DEPAKIN XRONOSFERA 0,1 granuli N30

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

DEPAKIN^®

DEPAKIN^®

Preparatning savdo nomi: Depakin^®.

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): valproat kislotasi

Dori shakli: sirop

Tarkibi:

faol modda: valproat natriy – 5,764 g;

yordamchi moddalar:

Metilparagidroksibenzoat                                                         0,10 g

Propilaparagidroksibenzoat                                                     0,02 g

Saxaroza (67% eritma, quruq moddaga hisoblaganda)              60,0 g

Sorbitol 70% (kristallanuvchi)                                                15,0 g

Gliserol                                                                                       15,0 g

Sun‘iy olcha xushbo‘yi                                                                 0,03 g

Konsentrasiyalangan xlorid kislotasi yoki

Konsentrasiyalangan natriy gidroksidi eritmasi                 q.s. rN = 7,3-7,7 gacha

Tozalangan suv                                                                              q.s. 100 ml gacha

Ta‘rifi: tiniq och-sariq rangli olcha danagi hidli siropsimon suyuqlik.

Farmakoterapevtik guruxi: Tutqanoqqa qarshi vosita.

ATX kodi: N0A3G01

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamikasi

Markaziy miorelaksasiyalovchi va sedativ ta‘sir ko‘rsatuvchi tutqanoqqa qarshi preparat.

U tutqanoqning xar xil turlarida tutqanoqqa qarshi faollik namoyon qiladi. Uning ta‘sirini asosiy mexanizmi, extimol, valproat kislotasini GAMK-ergik tizimga ta‘siri bilan bog‘liq: markaziy nerv tizimida (MNT) gamma-aminomoy kislotasining (GAMK) miqdorini oshiradi va GAMK-ergik o‘tkazilishni faollashtiradi.

Farmakokinetikasi

So‘rilishi

Ichga qabul qilinganda valproat kislotasining biokiraolishi 100% ga yaqin. Ovqat qabul qilish preparatning farmakokinetik profiligi ta‘sir qilmaydi.

Preparatni kursli qabul qilishda valproat kislotasining qon zardobidagi muvozanat konsentrasiyasiga 3-14 kun davomida erishiladi.

Odatda valproat kislotasining zardobdagi 40–100 mg/l (300–700 mkmol/l) ni tashkil qiluvchi konsentrasiyalari (preparatni sutka davomida birinchi qabul qilish oldidan aniqlanadigan) samarali hisoblanadi. Valproat kislotasining qon zardobidagi 100 mg/l dan yuqori konsentrasiyalarida nojo‘ya samaralarini xatto intoksikasiya rivojlanishigacha bo‘lgan oshishi kutiladi.

Taqsimlanishi

Taqsimlanish xajmi yoshga bog‘liq va odatda tana vazniga 0,13-0,23 l/kg ni yoki yosh odamlarda tana vazniga 0,13-0,19 l/kg ni tashkil qiladi.

Valproat kislotasini qon plazmasi oqsillari (asosan albumin bilan) bog‘lanishi bilan yuqori (90-95%) dozaga bog‘liq va to‘yinadigan. Keksa yoshli pasientlarda, buyrak va jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda, qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi kamayadi. Og‘ir buyrak yetishmovchiligida, valproat kislotasining erkin fraksiyasining konsentrasiyasi (terapevtik faol) 8,5-20% gacha oshishi mumkin. Gipoproteinemiyada valproat kislotasining umumiy konsentrasiyasi (erkin – qon plazmasi oqsillari bilan bog‘langan fraksiyasi) o‘zgarmasligi mumkin, lekin valprat kislotasining erkin fraksiyasini (qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanmagan) metabolizmini oshishi tufayli pasayishi mumkin.

Valproat kislotasi orqa miya suyuqligi va bosh miyaga o‘tadi. Valproat kislotasining likvordagi konsentrasiyasi qon zardobidagi muvofiq konsentrasiyasidan 10% ni tashkil qiladi, ya‘ni qon zardobidagi valproat kislotasining erkin fraksiyasining konsentrasiyasiga yaqin.

Valproat kislotasi emizuvchi onalarning ko‘krak sutiga o‘tadi. Qon zardobida valproat kislotasining muvozanat konsentrasiyasiga erishilgan xolatda, ko‘krak sutidagi uning konsentrasiyasi, qon zardobidagi uning konsentrasiyasidan 10% gachani tashkil qiladi.

