AKTEMRA infuziya eritmasini tayyorlash uchun konsetrat 20 mg/ml 400 mg/20 ml

Mahsulotning ko'rinishi saytdagi rasmdan farq qilishi mumkin.

Saytda e'lon qilingan ma'lumotlar mutaxassislar uchun mo'ljallangan. O'zingizni-o'zingiz davolash bilan shug'ullanmang. Sog'lig'ingizga zarar bermaslik uchun mutaxassis bilan maslahatlashishga ishonch hosil qiling!

AKTEMRA infuziya eritmasini tayyorlash uchun konsetrat 20 mg/ml 400 mg/20 ml

Kategoriya: - Immunomodulyatorlar
Ishlab chiqarilish joyi: - Yaponiya
Ishlab chiqaruvchi: - F. Hoffmann-La Roche Ltd, Швейцария произведено: Chugai Pharma Manufacturing Co. Ltd
ATX kodi: - L04AС07
O'zbekiston Sog'liqni Saqlash Vazirligi tomonidan 08.07.2016 da DV/X 01932/07/16 registratsion raqami bilan ro'yxatdan o'tgan
Noaniqliq haqida habar berish


Mahsulot haqida tafsilotlar


Umumiy ma'lumot

AKTEMRA infuziya eritmasini tayyorlash uchun konsetrat 20 mg/ml 400 mg/20 ml qo'lanishi bo'yicha ko'rsatmalar

AKTEMRA® (ACTEMRA®)

dori preparatini tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha

YO‘RIQNOMA

 

Savdo nomi

Aktemra®

 

Xalqaro patentlanmagan nomi

Tosilizumab

Dori shakli

Infuziyalar uchun eritmani tayyorlash uchun konsentrat

 

Tarkibi

1 ml preparat quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: tosilizumab – 20 mg;

yordamchi moddalar: polisorbat 80–0,5 mg, saxaroza – 50,0 mg, natriy gidrofosfat dodekagidrati – q.s., natriy digidrofosfat digidrati – q.s., in‘eksiya uchun suv – q.s.

 

Ta‘rifi

Tiniq yoki opalessiyalovchi rangsiz yoki och sariq rangli suyuqlik.

 

Farmakoterapevtik guruhi

Monoklonal antitelalar.

 

ATX kodi

[L04AC07]

Farmakologik ta‘siri

Farmakodinamikasi

Ta‘sir etish mexanizmi

Tosilizumab – IgG1 immunoglobulinlar kichik sinfidagi interleykin-6 (IL-6) odam reseptoriga nisbatan rekombinant gumanizasiyalangan monoklonal antitela. Tosilizumab selektiv ravishda bog‘lanib, IL-6 (sIL-6R va mIL-6R) eriydigan va membranali reseptorlarini bostiradi. IL-6 har xil turdagi hujayralar tomonidan ishlab chiqariladigan ko‘pfunksional sitokin bo‘lib, parakrin tartibga solishda, Ig sekresiyasini rag‘batlantirish, T-hujayralarni faollashtirish, jigarda o‘tkir faza oqsillari ishlab chiqarilishini rag‘batlantirish va gemopoezni rag‘batlantirish kabi tizimli fiziologik va patologik jarayonlarda ishtirok etadi. IL-6 har xil kasalliklarni, shu jumladan yallig‘lanish kasalliklari, osteoporoz va yangi o‘smalarni patogeneziga jalb qilingan.

Tosilizumabni organizmni o‘smalarga qarshi va infeksiyalarga qarshi himoyasiga salbiy ta‘siri ehtimolini istisno qilib bo‘lmaydi. O‘smalar rivojlanishida IL-6 reseptorini ingibisiya ыilishdagi o‘rni noma‘lum.

Revmatoidli artritda (RA) klinik samaradorligi

Tosilizumabni monoterapiyada hamda metotreksat yoki bazaviy yallig‘lanishga qarshi preparatlar (BYAQP) bilan kombinasiyada qabul qilgan pasientlarda preparatning samaradorligi revmatoidli omilni mavjudligi, yoshi, jinsi, irqqa mansubligi, ilgari qabul qilgan davolash kurslarining soni yoki kasallik bosqichiga bog‘liq bo‘lmagan. Davolashga nisbatan javob tezda (ikkinchi haftadayoq) yuzaga kelgan, keyinchalik kuchaygan va davom ettirilgan kengaytirilgan tekshiruvlarda 3 yildan ortiq saqlanib qolgan. Tosilizumabni 8 mg/kg dozada qabul qilgan pasientlarda kasallikni faollik indeksi plasebo + BYAQP ni qabul qilgan pasientlarga nisbatan DAS28 shkalasi bo‘yicha sezilarli ravishda pasayadi. 24-haftada klinik remissiyaga erishgan pasientlar soni (DAS28 <2.6) tosilizumab bilan davolangan guruhda (28-34%) nazorat guruhiga nisbatan (1-12%) sezilarli holda ko‘p bo‘lgan. 52-haftaga kelib DAS28 <2.6 ga erishgan pasientlar soni 24-haftadagi davolanishga nisbatan 33% dan 47% gacha oshgan.

EULAR mezonlari bo‘yicha yaxshi yoki qoniqarli javob plasebo + BYAQP ni qabul qilgan pasientlardan ko‘ra tosilizumabni qabul qilgan pasientlarda ko‘pincha qayd etilgan. Tosilizumab/MT bilan davolashdan 2 yildan keyin 14% pasientlarda sezilarli klinik javob kuzatilgan (ARK 70 24 hafta va undan ortiq vaqt davomida saqlangan).

Rentgenologik baholash

Tosilizumab/MT bilan yil davomida davolangan 83% pasientlarda plasebo/MT ni qabul qilgan 67% pasientlar bilan taqqoslanganda bo‘g‘imlar destruksiyasi progressiyasi qayd etilmagan (Sharp yig‘indi indeksi o‘zgarishi nolga teng yoki undan kam). Mazkur natija davolashning 2 yili davomida saqlangan. 93% pasientlarda davolashning 52 va 104 haftalari oralig‘ida bo‘g‘imlar dekstruksiyasining taraqqiy etishi mavjud bo‘lmagan.

Hayot sifati ko‘rsatkichlari

Tosilizumabni 8 mg/kg dozada (monoterapiyada yoki BYAQP bilan birgalikda) qabul qilgan pasientlarda MT/BYAQP ni qabul qilgan pasientlardan ko‘ra funksional faollikni sezilarli klinik yaxshilanishi (HAQ-DI indeksi bo‘yicha), charchoqning pasayishi (surunkali kasalliklarni davolashni FACIT-Fatigue charchoq ko‘rsatkichi bo‘yicha funksional baholash shkalasi bo‘yicha), shuningdek SF-36 so‘rovnomasi bo‘yicha jismoniy va ruhiy salomatlik ko‘rsatkichlarini yaxshilanishi kuzatilgan.

Laboratoriya ko‘rsatkichlari

Tosilizumab yuborilganidan keyin o‘tkir faza ko‘rsatkichlari, C-reaktiv oqsil, SOE va zardob A amiloidi o‘rtacha qiymatlarini tezda pasayishi, trombositlar sonini norma qiymatlari chegarasida pasayishi, shuningdek RA bilan bog‘liq surunkali anemiyadan aziyat chekayotgan pasientlarda ko‘proq kuzatiladigan gemoglobinni (Hb) oshishi yuz beradi.

