BETMIGA 0,05 tabletkalari N30

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

BETMIGA

BETMIGA

Preparatning savdo nomi: Betmiga

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): mirabegron

Dori shakli: plyonka qobiq bilan qoplangan, ta‘siri uzaytirilgan tabletkalar.

Tarkibi:

25 mg li bir tabletka quyidagilarni saqlaydi:

yadro: faol modda: 25,0 mg mirabegron;

yordamchi moddalar: 70,0 mg makrogol 2000000, 144,6 mg makrogol 8000, 7,5 mg gidroksipropilsellyuloza, 0,4 mg butilgidroksitoluol, 2,5 mg magniy stearati,

plyonka qobig‘ining tarkibi: 7,5 mg opadray 03F43159 (gipromelloza 2910 6 mPa^.s 69,536%, makrogol 8000 13,024%, temir (II) oksidi 14,440%, temir (III) oksidi 3,000%).

50 mg li bir tabletka quyidagilarni saqlaydi:

yadro:  faol modda: 50,0 mg mirabegron;

yordamchi moddalar: 70,0 mg makrogol 2000000, 119,6 mg makrogol 8000, 7,5 mg gidroksipropilsellyuloza, 0,4 mg butilgidroksitoluol, 2,5 mg magniy stearati,

plyonka qobig‘ining tarkibi: 7,5 mg opadray 03F43159 (gipromelloza 2910 6 mPa^.s 69,536%, makrogol 8000 13,024%, temir (II) oksidi 17,440%).

Ta‘rifi

25 mg li tabletkalar: oval, bir tomonidan “325” gravirovkasi va «Astellas» kompaniya logotipi grafik tasviri bo‘lgan, jigarrang rangli plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

50 mg li tabletkalar: oval, bir tomonidan “355” gravirovkasi va «Astellas» kompaniya logotipi grafik tasviri bo‘lgan, sariq rangli plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruhi: urologik kasalliklarni davolash uchun qo‘llanadigan boshqa preparatlar.

ATX kodi: G04BD12.

Farmakologik xususiyatlari

Ta‘sir mexanizmi

Mirabegron – beta3-adrenoreseptorlarning kuchli selektiv agonistidir. Tadqiqotlarda mirabegron ta‘sirida kalamushlarda va odam to‘qimalaridan ajratib olingan preparatlarida qovuq silliq mushaklarni bo‘shashashi, shuningdek kalamushlarda qovuq to‘qimalarida sAMF konsentrasiyasini oshishi namoyish etilgan. Shunday qilib, mirabegron qovuq devorida joylashgan beta3-adrenoreseptorlarni rag‘batlantirishi hisobiga uning rezervuarlik funksiyasini yaxshilaydi.

Tadqiqotlarda giperaktiv qovuqni (GAQ) davolash uchun ilgari M-xolinoblokatorlarni qabul qilgan pasientlarda ham, anamnezida ilgari M-xolinoblokatorlar bilan davolanmagan pasientlarda ham, mirabegronning samaradorligi namoyish qilingan. Mirabegron shuningdek GAQ bo‘lgan, samarasi bo‘lmaganligi tufayli M-xolinoblokatorlar bilan davolashni to‘xtatgan pasientlarda ham samarali bo‘lgan.

Farmakodinamikasi

Urodinamikasi

Quyi siydik chiqarish yo‘llari (QSCHY) tomonidan tegishli simptomlari va infravezikal obstruksiyasi (IVO) bo‘lgan erkaklarda o‘tkazilgan 12 xaftalik tadqiqotlar davomida mirabegronni 50 va 100 mg dozalarda sutkada bir marta qabul qilgan erkaklarda, preparatning xavfsizligi va yaxshi o‘zlashtirilishi, shuningdek mirabegronni sitometrik ko‘rsatgichlarga ta‘sirini yo‘qligi namoyish etilgan.

QT intervaliga ta‘siri

50 va 100 mg dozalarda mirabegron puls tezligi bo‘yicha muvofiqlashtirilgan QT intervaliga (QTcI) ta‘sir ko‘rsatmagan, bu jinsiy belgisi bo‘yicha guruhlar uchun va pasientlarning barcha guruhlari uchun tahlil o‘tkazilganida qayd qilingan.