Metabolizmi

Valproat kislotasining metabolizmi jigarda glyukuronlanish, shuningdek beta-, omega-va omega-1-oksidlanish yo‘li bilan amalga oshiriladi. 20 dan ortiq metabolitlari aniqlangan, omega-oksidlanishdan keyingi metabolitlari gepatotoksik ta‘sirga ega.

Valproat kislotasi sitoxrom R450 metabolik tizimiga kiruvchi fermentlarga induksiyalovchi samaraga ega emas: ko‘pchilik boshqa tutqanoqqa qarshi preparatlardan farqli ravishda valproat kislotasi o‘zining metabolizmi tezligiga xam, estrogenlar, progestagenlar va bilvosita antikoagulyantlarning metabolizmi tezligiga xam ta‘sir qilmaydi.

Chiqarilishi

Valproat kislotasi kon‘yugasiya va beta-oksidlanishdan keyin asosan buyraklar orqali chiqariladi.

Valproat kislotasi monoterapiyada qo‘llanganda uning yarim chiqarilish davri 12-17 soatni tashkil qiladi. Jigar mikrosomal fermentlarini induksiyalovchi tutqanoqqa qarshi preparatlar (primidon, fenitoin, fenobarbital va karbamazepin kabi) majmuada, valproat kislotasining plazma klirensi oshadi, yarim chiqarilish davri esa kamayadi, ularning o‘zgarish darajasi boshqa tutqanoqqa qarshi preparatlar bilan jigar mikrosomal fermentlarinnig induksiyasining darajasiga bog‘liq.

Yangi tug‘ilgan chaqaloqlar va 18 oylikkacha bo‘lgan bolalarda plazmadan yarim chiqarilish davri 10 dan 67 soatgachani tashkil qiladi. Eng katta yarim chiqarilish davri darxol tug‘ilgandan keyin kuzatiladi.

2-oylik yoshdan katta bolalarda yarim chiqarilish davri kattalardagi shundaylar bilan yaqin.

Jigar kasalliklari bo‘lgan pasientlarda valproat kislotasining yarim chiqarilish davri oshadi.

Doza oshirib yuborilganda yarim chiqarilish davrini 30 soatgacha  oshishi kuzatilgan.

Gemodializga qondagi valproat kislotasining faqat erkin fraksiyasi duchor bo‘ladi
(5-10%).

Xomiladorlikdagi farmakokinetikasining o‘ziga xosligi

Xomiladorlikning uchinchi uch oyligida valproat kislotasining taqsimlanish xajmi oshganda, uning buyrak va jigar klirensi oshadi. Bunda, preparatni doimiy dozada qabul qilishga qaramasdan, valproat kislotasining zardobdagi konsentrasiyasini pasayishi mumkin. Bundan tashqari xomiladorlikda valproat kislotasini qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi o‘zgarishi mumkin, bu qon zardobida valproat kislotasining erkin (terapevtik faol) fraksiyasi miqdorini oshishiga olib kelishi mumkin.

Qo‘llanilishi

Kattalarda: monterapiyada yoki boshqa tutqanoqqa qarshi vositalar bilan majmuada:

• yoyilgan tutqanoq xurujlarini davolash uchun: klonik, toniq, toniko-klonik, absanslar, mioklonik, atonik; Lennoks-Gasto sindromi;
• parsial tutqanoq xurujlarini davolash uchun: ikkilamchi yoyilish yoki usiz parsial xurujlar.

Bolalarda: monterapiyada yoki boshqa tutqanoqqa qarshi vositalar bilan majmuada:

• -yoyilgan tutqanoq xurujlarini davolash uchun: klonik, toniq, toniko-klonik, absanslar, mioklonik, atonik; Lennoks-Gasto sindromi;
• parsial tutqanoq xurujlarini davolash uchun: ikkilamchi yoyilish yoki usiz parsial xurujlar;
• anamnezda isitma bilan bog‘liq bo‘lgan tirishishlarning bir yoki bir necha epizodlari bo‘lganda febril tirishishlarning qaytalanishlarini oldini olish uchun, agar benzodiazepin xosilalari bilan oldini olish samarasiz bo‘lsa.

Qo‘llash usuli va dozalari

Depakin preparatining bu dori shakli (sirop) asosan bolalar qabul qilishi uchun mo‘ljallangan.

Qo‘llash usuli

Preparat ichga qabul qilinadi. Preparatni faqat karton qutida bo‘lgan ikki tomonlama dozalangan qoshiq yordamida, yoki karton qutida bo‘lgan dozalovchi shpris yordamida qabul qilish kerak. Qoshiqning bir tomonida katta dozalovchi qoshiq, boshqa tomonida esa kichik dozalovchi qoshiq bor. Katta dozalovchi qoshiq 200 mg valproat kislotasini sig‘diradi, kichik dozalovchi qoshiq 100 mg valproat kislotasmini sig‘diradi.