Erta revmatoidli artrit (eRA) bilan kasallangan, ilgari MT terapiyani qabul qilmagan pasientlarda klinik samaradorligi

Tosilizumab 8 mg/kg dozada monoterapiyada va tosilizumab MT bilan kombinasiyada har 4 haftada 4 yoki 8 mg/kg dozada qo‘llanilganida DAS28 shakalasi bo‘yicha kasallikning faollik indeksi tosilizumabni 8 mg/kg dozada qabul qilgan guruhlardagi pasientlarda MT monoterapiyani qabul qilgan pasientlarga nisbatan sezilarli pasayadi. 24 haftada klinik remissiyaga (DAS28 <2,6) erishgan pasientlarning soni MT monoterapiyani qabul qilgan guruhlardagi pasientlarga (15%) nisbatan tosilizumabni qabul qilgan guruhlardagi pasientlarda (38,7-44,8%) ancha ko‘p. 52 haftaga kelib DAS28 <2,6 ga erishgan pasientlarning soni MT monoterapiyani qabul qilgan guruhlardagi pasientlardagi 19,5% ga nisbatan tosilizumabni qabul qilgan guruhlardagi pasientlarda 39,4-49% gacha ko‘payadi. ARK 20, 50, 70 javobiga erishgan pasientlarning soni MT monoterapiyani qabul qilgan guruhlardagi pasientlarga (tegishincha 24 haftada 65,2%; 43,2%; 25,4% va 52 haftada 57,1%; 40,8%; 28,9%) nisbatan tosilizumabni qabul qilgan guruhlardagi pasientlarda (tegishincha 24 haftada 70,2-74,5%; 47,6-56,9%; 30,1-38,6% va 52 haftada 63-67,2%; 49,3-55,9%; 36-43,1%) shuningdek sezilarli ravishda yuqori.

Rentgenologik baholash

Bo‘g‘imlar destruksiyasi progressiyasi mavjud emasligi (Sharp yig‘indi indeksining o‘zgarishi nolga teng yoki undan kam) MT monoterapiyani qabul qilgan 73% pasientlarga nisbatan tosilizumabni 8 mg/kg dozada monoterapiya yoki MT bilan kombinasiyada qabul qilgan 82-83% pasientlarda kuzatiladi.

Hayot sifati ko‘rsatkichlari

MT monoterapiyani qabul qilgan pasientlarga nisbatan tosilizumabni 8 mg/kg dozada monoterapiya yoki MT bilan kombinasiyada qabul qilgan pasientlarda HAQ-DI indeksi bo‘yicha funksional faollikning klinik ahamiyatli yaxshilanishi kuzatilgan.

Tosilizumab bilan monoterapiyada (revmatoidli artrit bilan kasallangan, MT ta‘sirini ko‘tara olmaydigan pasientlarda har 4 haftada vena ichiga 8 mg/kg dozada yuborilganida yoki MT terapiyani davom ettirish maqsadga muvofiq bo‘lmaganda (shu jumladan MT terapiyaga noadekvat javobda)) adalimumab bilan (har 2 haftada teri ostiga 40 mg dozada) monoterapiyaga nisbatan DAS28 shkalasi bo‘yicha kasallik faolligini yaqqol ifodalangan statistik ahamiyatga molik pasayishi kuzatilgan. Terapiyaga DAS28<2,6 va DAS28≤3,2 ko‘rsatkichlari bilan javob bergan pasientlarning soni tosilizumab bilan davolanganlar orasida adalimumab bilan davolanganlarga nisbatan ko‘p bo‘lgan (muvofiq ravishda 39,9% va 10,5% hamda 51,5% va 19,8%). ARK 20, 50, 70 javoblari adalimumabni qabul qilgan pasientlarning 49,4%, 27,8%, 17,9% ga nisbatan tosilizumabni qabul qilgan pasientlarning 65%, 47,2%, 32,5% da kuzatilgan.

Poliartikulyar yuvenil idiopatik artritda (pYUIA) klinik samaradorligi

ARK 30, 50, 70, 90 javoblari pasientlarning muvofiq ravishda 89,4%, 83,0%, 62,2% va 26,1% da olingan. ARK 30, 50, 70 javoblarini ko‘rsatgan pasientlarning ulushi davolash boshlanishidagi ko‘rsatkichlarga nisbatan davolashning 40 haftasida muvofiq ravishda 74,4%, 73,2% va 64,6% tashkil etgan.

Tizimli yuvenil idiopatik artritda (tYUIA) klinik samaradorligi

Faol tYUIA ni davolash uchun tosilizumabni samaradorligi 12 haftalik randomizasiyalangan, ikki yoqlama berk plasebo nazorat qilinadigan davrda 2 ta parallel guruhlar bilan o‘rganilgan. 12-haftada YUIAda ARK 30, 50, 70 javoblarini ko‘rsatgan pasientlarning ulushi plasebo bilan davolash guruhiga nisbatan tosilizumab bilan davolash guruhida shuningdek ko‘p, ya‘ni muvofiq ravishda 24,3% ga qarshi 90,7%, 10,8% ga qarshi 85,3%, 8,1% ga qarshi 70,7%, 5,4% ga qarshi 37,3% (r<0,0001) bo‘lgan. Davolashga nisbatan javob ochiq kengaytirilgan tadqiqot davrida ham saqlangan.

Tizimli samaralari

Dastlabki ravishda isitmali 85% pasientlarda tosilizumab bilan davolashning 12 haftasidan keyin isitma plaseboni (r<0,0001) qabul qilgan 21% pasientlarga nisbatan yo‘q bo‘lgan. Bundan tashqari, dastlabki ravishda toshmaga ega bo‘lgan 64% pasientlarda tosilizumab bilan davolashning 12 haftasidan keyin toshma plaseboni (r=0,0008) qabul qilgan 11% pasientlarga nisbatan yo‘q bo‘lgan.

Tosilizumab bilan davolash guruhida plasebo bilan davolash guruhiga nisbatan 12 haftada og‘riq sindromi jadalligini sezilarli pasayishi kuzatilgan. Vizual analogli shkala (VASH) bo‘yicha og‘riqni baholashni to‘g‘irlangan o‘rtacha o‘zgarishi tosilizumab bilan davolashning 12 haftasidan keyin plaseboni (r<0,0001) qabul qilgan pasientlardagi 1 ta punktga nisbatan 41 ta punktga (0 dan 100 tagacha punktlar) mos kelgan. Tizimli ta‘sirlar tadqiqotning davom etuvchi ochiq kengaytirilgan davrida ham saqlanib qolgan.

Glyukokortikosteroidlar dozasini pasayishi

Glyukokortikosteroidlarni dastlab qabul qilgan plasebo guruhidagi 31 ta pasientdan 8 tasida va tosilizumab guruhidagi 70 ta pasientdan 48 tasida 6 yoki 8-haftada YUIAda ARK 70 javobi kuzatilgan bo‘lib, bu glyukokortikosteroidlar dozasini pasaytirishga imkon bergan. Bunda tosilizumab guruhidagi 24% pasientlar va plasebo guruhidagi 3% pasientlar glyukokortikosteroidlar dozasini eng kamida 20% ga pasaytirishga erishgan bo‘lib, ARK (Amerika Revmatologlari Kollegiyasi) mezonlari bo‘yicha YUIAda javob tez-tezligi 30 dan pasaymagan yoki 12 haftaga kelib tizimli holatlar namoyon bo‘lmagan (r=0,028). Glyukokortikosteroidlar dozasini pasayishi davom etgan, bunda 44 ta pasient 44 haftada glyukokortikosteroidlarni qabul qilmagan hamda ARK javoblari o‘zgarmagan.

Hayot sifati ko‘rsatkichlari

12-haftada CHAQ-DI so‘rovnomasi bo‘yicha minimal klinik ahamiyatga ega bo‘lgan ko‘rsatkichni (individual umumiy ballni ≥0,13 ga pasayishi sifatida aniqlangan) namoyish etuvchi tosilizumab guruhidagi pasientlar ulushi plasebo guruhidagi pasientlar ulushiga nisbatan sezilarli yuqori – muvofiq ravishda 77% va 19% bo‘lgan (r<0,0001). Javoblar davom etuvchi ochiq kengaytirilgan tadqiqot davrida ham saqlangan.

Laboratoriya ko‘rsatkichlari

Avval boshida tosilizumab guruhidagi pasientlarning 67% da Hb miqdori normal diapazondan past bo‘lgan. Bu pasientlarning 80% da 12-haftada plasebo guruhidagi 7% pasientlarga nisbatan Hb ni normal diapazon chegarasida ko‘payishi kuzatilgan (r<0,0001). Avval boshida Hb miqdori past bo‘lgan tosilizumab guruhidagi pasientlarning 88% da uning darajasi 6-haftaga kelib ≥10 g/l ga ko‘paydi, plasebo guruhida ko‘payish tez-tezligi 3% ni tashkil etdi (r<0,0001).