Mirabegronni terapevtik dozada (50 mg sutkada bir marta) va terapevtik dozadan yuqori dazalarda (100 va 200 mg sutkada bir marta) QTcI kattaligiga mirabegronni takroriy peroral qabul qilishning ta‘siri alohida tadqiqotda (TQT – tadqiqoti) (n=164 sog‘lom ko‘ngilli erkaklar va n=153 sog‘lom ko‘ngilli ayollar) o‘rganilgan. Mirabegronni 50 va 100 mg dozalarda qabul qilgan erkaklarda ham, ayollarda ham istalgan vaqtda o‘lchanganda QTcI kattaligi bo‘yicha plaseboga nisbatan eng yuqori kelishilgan vaqt bo‘yicha farq uchun bir tomonlama 95% li ishonch intervalining yuqori chegarasi 10 msek. dan oshmagan. TQT tadqiqoti ma‘lumotlariga ko‘ra mirabegronni qabul qilish preparatning dozasini 50 mg dan 200 mg gacha oshgani sayin, muvofiq ravishda EKGda yurak qisqarishlar sonini oshirgan. Puls tezligini o‘rtacha eng ko‘p o‘zgarishi plaseboga nisbatan sog‘lom ko‘ngillilarda mirabegron 50 mg dozada qabul qilinganida minutiga 6,7 zarbni va 200 mg dozada qabul qilinganida minutiga 17,3 zarbni tashkil etgan.

GAQ bo‘lgan pasientlarda puls tezligi va arterial bosimning kattaligigi ta‘siri

12 xaftalik ikki tomonlama yashirin plasebo-nazoratli tadqiqotlarning 3 fazasida, mirabegronni sutkada bir marta 50 mg qabul qilgan GAQ bo‘lgan pasientlarda (o‘rtacha 59 yoshli), puls tezligi (minutiga 1 zarbga) va sistolik arterial bosim/diastolik arterial bosim (SAB/DAB) (taxminan 1 mm simob ust. yoki kamroq) bo‘yicha plaseboga nisbatan,  dastlabki o‘rtacha qiymatlarning farqini oshishi aniqlangan. Davolanish fonida puls tezligi va arterial bosim kattaligini o‘zgarishlari qaytuvchan bo‘lib, preparat bekor qilinganidan keyin o‘tib ketadi.

Ko‘z ichki bosimiga (KIB) ta‘siri

Mirabegronni 100 mg dozada sutkada bir marta qabul qilish boshlanganidan so‘ng 56 kun o‘tgach, sog‘lom ko‘ngillilarda KIB oshishi qayd qilinmagan. Tadqiqotlarning 1 fazasida (n=310) mirabegronni KIB kattaligiga Goldman bo‘yicha applanasion tonometriya yordamida ta‘siri baholangan: 56 kunga kelib, mirabegron 100 mg dozada KIB ning dastlabki o‘rtacha individual qiymatlarini o‘rtacha kattaligiga nisbatan ta‘sir samarasi bo‘yicha plasebodan farq qilmagan.

Farmakokinetikasi

Umumiy xarakteristikasi

So‘rilishi

Peroral qabul qilinganidan so‘ng mirabegron qon oqimiga so‘riladi va qon plazmasidagi maksimal konsentrasiyasiga (C_max) ichga qabul qilinganidan keyin uch va to‘rt soatlar orasida erishiladi. Tadqiqotlarda dozasi 25 dan 50 mg gacha oshirilganidan so‘ng mutloq biokiraolishligini 29% dan 35% gacha oshishi aniqlangan. Bunda C_max ning o‘rtacha qiymati va ECHOM kattaligi dozaga proporsional oshganiga nisbatan ko‘proq oshgan. Muvozanat konsentrasiyasiga mirabegron sutkada bir marta qabul qilinganida 7 kundan keyin erishiladi. Sutkada bir marta qabul qilish ko‘p marta qo‘llanganidan keyin muvozanat xolatida qon plazmasidagi mirabegronning konsentrasiyasi preparat bir marta qabul qilinganidan keyingi konsentrasiyasidan taxminan ikki marta yuqori bo‘ladi.