Dozalovchi shprisda valproat kislotasi milligramlarda gradiurovka belgilangan.

Ochilganidan keyin flakon 25^oS dan yuqori bo‘lmagan xaroratda 1 oy saqlanishi mumkin.

Dozalash tartibi

Doza pasientning yoshi va tana vaznini xisobi bilan belgilanadi.

Sutkalik dozani bo‘lish tavsiya etiladi:

• 1 yoshgacha bo‘lgan pasientlarda ikki qabulga;
• 1 yoshdan katta pasientlarda uch qabulga.

Kattalar va tana vazni 25 kg dan ortiq bolalarda boshlang‘ich sutkalik doza odatda
5-10 mg/kg ni tashkil qiladi, so‘ngra u tutqanoq xurujini paydo bo‘lishini oldini olish imkoniyatini beradigan optimal dozaga erishilgunicha xar 4-7 kunda 5 mg/kg oshiriladi.

O‘rtacha sutkalik doza:

• bolalar uchun (14 yoshgacha) – 30 mg/kg tana vazniga (sirop shaklidagi preparatni qabul qilish afzalroq;
• 14-16 yoshli o‘smirlar – 25 mg/kg tana vazniga (Depakin preparatining qattiq dori shakllarini qabul qilish afzalroq);
• kattalar va keksa yoshli pasientlar uchun (tana vazni 60 kg va katta) – 20 mg/kg tana vazniga (Depakin preparatining qattiq dori shakllarini qabul qilish afzalroq).

Shunday qilib, quyida berilgan o‘rtacha sutkalik dozalar taviya etiladi.

* – doza valproat kislotasining milligrammlar miqdoriga qayta xisoblangan.

O‘rtacha sutkalik doza qondagi valproat kislotasining konsentrasiyasini nazorati ostida oshirishi mumkin.

Ayrim xollarda valproat kislotasining to‘liq terapevtik samarasi birdan paydo bo‘lmaydi, balki 4-6 xafta davomida rivojlanadi. Shuning uchun bu muddatdan oldin sutkalik dozani tavsiya etiladigan o‘rtacha sutkalik dozadan yuqoriga oshirish kerak emas.

Garchi sutkalik doza bemorning yoshi va tana vazniga qarab belgilansa xam, valproat kislotasiga shaxsiy sezuvchanlikning keng doirasini e‘tiborga olish kerak.

Sutkalik doza, qon zardobidagi valproat kislotasining konsentrasiyasi va terapevtik samara orasida aniq korrelyasiya aniqlanmagan. Shuning uchun, preparatning optimal dozasi, asosan, klinik tajriba asosida tanlanadi.

Agar tutqanoq nazoratga berilmasa yoki nojo‘ya samaralarining rivojlanishi gumon qilinsa, qon zardobida valproat kislotasining konsentrasiyasini aniqlash, klinik kuzatuvga qo‘shimcha bo‘lib xizmat qilishi mumkin. Odatda valproat kislotasining zardobdagi 40-100 mg/l ni (300-700 mmol/l) tashkil qiluvchi konsentrasiyalarini ta‘minlovchi dozalar samarali xisoblanadi. Qon zardobida yuqoriroq konsentrasiyalarga erishishning asoslangan zaruratida, kutilayotgan foyda va nojo‘ya samaralar paydo bo‘lishi, ayniqsa dozaga bog‘liq xavfi nisbatini sinchiklab baxolash kerak, chunki valproat kislotasining 100 mg/l dan yuqori zardob konsentrasiyalarida xatto intoksikasiya rivojlanishigacha bo‘lgan nojo‘ya samaralarini oshishi kutiladi. Shuning uchun sutkada birinchi dozani qabul qilish oldidan aniqlanadigan zardob konsentrasiyasi 100 mg/l dan oshmasligi kerak.

Igari tutqanoqqa qarshi preparatlarni olgan pasientlar uchun, Depakin sirop preparatini qabul qilishga o‘tishni asta-sekin, taxminan 2 hafta davomida optimal dozaga erishib borib o‘tkazish kerak. Bunda darxol ilgari qabul qilinayotgan tutqanoqqa qarshi preparatning, ayniqsa fenobarbitalning dozasi pasaytiriladi. Agar ilgari qabul qilinayotgan tutqanoqqa qarshi preparat bekor qilinsa, unda uni bekor qilish asta-sekin o‘tkazilishi kerak.

