощущений; часто - тяжелые нейросенсорные и нейромоторные реакции (3-4 степени тяжести); нечасто - тяжелое нарушение вкусовых ощущений. При возникновении этих неврологических симптомов следует провести коррекцию режима дозирования. Если симптомы невропатии упорно сохраняются, то лечение следует прекратить. Среднее время до спонтанного разрешения нейротоксических реакций составляло 81 день от их начала (от 0 до 741 дня).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - нарушения сердечного ритма, повышение или понижение АД, кровотечение; нечасто - сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - тяжелая одышка.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия; часто - артралгия.

Общие реакции: очень часто - астения (включая тяжелую астению), генерализованный и локализованный болевой синдром, (включая боли в грудной клетке некардиального генеза), задержка жидкости (сообщалось о развитии периферических отеков и увеличения массы тела и менее часто о появлении выпота в плевральную и перикардиальную полость, асцита). Периферические отеки обычно начинались с нижних конечностей и могли переходить в генерализованные с прибавкой массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости является кумулятивной (увеличивается при повторных введениях препарата). Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или снижения АД. Часто - резко выраженный генерализованный и локализованный болевой синдром (включая боли в грудной клетке некардиального генеза).

Тяжелые формы задержки жидкости. У пациентов, получавших лечение доцетакселом в монотерапии в дозе 100 мг/м^{, медиана суммарной дозы до окончания лечения по причине задержки жидкости составляла более 1000 мг/м, а медиана времени до обратного развития задержки жидкости - 16.4 недели (от 0 до 42 недель). У пациентов, которым проводилась премедикация, наблюдалась отсрочка начала умеренной или выраженной задержки жидкости (средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818.9 мг/м, и без проведения премедикации - 489.7 мг/м), однако в некоторых случаях задержка жидкости развивалась уже во время первых курсов терапии.}

Местные реакции: часто - реакции в месте введения препарата наблюдались обычно слабо выраженные и проявлявшиеся в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний из пунктированной вены или отека вены.

Таксотер^®в комбинации с другими препаратами

Таксотер^® в комбинации с доксорубицином

При применении препарата Таксотер^® в комбинации с доксорубицином по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер^® с большей частотой наблюдались следующие побочные реакции: нейтропения, включая тяжелую нейтропению; фебрильная нейтропения; тромбоцитопения, включая тяжелую тромбоцитопению; анемия; инфекции, включая тяжелые инфекции; тошнота; рвота; диарея, включая тяжелую диарею; запор; стоматит, включая тяжелый стоматит; сердечная недостаточность; алопеция. Но с меньшей частотой наблюдались аллергические реакции; кожные реакции, в т.ч. тяжелые; поражения ногтей, в т.ч. тяжелые; задержка жидкости, в т.ч. тяжелая; анорексия, нейросенсорные и нейромоторные реакции, включая тяжелые формы; артериальная гипотензия; нарушения ритма; повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, содержания билирубина в крови; миалгия; астения.

Таксотер^® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС)

При применении этой химиотерапевтической схемы по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер^® наблюдалась меньшая частота развития следующих побочных реакций: нейтропения, тяжелая анемия, фебрильная нейтропения, инфекции, аллергические реакции, периферические отеки, нейросенсорные и нейромоторные реакции, поражение ногтей, диарея, аритмия. Но наблюдалась большая частота развития следующих реакций: нетяжелая анемия, тромбоцитопения, тошнота, рвота, стоматит, нарушения вкуса, запор, астения, артралгия, алопеция. Дополнительно наблюдались: колит, энтероколит, перфорация толстого кишечника без летальных исходов (у 2 из 4 пациентов потребовалось прекращение лечения), острая миелоидная лейкемия, острая лейкемия.

Профилактическое применение Г-КСФ уменьшало частоту возникновения нейтропении (на 60%) и нейтропенических инфекций 3-4 степени тяжести.