Ovqat iste‘mol qilishni preparatni so‘rilishiga ta‘siri

Tadqiqotlarning 3 fazasi davomida mirabegron ovqat qabul qilish vaqtida va undan tashqari qabul qilinganida xam, davolashning bir xil samaradorligi va xavfsizligi namoyish qilingan.

Taqsimlanishi

Mirabegron organizmda jadal taqsimlanadi. Barqaror sharoitlarda taqsimlanish hajmi (V_ss) taxminan 1670 l ni tashkil qiladi. Mirabegron qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanadi (taxminan 71%), shuningdek albumin va alfa-1 kislotali glikoprotein bilan o‘rtacha darajali yaqinlikni namoyish etadi. Mirabegron eritrositlargacha taqsimlanadi. ¹⁴S-mirabegronning eritrositlardagi konsentrasiyalari plazmadagiga insbatan 2 marta (in vitro tadqiqotlar ko‘rsatganidek) yuqori bo‘lgan.

Metabolizmi

Organizmda mirabegronning metabolizmini ko‘p yo‘llari bor, shu jumladan dealkillanish, oksidlanish, (bilvosita) glyukuron guruhini bog‘lanishi va amidli gidroliz. ¹⁴S-mirabegron bir marta yuborilganidan keyin asosiy aylanib yuruvchi komponenti mirabegron hisoblanadi. Odam qon plazmasida mirabegronning ikki asosiy metaboliti aniqlangan: ikkalasi glyukuronidlari hisoblanadi (II faza metabolitlari) va preparatning umumiy konsentrasiyasini muvofiq 16% va 11% ni tashqil qiladi. Bu metabolitlari farmakologik faollikka ega emas.

In vitro sharoitlarida mirabegronning oksidlanish metabolizmi yo‘lida CYP2D6 va CYP3A4 fermentlar ishtirok etishiga qaramay, in vivo sharoitlarida umumiy eliminasiyasida ushbu izofermentlarning roli katta emas.

Chiqarilishi

Preparatning umumiy klirensi (CI_um) – taxminan soatiga 57 l. Yakuniy yarim chiqarilish davri (T_1/2) – taxminan 50 soat. Buyrak klirensi (CI_buyrak) – taxminan soatiga 13 l, bu Cl_um kattaligining deyarli 25% ga to‘g‘ri keladi. Buyrak orqali chiqarilishining asosiy mexanizmlari – buyrak naychalarida faol sekresiya va kalavalar filtrasiyasidir. O‘zgarmagan mirabegronning siydik bilan chiqarilgan miqdori dozaga bog‘liq xarakterga ega va preparat 25 mg sutkalik dozada qabul qilinganidan keyin 6,0% dan, 100 mg li sutkalik doza qabul qilinganidan keyin 12,2% gacha o‘zgaradi. Sog‘lom ko‘ngillilar tomonidan 160 mg ¹⁴S-mirabegron qabul qilinganidan keyin radionishonlangan mirabegronning taxminan 55% siydikda va 34% – axlatda aniqlangan. Siydikdagi izotop bilan nishonlangan barcha preparatning taxminan 45% o‘zgarmagan mirabegron fraksiyasini tashkil qilgan, bu metabolitlarini borligini ko‘rsatadi. Axlatdagi izotop bilan nishonlangan preparatning katta qismi o‘zgarmagan mirabegrondan iborat bo‘lgan.

Ayrim pasientlar toifasida farmakokinetikasining o‘ziga xosligi

Yoshi

Keksa yoshli pasientlarda dozaga tuzatish kiritish zarurati yo‘q. Tadqiqotlarda mirabegron va uning metabolitlari uchun S_max va ECHOM ko‘rsatkichlari keksa (≥65 yosh) va yoshroq ko‘ngillilarda (18-45 yosh) o‘xshash bo‘lgan.

Jinsi

Mirabegronning S_max va ECHOM ko‘rsatkichi ayollarda erkaklarga nisbatan taxminan 40% va 50% ga yuqori bo‘lgan. S_max va ECHOM ning gender farqlari tana vazni va biokiraolishligining farqi bilan bog‘liq.