Valproat kislotasini boshqa tutqanoqqa qarshi vositalar bilan qo‘shishning zarurati bo‘lganda, ularni asta-sekin qo‘shishi kerak (“Dorilarning o‘zaro ta‘siri” bo‘limiga qarang).

Boshqa tutqanoqqa qarshi preparatlar jigarning mikrosomal fermentlarini qaytuvchi induksiyalashlari mumkinligi kabi, bu tutqanoqqa qarshi preparatlarning oxirgi dozasi qabul qilingandan keyin 4-6 hafta davomida qonda valproat kislotasining konsentrasiyasini monitorlash va, zarurati bo‘lganda (bu preparatlarning metabolizmni induksiyalovchi samarasi kamaygan sari), Depakin sirop preparatining sutkalik dozasini pasaytirish kerak.

Preparatni aloxida gurux pasientlarda qo‘llash

Ayol jinsli bolalar va o‘smirlar, bola tug‘ish potensiali bo‘lgan ayollar va xomilador ayollar

Depakin sirop preparati bilan davolashni tutqanoq va bipolyar buzilishlarni davolash tajribasiga ega bo‘lgan mutaxassis nazorati ostida boshlash kerak. Davolashni faqat agar davolashning boshqa turlari samarasiz bo‘lganda yoki o‘zlashtirilmaganda boshlash kerak («Maxsus ko‘rsatmalar”, “Xomiladorlik va emizish davrida qo‘llash” bo‘lmilariga qarang), davolashni muntazam qayta ko‘rishda esa foyda va xavf nisbatini sinchiklab qayta baxolash kerak. Depakin preparatlarini monoterapiyada va eng kam samarali dozalarda va, agar iloji bo‘lsa uzoq muddat ajralib chiqariladigan dori shakllarida qo‘llash afzalroq xisoblanadi. Xomiladorlik davrida sutkalik doza eng kamida, 2 ta bir martalik dozaga bo‘linishi kerak.

Keksa yoshli pasientlar

Garchi keksa yoshli pasientlarda valproat kislotasining farmakokinetikasini o‘zgarishlari bo‘lsa xam, ular cheklangan klinik axamiyatga ega va keksa yoshli pasientlarda valproat kislotasining dozasi tutqanoq xurujlari ustidan nazoratni ta‘minlashga erishuvchi dozalarda tanlanishi kerak.

Buyrak yetishmovchiligi va/yoki gipoproteinemiya

Buyrak yetishmovchiligi va/yoki gipoproteinemiyasi bo‘lgan pasientlarda, qon zardobida valproat kislotasining erkin (terapevtik faol) konsentrasiyasini oshishi mumkinligini xisobga olish kerak, va, dozani tanlashda mumkin bo‘lgan xatolardan saqlanish uchun, zarurati bo‘lganda, qon zardobida valproat kislotasining umumiy miqdoriga (erkin fraksiya va qon plazmasi oqsillari bilan bog‘langan fraksiya) emas, asosan klinik manzaraga qarab dozani kamaytirish lozim.

Nojo‘ya ta‘sirlari

Nojo‘ya reaksiyalar (NR) rivojlanishi tez-tezligini ko‘rsatish uchun Jaxon Sog‘liqni Saqlash Tashkilotining tasnifi ishlatiladi: juda tez-tez ≥10%;

tez-tez ≥1% va ≤10%; tez-tez emas ≥0,1% va ≤1%; kam ≥ 0,01% va ≤0,1%; juda kam ≤0,01%; tez-tezligi noma‘lum (bor bo‘lgan ma‘lumotlar asosida NR rivojlanish tez-tezligini aniqlash mumkin emas).

Tug‘ma, nasliy va genetik buzilishlar

Teratogen xavf («Xomiladorlik va emizish davrida qo‘llash” bo‘limiga qarang).

Qon va limfatik tizimi tomonidan buzilishlar

Tez-tez: anemiya, trombositopeniya («Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limiga qarang).

Tez-tez emas: pansitopeniya, leykopeniya, neytropeniya. Leykopeniya va pansitopeniya suyak ko‘migining depressiyasi bilan xam, usiz xam bo‘lishi mumkin. Preparat bekor qilinganidan keyin qon manzarasi normaga qaytadi.