Avval boshida trombositozga ega bo‘lgan va 12-haftada trombositlarning normal soni kuzatilgan pasientlar ulushi plasebo guruhiga nisbatan tosilizumab guruhida yuqori –4% ga qarshi 90% bo‘lgan (r<0,0001).

Tosilizumab yuborilganidan keyin o‘tkir faza ko‘rsatkichlari: C-reaktiv oqsil, SOE va A zardob amiloidi o‘rtacha qiymatlarining tezda pasayishi yuz bergan.

Klinik oldi xavfsizlik ma‘lumotlari

Kanserogenligi: tosilizumabni kanserogenligini o‘rganish bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Mavjud klinik oldi ma‘lumotlari xavfli o‘smalarni taraqqiy etishiga va rakning turli shakllarida apoptozga barqarorligiga pleyotrop IL-6 ning hissasini namoyish etadi. Ushbu ma‘lumotlar tosilizumab bilan davolash rakni rivojlanishining sezilarli xavfiga va taraqqiy etishiga olib kelishini nazarda tutmaydi.

Mutagenligi: prokariotik hamda eukariotik hujayralarda o‘tkazilgan standart genotoksik testlar manfiy bo‘lgan.

Fertillikka ta‘siri: mavjud klinik oldi ma‘lumotlari tosilizumab analoglarining fertillikka ta‘sirini nazarda tutmaydi. Yava makakalarida va IL-6 yetishmovchiligi bo‘lgan sichqonlarning urg‘ochilari yoki erkaklarida surunkali toksikligini o‘rganish bo‘yicha o‘tkazilgan tadqiqotlarda tosilizumabni endokrin yoki reproduktiv organlarga salbiy ta‘siri aniqlanmagan.

Teratogenligi: Yava makakalariga gestasiya davrining erta muddatlarida tosilizumabni vena ichiga yuborilishida homiladorlikka yoki homila rivojlanishiga bevosita yoki bilvosita noqulay ta‘siri aniqlanmagan.

Boshqalar: plasebo yoki yuboriladigan dozalarning kamroq darajasi bilan taqqoslanganda 50 mg/kg sutkalik dozasi yuborilganida tizimli kumulyativ ta‘siri yuqori darajada (insondagiga qaraganda 100 martadan ko‘p ortiq) bo‘lgan holda spontan bola tashlash/homilani nobud bo‘lishi hollarining sezilarli bo‘lmagan ko‘payishi qayd etilgan. Bola tashlashning tez-tezligi tutqunlikda saqlanayotgan Yava makakalari uchun tarixiy nazorat chegarasida bo‘lgan; bola tashlash/homilani nobud bo‘lishining alohida hollari mazkur holatlar va tosilizumab dozasi yoki uni yuborish davomiyligi orasida biror-bir o‘zaro bog‘liqlikni namoyon etmagan.

IL-6 homila rivojlanishida yoki ona-homila tizimini immunologik tartibga solishda ehtimol hal qiluvchi ahamiyatga ega bo‘lmaganligiga qaramay, ushbu holatlarning tosilizumab yuborilishi bilan o‘zaro bog‘liqligini istisno etib bo‘lmaydi.

Laktasiya davridagi sichqonlarning sutiga tosilizumabning sichqonlardagi analogi ajralishi kuzatilgan.

Tosilizumabning sichqonlardagi analogi qo‘llanilishi yuvenil sichqonlarga toksik ta‘sir ko‘rsatmagan. Xususan, skelet o‘sishi, immun faoliyati va jinsiy rivojlanishi buzilishlari kuzatilmagan.

Farmakokinetikasi

Revmatoidli artritda

Tosilizumabning farmakokinetik parametrlari vaqt o‘tishi bilan o‘zgarmaydi. «Konsentrasiya-vaqt» (AUC) va minimal konsentrasiya (Cmin) egri chizig‘i ostidagi maydonning dozaga bog‘liq holdan ko‘ra ko‘proq oshishi har to‘rt haftada 4 va 8 mg/kg dozalari uchun qayd etilgan. Maksimal konsentrasiya (Cmax) doza oshishiga to‘g‘ri proporsional holda oshadi. AUC va Cmin ning hisoblangan qiymatlari muvozanat holatida 4 mg/kg dozaga nisbatan 8 mg/kg dozada muvofiq ravishda 2,7 va 6,5 marta yuqori bo‘lgan.

AUC, Cmin va Cmax ko‘rsatkichlari tana vazni ko‘payganida oshib boradi. Tana vazni ≥100 kg bo‘lganida AUC ni hisoblangan o‘rtacha qiymati (± standart og‘ishi) muvozanat holatida 55500±14100 mkg x soat/ml ni, Cmin va Cmax ning qiymatlari muvofiq ravishda 19,0±12,0 mkg/ml va 269±57 mkg/ml ni tashkil etdi. Mazkur ko‘rsatkichlar pasientlar populyasiyasidagi ekspozisiyaning o‘rtacha qiymatlaridan oshganligi sababli tana vazni ≥100 kg bo‘lgan pasientlarda bitta infuziya uchun preparat dozasini 800 mg dan yuqori ko‘paytirish tavsiya etilmaydi («Qo‘llash usuli va dozalari» bo‘limiga qarang).

Poliartikulyar yuvenil idiopatik artritda

Tana vazni ≥30 kg bo‘lgan, tosilizumabni har 4 haftada 8 mg/kg dozada qabul qilgan pasientlar uchun quyidagi ko‘rsatkichlar xosdir: tosilizumabning hisoblangan o‘rtacha qiymati (± standart og‘ishi) AUC4 hafta, Cmin va Cmax mos ravishda 29500±8660 mkg x soat/ml, 19,0±12,0 mkg/ml va 269±57 mkg/ml ni tashkil etdi.

Tana vazni <30 kg bo‘lgan, tosilizumabni har 4 haftada 10 mg/kg dozada qabul qilgan pasientlar uchun quyidagi ko‘rsatkichlar xosdir: tosilizumabning hisoblangan o‘rtacha qiymati (± standart og‘ishi) AUC4hafta, Cmax va Cmin mos ravishda 23200±6100 mkg x soat/ml, 175±32 mkg/ml va 2,35±3,59 mkg/ml ni tashkil etdi.

Kumulyasiya koeffisienti AUC4 hafta uchun 1,05 va 1,16 ni hamda Cmin uchun 10 mg/kg dozada (tana vazni <30 kg bo‘lgan pasientlar uchun) va 8 mg/kg dozada (tana vazni ≥30 kg bo‘lgan pasientlar uchun) mos ravishda 1,43 va 2,22 ni tashkil etdi. Cmax uchun kumulyasiyalar kuzatilmagan.

Tizimli yuvenil idiopatik artritda

Quyidagi ko‘rsatkichlar xosdir: AUC2hafta ni hisoblangan o‘rtacha qiymati (± standart og‘ishi) 32200±9960 mkg x soat/ml ni, Cmax va Cmin ning qiymatlari muvofiq ravishda 245±57,2 mkg/ml va 57,2±23,3 mkg/ml ni tashkil etdi. Cmin (12 hafta/2 hafta) uchun kumulyasiya koeffisienti 3,2±1,3 ni tashkil etdi. Tosilizumabning Cmin 12 haftadan keyin barqarorlashdi. Tosilizumab ekspozisiyasining hisoblangan o‘rtacha ko‘rsatkichlari tana vazni ≥30 kg bo‘lgan pasientlar guruhida va tana vazni <30 kg bo‘lgan pasientlar guruhida farqlanmagan.

Taqsimlanishi

Vena ichiga kiritilganidan keyin tosilizumab tizimli qon oqimidan ikki fazada ajratilishga uchraydi. RA li pasientlarda markaziy kamerada taqsimlanish hajmi 3,5 l ni, periferik kamerada 2,9 l ni, muvozanat holatida taqsimlanish hajmi esa 6,4 l ni tashkil etadi.

PYUIA li bolalarda markaziy kamerada taqsimlanish hajmi 1,98 l ni, periferik kamerada 2,1 l ni, muvozanat holatida taqsimlanish hajmi esa 4,08 l ni tashkil etadi. TYUIA li bolalarda markaziy kamerada taqsimlanish hajmi 0,94 l ni, periferik kamerada 1,6 l ni, muvozanat holatida taqsimlanish hajmi esa 2,54 l ni tashkil etadi.