Irq

Pasientning irqiga qarab dozaga tuzatish kiritish talab etilmaydi. Irq preparatning farmakokinetikasiga ta‘sir qilmaydi.

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar

Yengil darajadagi buyrak yetishmovchiligi (rKFT MDRD tadqiqotining formulasi bo‘yicha hisoblangan = minutiga 60-89 ml/1,73 m²) bo‘lgan ko‘ngillilarda mirabegron 100 mg dozada bir marta qabul qilinganidan so‘ng o‘rtacha S_max va ECHOM qiymatlari buyrak funksiyasini buzilishi bo‘lmagan ko‘ngillilardagiga nisbatan muvofiq 6 va 31% ga yuqori bo‘lgan. O‘rtacha darajadagi buyrak yetishmovchiligi (rKFT = 30-59 ml/min/1,73 m²) bo‘lgan ko‘ngillilarda mirabegron 100 mg dozada qabul qilinganidan so‘ng S_max va ECHOM ning ko‘rsatkichlari buyrak funksiyasini buzilishi bo‘lmagan ko‘ngillilardagi shunday ko‘rsatkichlarga muvofiq ravishda 23 va 66% ga yuqori bo‘lgan. Og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi (rKFT = 15-29 ml/min/1,73 m²) bo‘lgan ko‘ngillilarda mirabegron 100 mg dozada qabul qilinganidan so‘ng S_max va ECHOMning o‘rtacha ko‘rsatkichlari buyrak funksiyasini buzilishi bo‘lmagan ko‘ngillilardagi shunday ko‘rsatkichlarga nisbatan muvofiq ravishda 92 va 118% ga yuqori bo‘lgan. Terminal bosqichdagi buyrak yetishmovchiligi (rKFT < 15 ml/min/1,73 m² yoki gemodializ ko‘rsatilgan pasientlar) bo‘lgan pasientlarda mirabegron bilan tadqiqotlar o‘tkazilmagan.

Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar

Mirabegron 100 mg dozada bir marta qabul qilinganidan so‘ng yengil darajadagi jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu bo‘yicha A sinfi) bo‘lgan pasientlarda S_max va ECHOMning o‘rtacha ko‘rsatkichlari jigar funksiyasini buzilishi bo‘lmagan ko‘ngillilardagi shunday ko‘rsatkichlariga nisbatan muvofiq ravishda 9 va 19% ga yuqori bo‘lgan. Mirabegron 100 mg dozada bir marta qabul qilinganidan so‘ng o‘rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu bo‘yicha V sinfi) bo‘lgan pasientlarda S_max va ECHOM ning o‘rtacha qiymatlari jigar fuksiyasini buzilishi bo‘lmagan ko‘ngillilardagiga nisbatan muvofiq ravishda 175 va 65% ga yuqori bo‘lgan. Og‘ir darajadagi jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu bo‘yicha S sinfi) bo‘lgan pasientlarda mirabegron bilan tadqiqotlar o‘tkazilmagan.

Qo‘llanilishi

Giperaktiv qovuq (GAQ) sindromi bo‘lgan pasientlarda siyishga urgent qistovlar, tez-tez siyish va/yoki siydikni urgent tutib turaolmaslikni davolash uchun qo‘llanadi.

Qo‘llash usuli va dozalari

Kattalar (≥ 18 yosh), shu jumladan keksalar

50 mg dan sutkada bir marta ichga, ovqat qabul qilishdan qat‘iy nazar, suyuqlik bilan birga qabul qilinadi.

Tabletkalarni butun holda, chaynamasdan qabul qilish lozim, chunki bu faol moddaning davomli ajralib chiqishiga ta‘sir qilishi mumkin.