Kam: suyak ko‘migida qon xosil bo‘lishini buzilishi, eritrositlarning aloxida aplaziyasi/gipoplaziyasini xam qo‘shib, agranulositoz, makrositar anemiya, makrositoz; qon ivishi omillarining miqdorini pasayishi (eng kamida, bittasini), qon ivishining ko‘rsatgichlarini normadan og‘ishi (protrombin vaqtini oshishi, faollangan qisman tromboplastin vaqtini pasayishi, trombin vaqtini oshishi, XNN (xalqaro normallashtirilgan nisbat) ni oshishi kabi) (“Xomiladorlik va emizish davrida qo‘llanishi” va “Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limlariga qarang).

Spontan exkimozlar va qon ketishlarni paydo bo‘lishi preparatni bekor qilish va tekshirishni o‘tkazish zarurligidan dalolat beradi.

Laborator va instrumental ma‘lumotlar

Kam: biotin tanqisligi/biotinidaza yetishmovchiligi

Nerv tizimi tomonidan buzilishlar

Juda tez-tez: tremor.

Tez-tez: ekstrapiramid buzilishlar, stupor*, uyquchanlik, tirishishlar*, xotirani buzilishi, bosh og‘rig‘i, nistagm, bosh aylanishi (vena ichiga yuborilganda bosh aylanishi bir necha minut davomida paydo bo‘lishi va bir necha minut o‘tgach spontan o‘tib ketishi mumkin).

Tez-tez emas: koma*, ensefalopatiya*, letargiya*, qaytuvchi parkinsonizm, ataksiya, paresteziya, tirishish xurujlarini tez-tezligi va og‘irligini oshishi (Tutqanoq statusi rivojlanishini xam qo‘shib) yoki tirishishlarning yangi turlarini paydo bo‘lishi («Maxsus ko‘rsatmalar» bo‘limiga qarang).

Kam: bosh miyaning qaytuvchi atrofiyasi bilan qaytuvchi demensiya.

Tez-tezligi noma‘lum: sedasiya.

Stupor va letargiya ba‘zida o‘tkinchi koma/ensefalopatiyaga olib kelgan va yoki aloxida, yoki davolash fonida tirishish xurujlarini tezlashishi bilan qo‘shilgan, shuningdek preparat bekor qilinganda yoki uning doza kamaytirilganda kamaygan. Bunday xollarning katta qismi majmuaviy davolash fonida, ayniqsa fenobarbital yoki topiramat bir vaqtda qo‘llanganda, yoki valproat kislotasining dozasi keskin oshirilganidan keyin ta‘riflangan.

Eshitish a‘zosi tomonidan buzilishlar  va labirintli buzilishlar

Tez-tez: qaytuvchi va qaytmas karlik.

Ko‘rish a‘zosi tomonidan buzilishlar

Tez-tezligi noma‘lum: diplopiya.

Nafas, ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i a‘zolari tomonidan buzilishlar

Tez-tez emas: plevral suyuqlik.

Ovqat xazm qilish tizimi tomonidan buzilishlar

Juda tez-tez: ko‘ngil aynishi.

Tez-tez: qusish, milklarni o‘zgarishi (asosan milklarni giperplaziyasi), stomatit, epigastriyda og‘riqlar, diareya, u ko‘pincha davolashni boshida ayrim pasientlarda paydo bo‘ladi, lekin, odatda, bir necha kundan keyin o‘tib ketadi va davolashni to‘xtatishni talab qilmaydi. Bu reaksiyalarni preparatni ovqatlanish vaqtida yoki keyin qabul qilib kamaytirish mumkin.

Tez-tez emas: pankreatit, ba‘zida o‘lim bilan yakunlanuvchi (davolashni birinchi 6 oyi davomida pankreatit rivojlanishi mumkin; qorinda o‘tkir og‘riq paydo bo‘lganda zardob amilazasi faolligini nazorat qilish kerak, “Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limiga qarang).

Tez-tezligi noma‘lum: qorinda spazmlar, anoreksiya, ishtaxani oshishi.

Buyraklar va siydik chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar

Tez-tez emas: buyrak yetishmovchiligi.

Kam: enurez, tubulointestinal nefrit, qaytuvchi Farkoni sindromi (bioximik va fosfatlar, glyukoza, aminokislotalar va bikarbonatni naychalarda qayta so‘rilishini buzilishi bilan proksimal buyrak naychalarining shikastlanishini klinik ko‘rinishlari majmuasi), rivojlanish mexanizmi xozircha noma‘lum.