Chiqarilishi

Tosilizumabni umumiy klirensi konsentrasiyaga bog‘liq bo‘lib, u o‘zi bilan to‘g‘ri proporsionallik va teskari proporsionallik klirens summasini ifodalaydi. To‘g‘ri proporsionallik klirensi RA li pasientlarda soatiga 12,5 ml ni, pYUIA li bolalarda soatiga 5,8 ml ni va tYUIA li bolalarda soatiga 7,1 ml ni tashkil etadi. Konsentrasiyaga bog‘liq bo‘lgan teskari proporsionallik klirens tosilizumabning past konsentrasiyalarida eng katta qiymatga ega bo‘ladi. Tosilizumabning yuqoriroq konsentrasiyalarida teskari proporsionallik klirens yo‘li to‘yinishi munosabati bilan to‘g‘ri proporsionallik klirens ustuvor bo‘ladi.

Chiqarilish davri (t1/2) RA da konsentrasiyaga bog‘liq. RA da konsentrasiyaga bog‘liq bo‘lgan t1/2 4 haftada bir marta 4 mg/kg dozadagi tosilizumab uchun 11 kungachani, 4 haftada bir marta 8 mg/kg dozadagi tosilizumab uchun esa 13 kungachani tashkil etadi.

PYUIA da tosilizumab uchun t1/2 (muvozanat holatida tana vazni ≥30 kg bo‘lgan bolalar uchun 8 mg/kg dozada va tana vazni <30 kg bo‘lgan bolalar uchun 10 mg/kg dozada) 16 kungachani tashkil etadi.

TYUIA da tosilizumab uchun t1/2 (tana vazni ≥30 kg bo‘lgan bolalar uchun 8 mg/kg dozada va tana vazni <30 kg bo‘lgan bolalar uchun 12 mg/kg dozada) 12 haftada 23 kungachani tashkil etadi.

Alohida guruhdagi pasientlarda farmakokinetikasi

Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda

Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda tosilizumab farmakokinetikasi o‘rganilmagan.

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda maxsus tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Populyasion farmakokinetik tahlilda hisobga olingan RA li bemorlarning ko‘pchiligida buyrak faoliyati normal yoki buyrak faoliyatini yengil darajada buzilishi (Kokroft-Golt formulasi bo‘yicha kreatinin klirensi <80 ml/min va ≥50 ml/min) mavjud bo‘lib, u tosilizumab farmakokinetikasiga ta‘sir ko‘rsatmagan. Buyrak faoliyatini yengil darajali buzilishi bo‘lgan pasientlarga tosilizumab dozasiga tuzatish kiritish talab etilmaydi.

Jins, irq, keksa yosh

RA li katta yoshdagi pasientlarda populyasion farmakokinetik tahlil yosh, jins, irq tosilizumab farmakokinetikasiga ta‘sir etmasligini ko‘rsatdi. Tosilizumab dozasiga tuzatish kiritish talab etilmaydi.

Qo‘llanilishi

Revmatoid artrit

Preparat katta yoshdagi pasientlarda o‘rta va yuqori darajali faollikdagi revmatoid artritda, shu jumladan rentgen yo‘li bilan isbotlangan bo‘g‘imlar destruksiyasini to‘xtatishda monoterapiya ko‘rinishida hamda metotreksat (MT) va/yoki boshqa asosiy yallig‘lanishga qarshi preparatlar (AYAQP) bilan kombinasiyada qo‘llaniladi.

Poliartikulyar yuvenil idiopatik artritda

Preparat 2 va undan katta yoshdagi pasientlarda faol poliartikulyar yuvenil idiopatik artritda monoterapiya ko‘rinishida hamda MT bilan kombinasiyada qo‘llaniladi.

Tizimli yuvenil idiopatik artritda

Preparat 2 va undan katta yoshdagi pasientlarda faol tizimli yuvenil idiopatik artritda monoterapiya ko‘rinishida hamda MT bilan kombinasiyada qo‘llaniladi.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

Anamnezida tosilizumabga, preparatning har qanday komponentiga yuqori sezuvchanlikda; faol infeksion kasalliklar (shu jumladan tuberkulyozda).

Poliartikulyar yuvenil idiopatik artritli va tizimli yuvenil idiopatik artritli 2 yoshgacha bo‘lgan bolalar.

Revmatoidli artritli 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar.

FNO-alfa ingibitorlari bilan kombinasiyada yoki anti-FNO antitelalar bilan davolangandan keyin 1 oy davomida qo‘llash mumkin emas.

Qo‘llash usuli va dozalari

Standart dozalash tartibi

Aktemra® preparati shifokor yoki hamshira tomonidan aseptik sharoitlarda 0,9% li natriy xloridining steril eritmasi bilan eritiladi. Vena ichiga eng kamida 1 soat davomida tomchilatib yuborilishi tavsiya etiladi.

Revmatoidli artritda

To‘rt haftada 1 marta 8 mg/kg dozada vena ichiga tomchilatib yuboriladi.

Aktemra® preparati monoterapiyada ham, MT va/yoki AYAQP bilan kombinasiyada ham qo‘llanilishi mumkin.

Tana vazni 100 kg dan yuqori bo‘lgan pasientlarga dozani bir infuziyaga 800 mg dan oshirish tavsiya etilmaydi («Farmakologik ta‘siri» bo‘limi, «Farmakokinetikasi» kichik bo‘limiga qarang).

Eritmani tayyorlash

  1. Pasientga yuborish uchun zarur bo‘lgan preparatning miqdori (tana vaznining 1 kg ga
    0,4 ml hisobida (0,4 ml/kg) hisoblanadi.
  2. Tarkibida 100 ml 0,9% li natriy xloridi eritmasini (eritma steril va apirogen bo‘lishi kerak) saqlovchi infuziya flakonidan (paketidan) aseptik sharoitlarda bir martalik steril shpris bilan 0,9% li natriy xloridi eritmasining Aktemra® preparatini yuborish uchun hisoblangan miqdoriga teng bo‘lgan miqdorini tortib olinadi.
  3. Boshqa bir martalik steril shpris bilan aseptik sharoitlarda Aktemra® preparatili flakondan preparatning hisoblangan miqdorini tortib olinadi va uni 0,9% li natriy xloridi eritmasili infuziya flakoniga (paketiga) yuboriladi; buning natijasida tayyorlangan eritmaning hajmi 100 ml ga teng bo‘lishi kerak.
  4. Aralashtirish maqsadida flakon (paket) ko‘pik hosil bo‘lishini oldini olish uchun ehtiyotkorlik bilan aylantirib qo‘yiladi.

Yuborilishidan oldin tayyorlangan preparat begona qo‘shimchalar mavjud emasligi yoki rangi o‘zgarmaganligiga ishonch hosil qilish uchun ko‘zdan kechirilishi zarur.

Faqat tiniq yoki opalessiyalovchi begona jismlar bo‘lmagan rangsiz yoki och sarg‘ish eritma yuborilishi lozim.

Laboratoriya ko‘rsatkichlari o‘zgarganida dozani to‘g‘rilash bo‘yicha tavsiyalar Maxsus ko‘rsatmalar» bo‘limiga qarang).

«Jigar» fermentlari faolligini oshishi:

Ko‘rsatkichning qiymati Davolashni muvofiqlashtirish
NYUCH* dan

>1-3 marta oshadi

 

Zarurat bo‘lganida bir vaqtda buyuriladigan AYAQP dozasiga tuzatish kiritish kerak.

Ushbu diapazonda transaminazalar faolligi barqaror oshganida Aktemra® preparati dozasini 4 mg/kg gacha pasaytirish yoki alaninaminotransferaza (ALT) yoki aspartataminotransferaza (AST) ko‘rsatkichlari normaga kelishiga qadar preparat bilan davolashni to‘xtatish kerak.

Preparat bilan davolashni klinik zaruratga qarab muvofiq ravishda 4 mg/kg yoki 8 mg/kg dozada qayta boshlash kerak.

NYUCH dan

>3-5 marta oshadi

 

Aktemra® preparati bilan davolashni ko‘rsatkich qiymati NYUCH dan 3 marta oshadigan miqdoridan kamroq darajagacha pasayishigacha to‘xtatish kerak; so‘ngra NYUCH dan >1-3 marta oshishiga mo‘ljallangan tavsiyalarga rioya qilinishi kerak (yuqoriga qarang).