Ehtiyotkorlik bilan

Buyrak va jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar

Terminal bosqichidagi buyrak yetishmovchiligi (rKFT < 15 ml/min/1,73 m² yoki gemodializ o‘tkazish ko‘rsatilgan pasientlar) yoki og‘ir darajadagi jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha S sinfi) bo‘lgan pasientlarda Betmiga preparatini o‘rganish bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan, shuning uchun ushbu toifadagi pasientlarida preparatni qo‘llash tavsiya etilmaydi. Og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi (rSKF 15-29 ml/min/1,73 m²) bo‘lgan pasientlarda Betmiga preparatini qo‘llash yuzasidan cheklangan ma‘lumotlar mavjud; ushbu pasientlar populyasiyasida preparatning dozasini farmamokokinetikani o‘rganish tadqiqotlari ma‘lumotlariga asosida 25 mg gacha pasaytirish tavsiya etilgan. Og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi (rKFT 15-29 ml/min/1,73 m²) bo‘lgan yoki o‘rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha V sinfi) bilan xastalangan va CYP3Aning kuchli ingibitorlarini qabul qilayotgan, pasientlarga Betmiga preparatini qabul qilish tavsiya etilmaydi.

Quyidagi jadvalda buyrak yoki jigar yetishmovchiligi bo‘lgan, CYP3Aning ingibitorlari bo‘lgan yoki bo‘lmagan, pasientlar uchun tavsiya qilingan har kunlik dozalar keltirilgan.

1. Yengil bosqichi: rKFT 60-89 ml/min/1,73 m²; o‘rtacha bosqichi: rSKF 30-
   59 ml/min/1,73 m²; og‘ir bosqichi: rKFT 15-29 ml/min/1,73 m².
2. Yengil bosqichi: Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha A sinfi; o‘rtacha bosqichi: Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha V sinfi.

Arterial gipertenziya

Mirabegron arterial bosimni oshirishi mumkin. Betmiga preparatini buyurishdan oldin va davolanish vaqtida, ayniqsa arterial gipertenziyasi bo‘lgan pasientlarda arterial bosimni vaqti-vaqti bilan o‘lchash kerak. Arterial gipertenziyaning 2 bosqichi (sistolik arterial bosim ≥ 160 mm sm.ust. va/yoki diastolik arterial bosim ≥ 100 mm sm.ust.) bo‘lgan pasientlarda Betmiga preparatini qo‘llash bo‘yicha faqatgina cheklangan ma‘lumotlar bor.

QT intervalini tug‘ma yoki orttirilgan uzayishi bo‘lgan pasientlar

O‘tkazilgan tadqiqotlar doirasida mirabegron terapevtik dozalarda qo‘llanganida QT intervalini klinik ahamiyatli uzayishi namoyish etilmagan. Lekin QT intervalini uzayishini qo‘zg‘atishi mumkin bo‘lgan preparatlarni qabul qilayotgan pasientlar, mirabegronni qo‘llash orqali o‘tkazilgan tadqiqotlarda ishtirok etmaganliklari tufayli, bu toifadagi pasientlariga ta‘siri noma‘lum. Ushbu toifadagi pasientlar mirabegronni ehtiyotkorlik bilan qabul qilishlari kerak.

Intravezikal obstruksiyasi bo‘lgan pasientlar va GAQ ni davolash uchun xolinoblokatorlarni qabul qilayotgan pasientlar

Postmarketing kuzatishlar vaqtida intravezikal obstruksiyasi (IVO) bo‘lgan pasientlarga va GAQni davolash uchun oldindan xolinoblokatorlarni qabul qilayotgan pasientlarga mirabegron qo‘llanganida siydikni tutilishi hollari kuzatilgan. IVO bo‘lgan pasientlarda havfsizlikni o‘rganish bo‘yicha nazoratli klinik tadqiqotlarda mirabegron preparatini qabul qilgan pasientlarda siydikni tutilishini oshishi aniqlanmagan, shunga qaramay, mirabegronni buyurish klinik ahamiyatli IVO bo‘lgan pasientlar uchun ehtiyotkorlik bilan amalga oshirilishi kerak.

Mirabegronni shuningdek GAQ davolash uchun allaqachon xolinoblokatorlarni qabul qilayotgan pasientlarga ham ehtiyotkorlik bilan buyurilishi kerak.