Таксотер^® в комбинации капецитабином

При применении препарата Таксотер^® в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие побочных реакций со стороны пищеварительной системы (стоматит, диарея, рвота, запор, боли в животе, нарушения вкусового восприятия); артралгии; тяжелой тромбоцитопении и анемии; гипербилирубинемии; ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей - ладоней и стоп - с последующим отеком и десквамацией); но более редкое развитие тяжелой нейтропении; алопеции; нарушений со стороны ногтей, включая онихолизис; астении; миалгии; снижения аппетита и анорексии. Дополнительно наблюдались диспепсия, сухость во рту, боли в горле, кандидоз полости рта, дерматит, эритематозная сыпь, изменение цвета ногтей, пирексия, боли в конечностях, боли, боли в спине, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), одышка, кашель, носовое кровотечение, парестезия, головокружение, головная боль, периферическая невропатия, дегидратация, слезотечение, снижение массы тела.

По сравнению с пациентами более молодого возраста у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получавших комбинацию препарата Таксотер^® с капецитабином, чаще отмечается развитие токсичности 3-4 степени тяжести.

Таксотер^® в комбинации с трастузумабом

У больных, получавших комбинацию препарата Таксотер^® с трастузумабом (по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер^®) чаще наблюдались тошнота, диарея, запор, боли в животе, нарушения вкуса, фебрильная нейтропения, артралгия, анорексия, токсические явления 4 степени тяжести, случаи развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов, предварительно получавших антрациклины в качестве адъювантной терапии, однако реже наблюдались нейтропения 3-4 степени тяжести, астения, слабость, алопеция, поражение ногтей, кожные высыпания, рвота, стоматит и миалгия. Дополнительно наблюдались: слезотечение, конъюнктивит, воспаление слизистых оболочек, назофарингит, боли в глотке и гортани, носовое кровотечение, ринорея, гриппоподобные заболевания, кашель, пирексия, озноб, боли, боли в грудной клетке, боли в конечностях, боли в спине, костные боли, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), бессонница, одышка, эритема, диспепсия, парестезия, головная боль, гипестезия.

По сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалось увеличение частоты возникновения тяжелых побочных реакций.

Комбинация препарата Таксотер^® с цисплатином

При применении этой схемы химиотерапии по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер^® чаще возникали тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести; анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести; тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести; диарея 3-4 степени тяжести; анорексия, включая диарею 3-4 степени тяжести; реакции в месте введения. Однако реже наблюдались нейтропения, включая нейтропению 3-4 степени тяжести; инфекции; фебрильная нейтропения; аллергические реакции; кожные реакции; поражение ногтей; задержка жидкости; включая задержку жидкости 3-4 степени тяжести; стоматит, нейросенсорная невропатия и в меньшей степени нейромотороная невропатия; алопеция; астения и миалгия. Дополнительно наблюдалась: лихорадка при отсутствии инфекции, в т.ч. и 3-4 степени тяжести; боль.

Комбинация препарата Таксотер^® с преднизолоном или преднизоном

При применении препарата Таксотер^® в комбинации с преднизолоном или преднизоном по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер^® значительно уменьшалась частота возникновения следующих побочных реакций: анемия, в т.ч. и 3-4 степени тяжести; инфекции; нейтропения, в т.ч. 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения; фебрильная нейтропения; слабость; аллергические реакции; нейросенсорные и нейромоторные реакции; алопеция; сыпь; десквамация; тошнота; диарея; стоматит; рвота; анорексия; миалгия; артралгия; задержка жидкости. Но чаще наблюдались нарушения вкуса и сердечная недостаточность. Дополнительно наблюдались: носовое кровотечение, кашель, одышка, слабость, слезливость.

Комбинация препарата Таксотер^® с цисплатином и фторураципом

При применении этой комбинации по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер^® чаще наблюдались анемия, в т.ч. 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения, в т.ч. 3-4 степени тяжести; фебрильная нейтропения; нейтропенические инфекции (даже при применении Г-КСФ); тошнота; рвота; анорексия; стоматит; диарея; эзофагит/дисфагия/боли при глотании; но реже наблюдались инфекции; аллергические реакции; задержка жидкости; нейросенсорные и нейромоторные реакции; миалгия; алопеция; сыпь; зуд; поражение ногтей; кожная десквамация; нарушения ритма. Дополнительно наблюдались лихорадка при отсутствии инфекции; летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение); изменения слуха; головокружение; слезливость; сухость кожи; изжога; ишемия миокарда; подчеркнутый венозный рисунок; раковые боли; конъюнктивит; снижение массы тела).