Ko‘rsatkich qiymati NYUCH dan 3 marta oshadigan miqdoridan barqaror oshib borganida (takroriy tekshirishlarda tasdiqlanganda, «Maxsus ko‘rsatmalar» bo‘limiga qarang) Aktemra® preparati bilan davolashni to‘xtatish kerak.

NYUCH dan

5 martadan ko‘p oshadi

Aktemra® preparati bilan davolashni to‘xtatish kerak.

NYUCH* – normaning yuqori chegarasi

Neytrofillarning quyi absolyut soni (NAS):

Ko‘rsatkich qiymati

(hujayralar soni x 109/l)

Davolashni muvofiqlashtirish
NAS >1 Doza o‘zgartirilmasin.
NAS 0,5-1

 

Aktemra® preparati bilan davolashni to‘xtatish kerak.

Ko‘rsatkich >1 x 109/l gacha ko‘payganida preparat bilan klinik zaruratga qarab muvofiq ravishda 4 mg/kg dozagacha davolashni qayta boshlash va dozani 8 mg/kg gacha ko‘paytirish kerak.

NAS <0,5 Aktemra® preparati bilan davolashni to‘xtatish kerak.

Trombositlarning quyi soni:

Ko‘rsatkich qiymati

(hujayralar soni

x 103/mkl)

Davolashni muvofiqlashtirish
50-100

 

 

Aktemra® preparati bilan davolashni to‘xtatish kerak.

Ko‘rsatkich qiymati >100 x 103/mkl dan oshganida preparat bilan davolashni klinik zaruratga qarab muvofiq ravishda 4 mg/kg dozada qayta boshlash va dozani 8 mg/kg gacha ko‘paytirish kerak.

<50 Aktemra® preparati bilan davolashni to‘xtatish kerak.

Poliartikulyar yuvenil idiopatik artritda

To‘rt haftada 1 marta vena ichiga:

  • tana vazni <30 kg bo‘lgan pasientlarga – 10 mg/kg dozada;
  • tana vazni ≥30 kg bo‘lgan pasientlarga – 8 mg/kg dozada tomchilatib yuboriladi.

Faqat pasientning tana vazni barqaror o‘zgargan taqdirda dozani o‘zgartirish mumkin. Aktemra® preparati monoterapiyada ham, MT bilan kombinasiyada ham qo‘llanilishi mumkin.

Eritmani tayyorlash

Tana vazni ≥30 kg bo‘lgan pasientlar

  1. Pasientga yuborish uchun zarur bo‘lgan preparatning miqdori (tana vaznining 1 kg ga
    0,4 ml hisobida (0,4 ml/kg) hisoblanadi.
  2. Tarkibida 100 ml 0,9% li natriy xloridi eritmasini (eritma steril va apirogen bo‘lishi kerak) saqlovchi infuziya flakonidan (paketidan) aseptik sharoitlarda bir martalik steril shpris bilan 0,9% li natriy xloridi eritmasining Aktemra® preparatini yuborish uchun hisoblangan miqdoriga teng bo‘lgan miqdorini tortib olinadi.
  3. Boshqa bir martalik steril shpris bilan aseptik sharoitlarda Aktemra® preparatili flakondan preparatning hisoblangan miqdorini tortib olinadi va uni 0,9% li natriy xloridi eritmasili infuziya flakoniga (paketiga) yuboriladi; buning natijasida tayyorlangan eritmaning hajmi 100 ml ga teng bo‘lishi kerak.
  4. Aralashtirish maqsadida flakon (paket) ko‘pik hosil bo‘lishini oldini olish uchun ehtiyotkorlik bilan aylantirib qo‘yiladi.

Tana vazni <30 kg bo‘lgan pasientlar

  1. Pasientga yuborish uchun zarur bo‘lgan preparatning miqdori (tana vaznining 1 kg ga
    0,5 ml hisobida (0,5 ml/kg) hisoblanadi.
  2. Tarkibida 50 ml 0,9% li natriy xloridi eritmasini (eritma steril va apirogen bo‘lishi kerak) saqlovchi infuziya flakonidan (paketidan) aseptik sharoitlarda bir martalik steril shpris bilan 0,9% li natriy xloridi eritmasining Aktemra® preparatini yuborish uchun hisoblangan miqdoriga teng bo‘lgan miqdorini tortib olinadi.
  3. Boshqa bir martalik steril shpris bilan aseptik sharoitlarda Aktemra® preparatili flakondan preparatning hisoblangan miqdorini tortib olinadi va uni 0,9% li natriy xloridi eritmasili infuziya flakoniga (paketiga) yuboriladi; buning natijasida tayyorlangan eritmaning hajmi 50 ml ga teng bo‘lishi kerak.
  4. Aralashtirish maqsadida flakon (paket) ko‘pik hosil bo‘lishini oldini olish uchun ehtiyotkorlik bilan aylantirib qo‘yiladi.

Tizimli yuvenil idiopatik artrit

Ikki haftada 1 marta vena ichiga:

  • tana vazni <30 kg bo‘lgan pasientlarga – 12 mg/kg dozada;
  • tana vazni ≥30 kg bo‘lgan pasientlarga – 8 mg/kg dozada tomchilatib yuboriladi.

Faqat pasientning tana vazni barqaror o‘zgargan taqdirda dozani o‘zgartirish mumkin. Aktemra® preparati monoterapiyada ham, MT bilan kombinasiyada ham qo‘llanilishi mumkin.

Eritmani tayyorlash

Tana vazni ≥30 kg bo‘lgan pasientlar

  1. Pasientga yuborish uchun zarur bo‘lgan preparatning miqdori (tana vaznining 1 kg ga
    0,4 ml hisobida (0,4 ml/kg) hisoblanadi.
  2. Tarkibida 100 ml 0,9% li natriy xloridi eritmasini (eritma steril va apirogen bo‘lishi kerak) saqlovchi infuziya flakonidan (paketidan) aseptik sharoitlarda bir martalik steril shpris bilan 0,9% li natriy xloridi eritmasining Aktemra® preparatini yuborish uchun hisoblangan miqdoriga teng bo‘lgan miqdorini tortib olinadi.
  3. Boshqa bir martalik steril shpris bilan aseptik sharoitlarda Aktemra® preparatili flakondan preparatning hisoblangan miqdorini tortib olinadi va uni 0,9% li natriy xloridi eritmasili infuziya flakoniga (paketiga) yuboriladi; buning natijasida tayyorlangan eritmaning hajmi 100 ml ga teng bo‘lishi kerak.
  4. Aralashtirish maqsadida flakon (paket) ko‘pik hosil bo‘lishini oldini olish uchun ehtiyotkorlik bilan aylantirib qo‘yiladi.

Tana vazni <30 kg bo‘lgan pasientlar

  1. Pasientga yuborish uchun zarur bo‘lgan preparatning miqdori (tana vaznining 1 kg ga
    0,6 ml hisobida (0,6 ml/kg) hisoblanadi.
  2. Tarkibida 50 ml 0,9% li natriy xloridi eritmasini (eritma steril va apirogen bo‘lishi kerak) saqlovchi infuziya flakonidan (paketidan) aseptik sharoitlarda bir martalik steril shpris bilan 0,9% li natriy xloridi eritmasining Aktemra® preparatini yuborish uchun hisoblangan miqdoriga teng bo‘lgan miqdorini tortib olinadi.
  3. Boshqa bir martalik steril shpris bilan aseptik sharoitlarda Aktemra® preparatili flakondan preparatning hisoblangan miqdorini tortib olinadi va uni 0,9% li natriy xloridi eritmasili infuziya flakoniga (paketiga) yuboriladi; buning natijasida tayyorlangan eritmaning hajmi 50 ml ga teng bo‘lishi kerak.
  4. Aralashtirish maqsadida flakon (paket) ko‘pik hosil bo‘lishini oldini olish uchun ehtiyotkorlik bilan aylantirib qo‘yiladi.

Yuborilishidan oldin tayyorlangan preparat begona qo‘shimchalar mavjud emasligi yoki rangi o‘zgarmaganligiga ishonch hosil qilish uchun ko‘zdan kechirilishi zarur.