Nojo‘ya ta‘sirlari

12 xaftalik ikki tomonlama yashirin, plasebo-nazoratli tadqiqotlarning 3 fazasida mirabegron preparatini 50 mg dozada qabul qilgan pasientlarda eng ko‘p uchraydigan nojo‘ya reaksiyalari taxikardiya va siydik yo‘llarining infeksiyalari bo‘lgan. Mirabegron preparatini 50 mg dozada qabul qilgan pasientlarda, taxikardiyani uchrash tezligi 1,2% ga yetgan. Mirabegron preparatini 50 mg dozada qabul qilgan 0,1% pasientlarda taxikardiyani rivojlanishi, tadqiqotni muddatidan oldin to‘xtatilishiga sabab bo‘lgan. Mirabegron preparatini 50 mg dozada qabul qilgan pasientlarda siydik yo‘llarining infeksiyalarini rivojlanish tezligi 2,9% ga yetgan. Siydik yo‘llarining infeksiyalarini rivojlanishi mirabegron preparatini 50 mg dozada qabul qilgan pasientlarning birontasida ham tadqiqotni muddatidan oldin to‘xtatishga sabab bo‘lmagan. Jiddiy nohush reaksiyalar yurak bo‘lmachalari xilpillashini (0,2%) o‘z ichiga olgan.

Faol nazorat qilingan uzoq muddatli (1 yil) tadqiqotlar davomida, ko‘rinishi va uchrash tezligi bo‘yicha 12 xaftalik ikki tomonlama yashirin plasebo-nazoratli tadqiqotlarning 3 fazasida qayd qilingan reaksiyalarga o‘xshash nojo‘ya reaksiyalar qayd qilingan.

Nojo‘ya reaksiyalar xaqida ma‘lumotlar keltirilgan jadval

Quyidagi jadvalda uchta 12 xaftalik ikki tomonlama yashirin plasebo-nazoratli tadqiqotlarning 3 fazasida mirabegron bilan davolash vaqtida qayd qilingan nojo‘ya reaksiyalar keltirilgan:

Nojo‘ya reaksiyalarni rivojlanish tezligi quyidagicha belgilanadi: juda tez-tez (≤1/10), tez-tez (≤1/100 – <1/10), tez-tez emas (≤1/1000 – <1/100), kam hollarda (≤1/10000 – <1/1000), juda kam hollarda (≤1/10000). Har bir guruh doirasi reaksiyalar jiddiylik darajasini pasayishi bo‘yicha keltirilgan.

*postmarketing qo‘llash vaqtida aniqlangan.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

• Ta‘sir etuvchi moddaga yoki yordamchi moddalaridan birortasiga yuqori sezuvchanlik.
• og‘ir darajadagi nazorat qilib bo‘lmaydigan gipertenziya: sistolik bosim ≥ 180 mm sm.ust. va/yoki diastolik bosim ≥ 110 mm sm.ust.
• bolalar (samaradorligi va xavfsizligi bo‘yicha ma‘lumotlar yo‘q).
• homiladorlik va laktasiya davrida qo‘llash mumkin emas.

Dorilarning o‘zaro ta‘siri

In vitro tadqiqotlarning ma‘lumotlari

Mirabegron vaqtiga qarab, CYP2D6 izofermentining o‘rtacha ingibitori va CYP3A izofermentining kuchsiz ingibitori hisoblanadi. Katta konsentrasiyalarda mirabegron R-glikoproteini hisobiga amalga oshiriladigan dori vositalarining tashilishini ingibisiya qilgan.

In vivo tadqiqotlarning ma‘lumotlari

CYP2D6 polimorfizmi

CYP2D6 ning genetik polimorfizmi qon plazmasidagi mirabegronning o‘rtacha konsentrasiyasiga minimal ta‘sir ko‘rsatadi. Garchi mirabegronni CYP2D6 izofermentining ingibitorlari bilan o‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan bo‘lsada, nazariy jihatdan bu o‘zaro ta‘sir kutilmaydi.

CYP2D6 izofermentining ingibitorlarini qabul qilayotgan pasientlarda, shuningdek CYP2D6 izofermenti substratlarining metabolizmi sekinlashgan pasientlarda, mirabegronning dozasiga tuzatish kiritish zarurati yo‘q.

Dorilar bilan o‘zaro ta‘sirlar

Mirabegron 100 mg dozada ajralib chiqishi nazoratli tabletkalar shaklida (OKAS) ishlatilganida ko‘pchilik dorilararo o‘zaro ta‘sirlar o‘rganilgan.