Профилактическое назначении Г-КСФ снижает частоту развития фебрильной нейтропении и/или нейтропенических инфекционных осложнений.

Данные, полученные при применении препарата после регистрации

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень редко - острая миелоидиая лейкемия и миелодиспластический синдром, связанные с доцетакселом, при его применении в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами и/или облучением.

Со стороны системы кроветворения: сообщалось об угнетении костномозгового кроветворения и других гематологических побочных реакциях, развитии ДВС-синдрома часто в сочетании с сепсисом или мультиорганной недостаточностью.

Аллергические реакции: редко - анафилактический шок, иногда со смертельным исходом. У пациентов, получавших премедикацию, эти случаи заканчивались летальным исходом очень редко.

Со стороны нервной системы: редко - судороги, преходящая потеря сознания, иногда развившиеся во время инфузионного введения препарата.

Со стороны органа зрения: редко - слезотечение в сочетании с конъюнктивитом (или без него), преходящие зрительные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом) (обычно возникающие во время инфузионного введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезали после прекращения инфузии); очень редко - обструкция слезного канала, приводящая к его разрыву.

Со стороны органа слуха: редко - ототоксическое действие препарата, нарушения и/или потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тромбоэмболия и инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, легочный фиброз. При одновременном проведении облучения - редкие случаи радиационного пульмонита.

Со стороны пищеварительной системы: редко - дегидратация, как следствие развития реакций со стороны ЖКТ, перфорация желудка или кишечника, колит, включая ишемический; нейтропенический энтероколит; в редких случаях - илеус (кишечная непроходимость), кишечная обструкция, гепатит (иногда со смертельным исходом, преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожная красная волчанка, буллезная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях развитию этих состояний способствовали сопутствующие инфекции, одновременно принимаемые другие лекарственные средства и сопутствующие заболевания); сообщалось о развитии подобных склеродермии изменений, которым обычно предшествует лимфангиэктатический отек.

Общие реакции: редко - феномен возврата местной лучевой реакции в ранее облученной области, отек легких.