Teri va teri osti kletchatkasi tomonidan buzilishlar

Tez-tez: o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalari, masalan, eshakemi, qichishish; sochlarning o‘tkinchi (qaytuvchi) va/yoki dozaga bog‘liq to‘kilishi (alopesiya), rivojlangan giperandrogeniya, tuxumdonlarning polikistozi fonidagi androgen alopesiyani xam qo‘shib («Jinsiy a‘zolar va sut bezi tomonidan buzilishlar” va “Endokrin tizimi tomonidan buzilishlar” kichik bo‘limlarga qarang), shuningdek rivojlangan gipotireoz fonidagi alopesiya (“Endokrin tizimi tomonidan buzilishlar” kichik bo‘limlarga qarang), tirnoqlar va tirnoq o‘rinlari tomonidan buzilishlar.

Tez-tez emas: angionevrotik shish, toshma, sochlar tomonidan buzilishlar (sochlarning normal strukturasini buzilishi, sochlarni nonormal o‘sishi kabi [sochlarning to‘lqinligi yoki jingalakligini yo‘qolishi yoki, aksincha, dastlab sochlari tekis bo‘lgan shaxslarda sochlarning jingalakligini paydo bo‘lishi]).

Kam: toksik epidermal nekroliz, Stivens-Djonson sindromi, ko‘p shaklli eritema, eozinofiliya va tizimli simptomlar (DRESS-sindrom) bilan dorili toshma sindromi.

Skelet-mushak va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar

Tez-tez emas: suyak to‘qimasiningmineral zichligini kamayishi, Depakin preparatlarini uzoq muddat qabul qilayotgan pasientlarda osteopeniya, osteoporoz va sinishlar. Depakin preparatlarini suyak to‘qimasining metabolizmiga ta‘sir mexanizmi aniqlanmagan.

Kam: tizimli qizil yugirik («Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limiga qarang), rabdomioliz (“Extiyotkorlik bilan” va “Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limlariga qarang).

Endokrin tizimi tomonidan buzilishlar

Tez-tez emas: antidiuretik gormoni sekresiyasini noadekvat sindromi (ADGSNS),giperandrogeniya (girsutizm, virilizasiya, akne, erkak turi bo‘yicha alopesiya va/yoki qonda androgenlar konsentrasiyasini oshishi).

Kam: gipotireoz («Xomiladorlik va emizish davrida qo‘llash” bo‘limiga qarang).

Moddalar almashinuvi va ovqatlanish tomonidan buzilishlar

Tez-tez: giponatriemiya, tana vaznini oshishi (tana vazni oshishini sinchiklab monitoring qilish kerak, chunki tana vaznini oshishi polikistoz tuxumdonlar sindromi rivojlanishiga yordam beruvchi omil hisoblanadi).

Kam: giperammoniemiya* («Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limiga qarang), semirish.

*Jigar faoliyatining ko‘rsatgichlarini o‘zgarishisiz aloxida va o‘rtacha giperammoniemiya xollari paydo bo‘lishi mumkin, ular davolashni talab qilmaydi. Shuningdek nevrologik simptomatik (masalan, ensefalopatiya rivojlanishi, qusish, ataksiya va boshqa nevrologik simptomlar) paydo bo‘lishi bilan birga kechuvchi giperammoniemiya paydo bo‘lishi xaqida xabar berilgan, u valproat kislotasini qabul qilishni to‘xtatish va qo‘shimcha tekshirish o‘tkazishni talab qilgan (“Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limiga qarang).

Yaxshi sifatli, yomon sifatli va aniqlanmagan o‘smalar (kistalar va poliplarni xam qo‘shib)

Kam: mielodisplastik sindrom.

Tomirlar tomonidan buzilishlar

Tez-tez: qon ketishlar va qon quyilishlar (“Maxsus ko‘rsatmalar” va “Xomiladorlik va emizish davrida qo‘llanishi” bo‘limlariga qarang).

Tez-tez emas: vaskulit.

Umumiy buzilishlar va yuborish joyidagi o‘zgarishlar

Tez-tez emas: gipotermiya, og‘ir bo‘lmagan periferik shishlar.

Jigar va o‘t-safro chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar

Tez-tez: jigarni shikastlanishi: protrombin indeksini, ayniqsa fibrinogen va qon ivishining omillari miqdorini ahamiyatli pasayishi, bilirubin konsentrasiyasini oshishi va qonda “jigar” transaminazalari faolligini oshishi bilan birga pasayishi; jigar yetishmovchiligi, istisno xollarda – o‘lim bilan yakunlanuvchi; jigar faoliyatini buzilishlari mumkinligiga pasientlarni nazorat qilish (“Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limiga qarang).

Jinsiy a‘zolar va sut bezlari tomonidan buzilishlar

Tez-tez: dismenoreya.

Tez-tez emas: amenoreya.

Kam: erkaklar bepushtligi, tuxumdonlarning polikistozi.