Mirabegron metoprolol va metformin bilan o‘zaro ta‘sirini o‘rganish bo‘yicha o‘tkazilgan tadqiqotlarda ajralib chiqishi tezlashtirilgan (IR) 160 mg dozada ishlatilgan.

Mirabegron va CYP fermentlari yoki tashuvchilardan birini ingibisiya qiluvchi, faollashtiruvchi yoki substratlari bo‘lgan dori vositalarining, mirabegronni CYP2D6 substratlarini metabolizmiga ingibisiya qiluvchi ta‘siridan tashqari, klinik ahamiyatli o‘zaro ta‘siri kutilmaydi.

Fermentlarning ingibitorlariga ta‘siri

Sog‘lom ko‘ngillilarda CYP3A/P-gp izofermentlarning kuchli ingibitori ketokonazolning ta‘siri ostida mirabegronning konsentrasiyasi («konsentrasiya-vaqt» egri chizig‘i ostidagi maydoni – ECHOM) 1,8 marta oshgan. CYP3A yoki P-gp ingibitorlari bilan birga qabul qilinganida Betmiga preparatining dozasiga tuzatish kiritish talab qilinmaydi. Lekin yengil yoki o‘rtacha darajadagi buyrak yetishmovchiligi (sKFT 30-89 ml/min/1,73 m²) yoki yengil darajadagi jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha A sinfi) bo‘lgan, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir va klaritromisin kabi CYP3A izofermentlarining kuchli ingibitorlarini qabul qilayotgan pasientlarda, mirbegronning tavsiya qilingan kundalik dozasi, ovqat qabul qilishdan qat‘iy nazar, 25 mg ni tashkil qiladi.

Og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi (rKFT 15-29 ml/min/1,73 m²) bo‘lgan pasientlarga yoki o‘rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha V sinfi) bo‘lgan pasientlarga Mirabegron preparatini bir vaqtda CYP3A izofermentining kuchli ingibitorlarini qabul qilayotgan pasientlarga qo‘llash tavsiya etilmagan.

Fermentlarning induktorlariga ta‘siri

CYP3A yoki P-gp izofermentlari induksiya qiladigan moddalar, mirabegronning plazmadagi konsentrasiyasini pasaytiradi. Mirabegron rifampisinning terapevtik dozalari yoki CYP3A yoki P-gp izofermentlarining boshqa induktorlari bilan birga qabul qilinganida, uning dozasiga tuzatish kiritish talab etilmaydi.

CYP2D6 izofermenti tomonidan metabolizmga uchraydigan preparatlarga mirabegronni ta‘siri

Sog‘lom ko‘ngillilarda mirabegron CYP2D6 ni o‘rtacha darajada ingibisiya qiladi, uning faolligi mirabegronni qabul qilish to‘xtatilganidan so‘ng 15 kun o‘tgach tiklanadi. Mirabegronni har kuni qabul qilish metoprololning bir dozasi uchun Smax ni 90% ga va ECHOM ni 229% ga oshishiga olib kelgan. Mirabegronni har kuni qabul qilish dezipraminning bir dozasi uchun Smax ni 79% ga va ECHOM ni 241% ga oshishiga olib kelgan.

Mirabegronni tor terapevtik indeksga ega bo‘lgan preparatlar, va CYP2D6 izofermenti bilan ahamiyatli darajada metabolizmga uchraydigan preparatlar, masalan tioridazin, 1S turi aritmiyasini davolash uchun preparatlar (masalan, flekainid, propafenon) va trisiklik antidepressantlar (masalan, imipramin, dezipramin) bilan birga ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak. Mirabegronni shuningdek CYP2D6 izofermenti bilan metabolizmga uchraydigan va ularning dozasi shaxsiy aniqlanishi kerak bo‘lgan preparatlar bilan birga qabul qilinganida ham ehtiyotkorlik bilan qabul qilish kerak.