Faqat ko‘rinarli yot jismlar bo‘lmagan tiniq yoki tovlanuvchi rangsiz yoki och sarg‘ish eritma yuborilishi lozim.

PYUIA va tYUIA li pasientlarda laboratoriya ko‘rsatkichlari o‘zgarganida dozaga tuzatish kiritish bo‘yicha tavsiyalar

Aktemra® preparati dozasini pasaytirish pYUIA va tYUIA li pasientlarda o‘rganilmagan. Laboratoriya ko‘rsatkichlari o‘zgargan taqdirda pYUIA va tYUIA li pasientlarda preparatni yuborishdagi tanaffuslar yuqorida RA li pasientlar uchun keltirilgan vaziyatlardagi kabi tavsiya etiladi («Maxsus ko‘rsatmalar», «Ehtiyotkorlik bilan qo‘llash» bo‘limlariga qarang). Zarurat bo‘lganida bir vaqtning o‘zida qabul qilinadigan MT va/yoki boshqa yondosh preparatlarning dozasiga tuzatish kiritish yoki ularni qabul qilishni to‘xtatish, shuningdek klinik vaziyat aniq bo‘lishiga qadar Aktemra® preparatini yuborishda tanaffus qilish kerak. Laboratoriya ko‘rsatkichlarida o‘zgarishlar yuzaga kelganida pYUIA va tYUIA li pasientlarda Aktemra® preparati bilan davolashni to‘xtatish haqidagi qaror individual klinik vaziyatga bog‘liq holda qabul qilinishi kerak.

Tayyorlangan eritmani saqlash qoidalari

Aktemra® preparatining tayyorlangan infuziya eritmasi 0,9% li natriy xloridi eritmasida 30°S haroratda 24 soat davomida fizik va kimyoviy jihatdan barqaror.

Tayyorlangan eritma mikrobiologik nuqtai nazaridan darhol ishlatilishi kerak.

Agar preparat darhol ishlatilmasa, u holda tayyorlangan eritmani saqlash vaqti va sharoitlari foydalanuvchining mas‘uliyati zimmasida bo‘ladi va eritmani tayyorlash faqat nazorat qilinadigan hamda validlanadigan aseptik sharoitlarda o‘tkazilgan taqdirda va 2°S dan 8°S gacha haroratda (muzlatkichda saqlanishi kerak) 24 soatdan oshmasligi kerak.

Foydalanilmagan preparatni, shuningdek yaroqlilik muddati o‘tgan preparatni yo‘q qilish bo‘yicha yo‘riqnoma

Dori preparatlarini chiqindilar bilan birga atrof-muhitga tushishi minimal darajada bo‘lishi kerak. Preparatni oqava suvlar yordamida yoki maishiy chiqindilar bilan birga utilizasiya qilinishi mumkin emas. Imkon qadar dori vositalarini utilizasiya qilish uchun maxsus tizimlardan foydalanish zarur.

Alohida holatlarda dozalash

Keksa pasientlar

Keksa pasientlarda (≥65 let) dozaga tuzatish kiritish talab etilmaydi.

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar

Yengil darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda dozaga tuzatish kiritish talab etilmaydi («Farmakologik ta‘siri» bo‘limiga, «Alohida guruhdagi pasientlarda farmokokinetikasi» kichik bo‘limiga qarang). O‘rta va og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda tosilizumabni qo‘llanilishi o‘rganilmagan.

Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar

Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda tosilizumabni xavfsizligi va samaradorligi o‘rganilmagan («Maxsus  ko‘rsatmalar» bo‘limiga qarang).

 

Nojo‘ya ta‘sirlari

Revmatoid artrit

Nojo‘ya reaksiyalar tez-tezligini aniqlash uchun quyidagi toifalardan foydalaniladi: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 va <1/10), tez-tez emas (≥1/1000 va <1/100), kam hollarda (≥1/10000 va <1/1000), juda kam hollarda (<1/10000, shu jumladan ayrim yakka holatlar).

Quyida keltirilgan nojo‘ya reaksiyalar pasient uchun klinik ahamiyatga ega bo‘lgan tartibda sanab o‘tilgan.

1-jadval. Aktemra® preparatini monoterapiya sifatida yoki MT yoxud boshqa AYAQP lar bilan kombinasiyalangan holda qabul qilgan RA li bemorlarda qayd etilgan nojo‘ya reaksiyalar to‘g‘risidagi umumlashtirilgan ma‘lumotlar*.

Tizim Organ Klass Juda tez-tez Tez-tez Tez-tez emas
Infeksiyalar yuqori nafas yo‘llarining infeksiyalari 1 tipdagi Herpes simplex va Herpes zoster lar chaqirgan infeksiyalar divertikulit
Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan   qorinda og‘riq, og‘iz bo‘shlig‘ida yaralar, gastrit stomatit, me‘da yarasi, me‘da-ichak yo‘llaridagi teshilishlar
Teri va uning qo‘shimchalari tomonidan   toshma, qichishish, eshakemi, flegmona  
Nerv tizimi tomonidan   bosh og‘rig‘i,

bosh aylanishi

 
Laboratoriya ko‘rsatkichlarini o‘zgarishi   «jigar» transamina-zalari faolligini oshishi, tana vaznini oshishi umumiy bilirubinni oshishi
Yurak-qon tomir tizimi tomonidan   arterial bosimni (AB) oshishi  
Qon va limfa tizimi tomonidan   leykopeniya, neytropeniya  
Modda almashinuvi tomonidan   giperxolesterine-miya gipertrigliseri-demiya
Umuman organizm tomonidan va yuborilish joyidagi reaksiyalar   periferik shishlar  
Nafas tizimi tomonidan   yo‘tal, hansirash  
Ko‘rish a‘zolari tomonidan   kon‘yunktivit  
Siydik chiqarish tizimi tomonidan     nefrolitiaz
Endokrin tizimi tomonidan     gipotireoz
Immun tizimi tomonidan   o‘ta yuqori sezuvchan-lik reaksiyalari anafilaktik reaksiyalar

*nazorat qilinadigan barcha populyasiya – har bir asosiy tekshirishning ikki tomonlama yashirin davrida, randomizasiya paytidan to davolash tartibini birinchi bor o‘zgartirilishiga qadar yoki 2 yil to‘lgach ishtirok etgan barcha pasientlar.

Poliartikulyar yuvenil idiopatik artritli pasientlarda nojo‘ya holatlar revmatoid artritli va tizimli yuvenil idiopatik artritli pasientlarda kuzatilgan holatlarga o‘xshash bo‘lgan.

O‘rta va yuqori darajali faollikdagi eRA bo‘lgan, ilgari MT va biologik preparatlar bilan davolanmagan pasientlarda tekshirilgan tosilizumab xavfsizligi profili ma‘lum bo‘lgan tosilizumab xavfsizligi profili bilan qiyoslansa bo‘ladi.

Quyida alohida nojo‘ya reaksiyalar bo‘yicha qo‘shimcha ma‘lumot taqdim etilgan.

Infeksiyalar: pnevmoniya, flegmona, Herpes zoster chaqiradigan infeksiyalar, gastroenterit, divertikulit, sepsis, bakterial artrit kabi jiddiy infeksion kasalliklar qayd etilgan bo‘lib, ularning ayrimlari o‘lim holatiga olib borgan. Opportunistik infeksiyalar yuzaga kelishi holatlari haqida xabar berilgan.

Me‘da-ichak yo‘llarini teshilishi: me‘da-ichak yo‘llarini teshilishi holatlari eng avvalo divertikulit asoratlari sifatida xabar qilingan va ularga yoyilgan yiringli peritonit, me‘da-ichak yo‘lining quyi bo‘limlarini teshilishi, oqma yara va absesslar ham kiritilgan.

Infuzion reaksiyalar: arterial bosimni oshishi epizodlari preparatni yuborish vaqtida tez-tez qayd etilgan nojo‘ya reaksiyalar bo‘lgan. Preparatni yuborilishi tugaganidan keyin 24 soat davomida qayd etilgan nojo‘ya reaksiyalar sifatida bosh og‘rig‘i va teri qoplamalari tomonidan reaksiyalar (toshma, eshakemi) kuzatilgan. Ushbu reaksiyalar davolashni cheklashga olib kelmagan.