В зависимости от частоты побочные эффекты разделены на следующие группы: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 – <1/10), нечастые (≥1/1000 – <1/100), редкие (≥1/10000 – <1/1000) и очень редкие (<1/10000).
При лечении доцетакселом чаще всего отмечаются такие побочные эффекты, как: нейтропения (обратимая и некумулятивная; количество нейтрофилов снижается до минимума в среднем на 7-й день, средняя продолжительность тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм3) составляет 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея и астения. Тяжесть побочных реакций может возрастать при назначении доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами.
Далее приведены данные о побочных эффектах (всех степеней тяжести) с частотой ≥10%, отмеченных при химиотерапии доцетакселом в сочетании с трастузумабом. По сравнению с монотерапией доцетакселом, при комбинированной химиотерапии доцетакселом и трастузумабом чаще отмечались серьезные побочные реакции (40% в сравнении с 31%) и нежелательные реакции 4 степени тяжести (34% в сравнении с 23%).
Далее приведены данные о наиболее частых (с частотой ≥5%) побочных эффектах, отмеченных в ходе клинического исследования III фазы при химиотерапии доцетакселом в сочетании с капецитабином больных раком молочной железы, резистентных к предшествующей терапии антрациклинами
При лечении доцетакселом часто отмечаются следующие побочные эффекты:
Со стороны нервной системы
При развитии тяжелых периферических нейротоксических эффектов необходимо снижать дозы доцетаксела. Слабые или умеренные нейросенсорные нарушения проявляются парестезией, дизестезией, а также болью или жжением. Нейромоторные нарушения проявляются главным образом слабостью.
Со стороны кожи и подкожных тканей
В процессе лечения доцетакселом отмечаются обратимые кожные реакции, обычно слабые или умеренной тяжести. Чаще всего кожные реакции проявляются высыпаниями, в частности, локализованной эритемой кожи ладоней и подошв (в том числе тяжелым ладонно-подошвенным синдромом), однако иногда высыпания отмечаются и на предплечьях, лице и груди. Часто они сопровождаются зудом. Обычно высыпания исчезают в течение недели после введения доцетаксела. Однако иногда развиваются тяжелые симптомы, в частности, высыпания с последующей десквамацией, которые в редких случаях влекли за собой приостановку или прекращение лечения доцетакселом. Тяжелые изменения в ногтях обычно проявляются гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях болью и онихолизом.
Эффекты общего характера и местные реакции
Реакции в месте введения доцетаксела обычно слабые и проявляются гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или экстравазацией и разбуханием вены. Задержка жидкости в организме проявляется периферическими отеками или, реже, плевральным или перикардиальным выпотом, асцитом и увеличением массы тела. Развитие периферических отеков обычно начинается с нижних конечностей и может переходить в генерализованную форму с увеличением массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости в организме имеет кумулятивный характер в плане частоты и тяжести данного побочного эффекта.
Эффекты со стороны иммунной системы
Реакции гиперчувствительности, обычно слабые или умеренной тяжести, развиваются, как правило, в течение нескольких минут после начала введения доцетаксела. Чаще всего отмечаются такие симптомы, как гиперемия и высыпания (с зудом или без него), тяжесть в груди, боль в спине, одышка, лихорадка, озноб. Иногда наблюдаются тяжелые реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой.
Со стороны сердечной системы
Сообщалось о редких случаях инфаркта миокарда.
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Сообщалось об угнетении функции костного мозга и других побочных эффектах гематологического характера. Сообщалось о диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови (ДВС-синдром), часто сопровождающимся сепсисом или мультиорганной недостаточностью.
Со стороны нервной системы
Сообщалось о редких случаях судорог или транзиторной потери сознания при введении доцетаксела. Такие реакции иногда наблюдаются в процессе инфузии препарата.
Со стороны органа зрения
Сообщалось об очень редких случаях транзиторных нарушений зрения (таких, как вспышки света, мигание света, скотома), обычно в процессе инфузии препарата или при развитии реакций гиперчувствительности. Эти эффекты были обратимыми после окончания введения препарата. Сообщалось о редких случаях повышенного слезоотделения, с развитием конъюнктивита или без него, а также случаях обструкции слезных протоков в результате повышенного слезоотделения.
Со стороны системы слуха и лабиринтные нарушения
Сообщалось о редких случаях ототоксичности, нарушении и/или потере слуха.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Сообщалось о редких случаях развития острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии и легочного фиброза. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, в редких случаях отмечалось развитие лучевого пневмонита.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Сообщалось о редких случаях дигидратации вследствие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, в частности, перфорации ЖКТ, ишемического колита, колита и нейтропенического энтероколита. Сообщалось о редких случаях непроходимости кишечника и обструкции кишечника.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Сообщалось об очень редких случаях развития системной красной волчанки и буллезных реакций (мультиформной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза). В некоторых случаях развитию этих эффектов способствовали дополнительные факторы. Сообщалось, что развитию склеродермоподобных изменений обычно предшествовал периферический лимфатический отек.
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы)
Сообщалось об очень редких случаях развития острого миелоидного лейкоза и миелодиспластического синдрома у больных, получавших доцетаксел в сочетании с другими химиопрепаратами и/или лучевой терапией.
Со стороны сосудистой системы
Сообщалось о редких венозных тромбоэмболических событиях.
Эффекты общего характера и местные реакции
Сообщалось о редких случаях возврата побочных эффектов лучевой терапии при последующей химиотерапии доцетакселом. Сообщалось о задержке жидкости в организме, не сопровождающеся острыми эпизодами олигурии или гипотензией. Сообщалось о редких случаях развития дегидратации и отека легких.
Со стороны иммунной системы
Сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, в том числе с летальным исходом.
Со стороны гепатобилиарной системы
Сообщалось об очень редких случаях развития гепатита, в том числе с летальным исходом (преимущественно у пациентов с заболеваниями печени).