Tez-tezligi noma‘lum: nomuntazam xayz ko‘rishlar, sut bezlarining kattalashishi, galaktoreya.

Ruxiyatning buzilishlari

Tez-tez: ongni chalkashish xolati, gallyusinasiyalar*, ajitasiya*, diqqatni buzilishi*; depressiya (valproat kislotasi boshqa tutqanoqqa qarshi preparatlar bilan qo‘shilganda).

Kam: xulqni buzilishlari*, psixomotor o‘ta yuqori faollik*, o‘rganish qobilyatini buzilishlari*, depressiya (valproat kislotasi bilan monoterapiyada).

*Asosan bolalik yoshidagi  pasientlarda kuzatilgan noxush reaksiyalar.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan xolatlar

• Valproat natriyga, valproat kislotasiga, valproat yettinatriyga, valpromidga yoki preparatning komponentlaridan biron-biriga yuqori sezuvchanlik.
• O‘tkir gepatit.
• Surunkali gepatit.
• Pasient va/yoki uning yaqin qarindoshlari anamnezidagi jigarning og‘ir kasalliklari (ayniqsa dorili gepatit).
• Pasientning yaqin qarindoshlarida valproat kislotasi qo‘llanganda o‘lim bilan yakunlangan jigarning og‘ir shikastlanishi.
• Jigar yoki me‘da osti bezi faoliyatining og‘ir buzilishlari.
• Jigar porfiriyasi.
• Mitoxondrial ferment γ-polimerazani kodlovchi (POLG) yadro geni mutasiyalari chaqirgan, aniqlangan mitoxondrial kasalliklar, masalan, Alpers-Xuttenloxer sindromi va ikki yoshdan kichik bolalarda γ-polimeraza nuqsonlari bilan bog‘liq bo‘lgan kasallikka gumon (“Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limiga qarang).
• Karbamid siklining (mochevina sikli) aniqlangan buzilishlari bo‘lgan pasientlar (“Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limiga qarang).
• Gemorragik diatez, trombositopeniya.
• Mefloxin bilan majmua.
• Teshik dalachoy preparatlari bilan majmua.
• Saxaroza/izomaltoza tanqisligi, fruktozani o‘zlashtiraolmaslik, glyukoza-galaktozani kam so‘rilishi, chunki dori preparati saxaroza va sorbitol saqlaydi.

Extiyotkorlik bilan:

• Anamnezdagi jigar va me‘da osti bezi kasalliklarida.
• Xomiladorlikda.
• Tug‘ma fermentopatiyalarda.
• Suyak ko‘migida qon xosil bo‘lishini susayishida (leykopeniya, trombositopeniya, anemiya).
• Buyrak yetishmovchiligida (dozani to‘g‘irlash talab etiladi).
• Gipoproteinemiyada.
• Bir vaqtda bir necha tutqanoqqa qarshi preparatlar qabul qilganda (jigarning shikastlanishini yuqori xavfi tufayli).
• Trisiklik antidepressantlar, serotoninni qayta qamrab olinishining selektiv ingibitorlari, fenotiazin xosilalari, buterofenon xosilalari, xloroxin, bupropion, tramadol kabi tirishish xurujlarini qo‘zg‘atuvchi yoki tirishishga tayyorlik bo‘sag‘asini pasaytiruvchi preparatlar bilan bir vaqtda qabul qilish (tirishish xurujlari xavfini qo‘zg‘atish).
• Neyroleptiklar, monoaminooksidaza ingibitorlari (MAO), antidepressantlar, benzodiazepinlar bilan bir vaqtda qabul qilish (ularning samaralari potensiyalanishi mumkin).
• Fenobarbital, primidon, fenitoin, lamotridjin, zidovudin, flebamat, asetilsalisil kislota, bilvosita antikoagulyantlar, simetidin, eritromisin, karbapenemlar, rifampisin, nimodipin, rufinamid (ayniqsa bolalarda), proteazalarning ingibitorlari (lopinavir, ritonavir), kolesteramin (metabolizm darajasida yoki qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanish darajasida farmakokinetik o‘zaro ta‘sir tufayli, dori vositalarining va/yoki valproat kislotasining plazma konsentrasiyalarini o‘zgarishi mumkin, mufassalroq «Dorilarning o‘zaro ta‘siri” bo‘limiga qarang).
• Bir vaqtda karbamazepin qo‘llanganda (karbamazepinning toksik samaralari potensiyalanishini xavfi va valproat kislotasining plazma konsentrasiyasini pasayishi).
• Topiramat yoki asetazolamidni bir vaqtda qo‘llash (ensefalopatiya rivojlanishini xavfi).
• II tur karnitin palmitoiltransferaza (KPT) yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda (valproat kislotasini qabul qilganda rabdomioliz rivojlanishini yuqoriroq xavfi).
• 3 yoshgacha bo‘lgan bolalar.