Mirabegronni tashuvchi oqsil (P-gp) bilan tashiladigan preparatlarga ta‘siri

Mirabegron P-gp oqsilining kuchsiz ingibitoridir. Mirabegron sog‘lom ko‘ngillilar tomonidan digoksin bilan birga qabul qilinganida Smax va ECHOM ni muvofiq 29% va 27% ga oshishiga olib kelgan. Betmiga preparatini digoksin bilan bir vaqtda qabul qilishni boshlayotgan pasientlar uchun, digoksinni eng kam dozada qabul qilish kerak. Bunda qon plazmasida digoksinning konsentrasiyasini monitorlash va nazorat taxlillarining natijalari bo‘yicha digoksinning keyingi samarali dozasini tanlash kerak. Betmiga preparati P-gp oqsillar tomonidan tashiladigan preparatlar, masalan, dabigatran bilan birga buyurilganida, mirabegran tomonidan P-gp oqsilning ingibisiya potensialini hisobga olish kerak.

O‘zaro ta‘sirning boshqa shakllari

Mirabegron solifenasin, tamsulozin, varfarin, metformin yoki etinilestradiol va levonorgestrel saqlovchi majmuaviy oral kontraseptivlar bilan birga qabul qilinganida, klinik ahamiyatli o‘zaro ta‘sirlari aniqlanmagan. Dozasiga tuzatish kiritish talab qilinmaydi.

Boshqa dori vositalari bilan birga qabul qilinganida mirabegronning ta‘sirini kuchayishi puls tezligini oshishi bilan namoyon bo‘ladi.

Maxsus ko‘rsatmalar

Homiladorlik va laktasiya davri

Homiladorlik

Homiladorlik vaqtida mirabegronni qo‘llash bo‘yicha cheklangan ma‘lumotlari bor. Hayvonlardagi reproduktiv toksiklikni o‘rganish natijalari, mirabegronni bevosita yoki bilvosita salbiy ta‘sirini ko‘rsatmaydi. Homilaga bo‘lishi mumkin bo‘lgan salbiy ta‘sirini oldini olish uchun, Betmigani homilador ayollarda va tug‘ruq yoshida bo‘lgan va kontraseptiv vositalardan foydalanmaydigan ayollarda qo‘llashdan saqlanish kerak.

Laktasiya davri

Kemiruvchilarda mirabegron ko‘krak suti bilan ajralib chiqadi, demak, odamda ham preparatni ko‘krak sutiga o‘tish xavfi bor. Mirabegronni ko‘krak sutini hosil bo‘lishiga ta‘siri va mirabegronni ko‘krak suti bilan ajralib chiqishi va bolaga ta‘sirini o‘rganish bo‘yicha tadqiqotlar yo‘q. Mirabegronni emizish davrida ayollarga buyurish mumkin emas.

Fertillik

Xayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda mirabegronni noletal dozalarda fertillikka ta‘siri aniqlanmagan. Mirabegronni odamda fertilligiga ta‘siri aniqlanmagan.

Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta‘siri

Betmiga preparati transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga klinik ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmaydi.

Preparat bolalar ololmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati o‘tgach qo‘llanilmasin.

Dozani oshirib yuborilishi

Sog‘lom ko‘ngillilarga mirabegron bir marta buyurilganida hatto 400 mg gacha dozalar ishlatilgan. Bunday dozalar ishlatilganida yurakni tez urishi (6 ko‘ngillidan 1 nafari) va puls tezligini minutiga 100 zarbgacha oshishi (6 ko‘ngillidan 3 nafarida) ko‘rinishidagi nohush ko‘rinishlar qayd qilingan. Preparat 300 mg gacha bo‘lgan sutkalik dozalarda ko‘p marta (10 kun davomida) qo‘llanganida sog‘lom ko‘ngillilarda puls tezligini va sistolik arterial bosimni oshishi qayd qilingan.

Doza oshirib yuborilganida simptomatik va tutib turuvchi davolash ko‘rsatilgan. Puls tezligi, arterial bosim va EKG ni nazorat qilish kerak.

Chiqarilish shakli

Plenka qobiq bilan qoplangan ta‘siri uzaytirilgan tabletkalar 25 va 50 mg dan.

10 tabletkadan blisterda, 1 yoki 3 blisterdan qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan karton qutida.

Saqlash sharoiti

30ºS dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlansin.

Yaroqlilik muddati

3 yil.

Dorixonalardan berish tartibi

Shifokor resepti bo‘yicha.