Anafilaksiya tez-tezligi preparatni 4 mg/kg dozada qabul qilgan pasientlarga nisbatan preparatni 8 mg/kg dozada qabul qilgan pasientlarda bir necha marta yuqori bo‘lgan. Aktemra® preparatini yuborishdan kelib chiqadigan klinik ahamiyatga ega bo‘lgan va davolashni to‘xtatishni talab qilgan o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalari 0,3% pasientlarda qayd etilgan. Mazkur reaksiyalar, odatda Aktemra® preparatini ikkinchi va beshinchi infuziyasi oralig‘idagi davrda kuzatilgan («Ehtiyotkorlik bilan» bo‘limiga qarang).

Immunogenligi: tosilizumabga nisbatan antitelalar 1,6% tekshirilgan pasientlarda aniqlangan. Ulardan 5 nafarida klinik ahamiyatga ega bo‘lgan o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalari qayd etilgan bo‘lib, bu preparat bilan davolashni to‘liq bekor qilinishiga olib kelgan. 1,1% pasientlarda neytrallovchi antitelalar aniqlangan (yuqoridagi 1-jadvalga qarang).

Poliartikulyar yuvenil idiopatik artrit

Infeksiyalar: nazofaringit va yuqori nafas yo‘llarining infeksiyalari eng tez-tez uchraydigan infeksiyalar bo‘lib hisoblanadi. Og‘ir infeksiyalarning, shuningdek tosilizumabdan foydalanishni vaqtincha to‘xtatib turishga olib keladigan infeksiyalarning tez-tezligi tosilizumabni 8 mg/kg dozada qabul qilgan, tana vazni
≥30 kg bo‘lgan pasientlarga nisbatan tosilizumabni 10 mg/kg dozada qabul qilgan, tana vazni <30 kg bo‘lgan pasientlarda sezilarli ravishda yuqori bo‘ladi.

Infuzion reaksiyalar: pYUIA li pasientlarda infuziya bilan bog‘liq reaksiyalar infuziya vaqtida yoki infuziyadan keyin 24 soat davomida yuzaga keladigan har qanday holatlar sifatida aniqlangan. Tosilizumabni qabul qilgan 5,9% pasientlarda infuzion reaksiyalar bevosita infuziya vaqtida, 20,2% pasientlarda infuzion reaksiyalar infuziyadan keyin 24 soat davomida qayd etilgan. PYUIA li pasientlarda infuziya vaqtida yoki infuziyadan keyin 24 soat davomida qayd etilgan nojo‘ya reaksiyalar o‘z tabiatiga ko‘ra RA li va tYUIA li pasientlarda kuzatilgan nojo‘ya reaksiyalardan farqlanmagan («Nojo‘ya ta‘siri» bo‘limiga qarang).

Immunogenligi: o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalari rivojlanmagan holda tosilizumabga nisbatan antitelalar tosilizumabni 10 mg/kg dozada qabul qilgan va keyinchalik davolanishni to‘xtatgan, tana vazni <30 kg bo‘lgan bir nafar pasientda aniqlangan.

Tizimli yuvenil idiopatik artrit

TYUIA li pasientlardagi nojo‘ya reaksiyalar asosan o‘z tabiatiga ko‘ra RA li pasientlarda kuzatilgan nojo‘ya reaksiyalardan farqlanmagan (yuqorida «Nojo‘ya ta‘siri» bo‘limiga qarang).

Infeksiyalar: ro‘yxatga olingan jiddiy infeksiyalar RA li pasientlarda aniqlangan infeksiyalardan farqlanmagan, suvchechak va o‘rta otit bundan mustasno.

Infuzion reaksiyalar: tYUIA li pasientlardagi infuziya bilan bog‘liq reaksiyalar infuziya vaqtida yoki infuziyadan keyin 24 soat davomida yuzaga kelgan har qanday holatlar sifatida aniqlangan. Tosilizumabni qabul qilgan pasientlarda nojo‘ya holatlar sifatida toshma, eshakemi (jiddiy holati), diareya, epigastriyada diskomfort, artralgiya, bosh og‘rig‘i va boshqalar bo‘lgan.

Tosilizumabni qabul qilgan <1% pasientlarda davolash bilan bog‘liq va uni bekor qilishni talab qilgan klinik ahamiyatga ega bo‘lgan o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyasi qayd etilgan.

Immunogenligi: tosilizumabga nisbatan antitelalar 112 nafar tekshirilgan pasientlardan 2 tasida aniqlangan. Ulardan bir nafarida o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyasi rivojlangan bo‘lib, bu davolashni bekor qilishga olib kelgan.

Laboratoriya ko‘rsatkichlari tomonidan o‘zgarishlar

Gematologik buzilishlar

Neytrofillar

Revmatoid artrit

Neytrofillar sonini 1x109/l dan pasayishi plaseboni AYAQP bilan kombinasiyada qabul qilgan 0,1% dan kam pasientlarga nisbatan Aktemra® preparati 8 mg/kg dozada AYAQP bilan kombinasiyada yuborilgan 3,4% pasientlarda qayd etilgan. NAS ni 1x109/l dan past darajada pasayishi holatlarining taxminan yarmisida davolash boshlanganidan keyin taxminan 8 haftada yuzaga kelgan. Neytrofillar sonini 0,5x109/l dan past darajada pasayishi Aktemra® preparatini 8 mg/kg dozada AYAQP bilan kombinasiyada qabul qilgan 0,3% pasientlarda kuzatilganligi haqida xabar qilingan («Qo‘llash usuli va dozalari», «Ehtiyotkorlik bilan», «Maxsus ko‘rsatmalar» bo‘limlariga qarang).

Neytrofillar sonini 1x109/l dan past darajada pasayishi va jiddiy infeksion kasalliklar rivojlanishi orasida aniq bog‘liqlik qayd etilmagan.

Poliartikulyar yuvenil idiopatik artrit

Laboratoriya ko‘rsatkichlarini sinchkovlik bilan olib borilgan monitoringida neytrofillar sonini 1x109/l dan past darajada pasayishi Aktemra® preparatini qabul qilgan 3,7% pasientlarda qayd etilgan.

Neytrofillar sonini 1x109/l dan past darajada pasayishi va jiddiy infeksion kasalliklar rivojlanishi orasida bog‘liqlik qayd etilmagan.

Tizimliy yuvenil idiopatik artrit

Laboratoriya ko‘rsatkichlarini 12 hafta davomida sinchkovlik bilan olib borilgan monitoringida neytrofillar sonini 1x109/l dan past darajada pasayishi Aktemra® preparatini qabul qilgan 7% pasientlarda qayd etilgan hamda plaseboni qabul qilgan pasientlarda mavjud bo‘lmagan.

Keyingi davrda neytrofillar sonini 1x109/l dan past darajada pasayishi Aktemra® preparatini qabul qilgan 15% pasientlarda qayd etilgan.

Neytrofillar sonini 1x109/l dan past darajada pasayishi va jiddiy infeksion kasalliklar rivojlanishi orasida aniq bog‘liqlik qayd etilmagan.

Trombositlar

Revmatoid artrit

Trombositlar sonini 100x103/mkl dan past darajada pasayishi Aktemra® preparatini
8 mg/kg dozadaABYAQP bilan kombinasiyada qabul qilgan 1,7% pasientlarda qayd etilgan bo‘lib, qon ketishi epizodlari rivojlanishi bilan kechmagan («Qo‘llash usuli va dozalari», «Ehtiyotkorlik bilan», «Maxsus ko‘rsatmalar» bo‘limlariga qarang).

Poliartikulyar yuvenil idiopatik artrit

Laboratoriya ko‘rsatkichlarini sinchkovlik bilan olib borilgan monitoringida trombositlar sonini ≤50x103/mkl pasayishi Aktemra® preparatini qabul qilgan 1% pasientlarda qayd etilgan. Mazkur o‘zgarishlar qon ketishi epizodlari rivojlanishi bilan kechmagan.

Tizimli yuvenil idiopatik artrit

Laboratoriya ko‘rsatkichlarini 12 hafta davomida sinchkovlik bilan olib borilgan monitoringida trombositlar sonini ≤100x103/mkl pasayishi 1% pasientlarda, kuzatishning keyingi davrida trombositlar sonini ≤100x103/mkl dan past darajada pasayishi Aktemra® preparatini qabul qilgan 3% pasientlarda qayd etilgan.

«Jigar» transaminazalari faolligini oshishi

Revmatoid artrit

Tosilizumab bilan monoterapiyaga potensial gepatotoksik ta‘sirga ega bo‘lgan preparatlarni (masalan, MT) qo‘shish transaminazalar faolligini oshishi holatlari tez-tezligini ko‘payishiga olib kelgan. «Jigar» transaminazalari faolligini oshishi bog‘langan bilirubin konsentrasiyasining klinik ahamiyatli ko‘payishi, shuningdek gepatit yoki jigar yetishmovchiligining klinik ko‘rinishlari bilan kechmagan. Tosilizumabni 8 mg/kg dozada AYAQP bilan kombinasiyada qabul qilgan pasientlarda bog‘lanmagan bilirubin normasi yuqori chegarasining oshishi tez-tezligi 6,2% ni tashkil etgan. MT bilan davolanishni ilgari qabul qilmagan o‘rta yoki yuqori darajali faollikdagi eRA li (kasallikning o‘rtacha davom etishi ≥6 oy) katta yoshdagi pasientlarda kuzatilgan ALT faolligini tranzitor oshishi (NYUCH dan 3 martadan ko‘p oshishi) RA li pasientlar populyasiyasi bilan taqqoslanganda normal qiymatlarga qaytishning yaqqol ifodalangan tamoyiliga ega bo‘lgan.

Poliartikulyar yuvenil idiopatik artrit

Laboratoriya ko‘rsatkichlarini sinchkovlik bilan olib borilgan monitoringida NYUCH dan ≥3 marta oshadigan ALT yoki AST faolligini oshishi tegishincha 3,7% va <1% pasientlarda qayd etilgan.

Tizimli yuvenil idiopatik artrit

Laboratoriya ko‘rsatkichlarini 12 haftalik davolash davomida sinchkovlik bilan olib borilgan monitoringida NYUCH dan ≥3 marta oshadigan ALT yoki AST faolligini oshishi tosilizumabni qabul qilgan muvofiq ravishda 5% va 3% pasientlarda qayd etilgan. Kuzatishning keyingi davrida NYUCH dan ≥3 marta oshadigan ALT yoki AST faolligini oshishi tosilizumabni qabul qilgan muvofiq ravishda 12% va 4% pasientlarda qayd etilgan.

Lipid almashinuvi ko‘rsatkichlarining o‘zgarishi

Revmatoid artrit

Aktemra® preparati bilan davolashda lipid almashinuvi (umumiy xolesterin, trigliseridlar, LPVP, LPNP) ko‘rsatkichlarini oshishi kuzatilgan. Umumiy xolesterin ko‘rsatkichining >6,2 mmol/l (240 mg/dl) dan barqaror oshishi 24% pasientlarda, LPNP ko‘rsatkichining ≥4,1 mmol/l (160 mg/dl) dan barqaror oshishi esa 15% pasientlarda kuzatilgan. Ko‘pchilik pasientlarda aterogenlik indeksi oshmagan, umumiy xolesterin konsentrasiyasini oshishi esa gipolipidemik preparatlar bilan samarali to‘g‘rilab borilgan.

Poliartikulyar yuvenil idiopatik artrit

Laboratoriya ko‘rsatkichlarini sinchkovlik bilan olib borilgan monitoringida umumiy xolesterin ko‘rsatkichining >1,5xNYUCH – 2xNYUCH dan oshishi Aktemra® preparatini qabul qilgan bir nafar pasientda (0,5%) qayd etilgan. LPNP ko‘rsatkichining >1,5xNYUCH – 2xNYUCH dan oshishi Aktemra® preparatini qabul qilgan faqat bir nafar pasientda (0,5%) qayd etilgan.

Tizimli yuvenil idiopatik artrit

Umumiy xolesterin ko‘rsatkichining >1,5xNYUCH – 2xNYUCH dan oshishi Aktemra® preparatini qabul qilgan 1,5% pasientda qayd etilgan. LPNP ko‘rsatkichining >1,5xNYUCH – 2xNYUCH dan oshishi Aktemra® preparatini qabul qilgan 1,9% pasientda qayd etilgan.

Postmarketing kuzatuvi

Postmarketing qo‘llanilishida preparat xavfsizligi profili klinik tadqiqotlar ma‘lumotlariga mos keladi, Aktemra® preparati qo‘llanilganida qayd etilgan fatal anafilaksiya rivojlanishi holatlari bundan mustasno («Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar», «Ehtiyotkorlik bilan» bo‘limlariga qarang). Postmarketing qo‘llanilishi davomida Stivens-Djonson sindromi kuzatilgan.

 

Dozani oshirib yuborilishi

Aktemra® preparati dozasini oshirib yuborilganligi haqidagi mavjud ma‘lumotlar cheklangan. Ko‘p sonli mielomali pasientda preparatni 40 mg/kg dozada ataylab dozasi oshirib yuborilgan bir holatda nojo‘ya reaksiya qayd etilmagan. Shuningdek Aktemra® preparatini 28 mg/kg dozada bir marta qabul qilgan klinik tadqiqotda sog‘lom ko‘ngillilarda, garchand dozani pasaytirishni talab etadigan neytropeniya kuzatilgan bo‘lsa-da, jiddiy nojo‘ya reaksiyalar qayd etilmagan.

Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta‘siri

Klinik tadqiqotlarning populyasion farmakokinetik tahlili MT, nosteroid yallig‘lanishga qarshi preparatlar yoki glyukokortikosteroidlarning tosilizumab klirensiga biror-bir ta‘sirini aniqlamagan.

Tosilizumabning farmakokinetik parametrlari revmatoidli artritni davolash uchun boshqa (bezgakka qarshi preparatlar (xlorxinin va uning hosilalari), immunosupressantlar (azatioprin, leflunomid), folat kislotasi va uning hosilalari, siklooksigenaza-2 ingibitorlari (selekoksib) va analgetiklar (parasetamol, tramadol, kodein va ularning hosilalari) kabi) preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llanilganida o‘zgarishsiz qoladi.

Tosilizumabni 10 mg/kg dozada va MT ni 10-25 mg dozada haftada bir marta bir vaqtda bir martalik yuborilishi MT ekspozisiyasiga klinik ahamiyatga ega bo‘lgan ta‘sirni ko‘rsatmagan.

Tosilizumabni boshqa biologik AYAQP lar bilan kombinasiyada qo‘llanilishini o‘rganish bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan.

CYP450 jigar izofermentlarining ekspressiyasi sitokinlar (masalan, surunkali shamollashni rag‘batlantiradigan IL-6) ta‘siri ostida susaytirilganligi sababli sitokinlar ta‘sirini ingibisiya qiluvchi vositalar (masalan, tosilizumab) bilan davolashni o‘tkazishda CYP450 izofermentlarining ekspressiyasi buzilishi mumkin.

Odam gepatositlari muhitida o‘tkazilgan in vitro tadqiqotlarida IL-6 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 va CYP3A4 izofermentlari ekspressiyasi pasayishini keltirib chiqaradi. Tosilizumabni qo‘llanilishi ushbu izofermentlar ekspressiyasini normaga keltiradi.

Aktemra® preparatining CYP (SYP2C19 va CYP2D6 dan tashqari) izofermentlariga ta‘siri CYP450 substratlari bo‘lgan, tor davolash indeksli va/yoki dozalari yakka holda tanlanadigan preparatlar uchun klinik ahamiyatga ega.

RA li pasientlarda simvastatin (SYP3A4 substrati) konsentrasiyasi tosilizumab bir marta kiritilganidan keyin 1 haftadan so‘ng 57% ga pasaygan, ya‘ni ozgina yuqoriroq yoki preparatni ixtiyoriy qabul qiluvchi sog‘lom insonlardagi kabi bo‘lgan.

Aktemra® preparati bilan davolash kursi boshlanganda yoki tamomlanganda CYP450 3A4, 1A2 yoki 2C9 izofermentlari vositasida metabolizasiya qilinadigan dori vositalarini (masalan, atorvastatin, «