Xomiladorlik va emizish davrida qo‘llanishi

Xomiladorlik

Xomiladorlik vaqtida tutqanoq xurujlari rivojlanishi bilan bog‘liq bo‘lgan xavf

Xomiladorlik vaqtida yoyilgan toniko-klonik tutqanoq xurujlari, gipoksiya rivojlanishi bilan tutqanoq statusini rivojlanishi, o‘lim bilan yakunlanishi mumkinligi uchun, ona uchun xam, xomila uchun xam aloxida xavf hisoblanadi.

Xomiladorlik vaqtida Depakin sirop preparatini  qo‘llash bilan bog‘liq bo‘lgan xavf

Sichqonlar, kalamushlar va quyonlarda o‘tkazilgan reproduktiv toksiklikning eksperimental tekshirishlari, valproat kislotasida teratogen ta‘sir borligini namoyish qilgan.

Rivojlanishning tug‘ma nuqsonlari

Mavjud bo‘lgan klinik ma‘lumotlar xomiladorlik vaqtida valproat kislotasini olgan onalardan tug‘ilgan bolalarda, xomiladorlik vaqtida qator boshqa tutqanoqqa qarshi preparatlarni qabul qilgandagi ularning tez-tezligi bilan solishtirganda, rivojlanishning kichik va og‘ir nuqsonlari, xususan, nerv trubkasini tug‘ma nuqsonlari, bosh suyagi-yuz deformasiyalari, qo‘l-oyoqlar, yurak-tomir tizimining rivojlanishini nuqsonlari, gipospadiyalar, shuningdek turli a‘zolar tizimiga tegishli rivojlanishning ko‘psonli nuqsonlari paydo bo‘lishini katta tez-tezligini namoyish qilgan. Xomiladorlik vaqtida valproat kislotasi bilan monoterapiya olgan tutqanoqli onalardan tug‘ilgan bolalarda rivojlanishning tug‘ma nuqsonlari paydo bo‘lishini xavfi, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital va lamotridjin bilan monoterapiya bilan solishtirganda muvofiq taxminan 1,5, 2,3, 2,3 va 3,7 marta yuqori bo‘lgan. Registrli va kogortli tekshirishlarni o‘z ichiga olgan meta-taxlil ma‘lumotlari, xomiladorlik vaqtida valproat kislotasini olgan onalardan tug‘ilgan bolalarda rivojlanishning tug‘ma nuqsonlari paydo bo‘lishini tez-tezligi, 10,73% ni (95% ishonch intervali 8,16-13,29) tashkil qilgan. Bu xavf umumiy populyasiyada 2-3% ni tashkil qiluvchi rivojlanishning og‘ir tug‘ma nuqsonlari paydo bo‘lishi xavfiga qaraganda katta xisoblanadi. Bu xavf dozaga bog‘liq xisoblanadi, lekin bunday xavf mavjud bo‘lmagan past bo‘sag‘a dozani aniqlashni iloji bo‘lmagan.

Ruxiy va jismoniy rivojlanishning buzilishlari

Valproat kislotasining ona qornidagiga ta‘siri, bunday ta‘sirga duchor bo‘lgan bolalarning ruxiy va jismoniy rivojlanishiga noxush samaralar ko‘rsatishi mumkinligini ko‘rsatgan. Extimol, bu xavf dozaga bog‘liq bo‘lishi mumkin, lekin bunday xavf mavjud bo‘lmagan past bo‘sag‘a dozani aniqlashni iloji bo‘lmagan. Bu samaralar rivojlanishini xavfi uchun aniq gestasion davr aniqlanmagan, xomiladorlikning xamma davri davomida xavfni istisno qilish mumkin emas.

Ona qornida valproat kislotasining ta‘siriga duchor bo‘lgan maktabgacha yoshli bolalardagi tekshirishlar, bunday bolalarning 30-40% gachasida erta rivojlanishni kechikishi (yurish maxoratiga o‘rganishni kechikishi va nutqni rivojlanishini kechikishi kabi), shuningdek pastroq intellektual qobiliyatlar, nutq malakasini yomonligi (shaxsiy nutq va nutqni tushunish) va xotira bilan muammolarga ega bo‘lganlar.

Anamnezida valproat kislotasini ta‘siri bo‘lgan  6 yoshli bolalarda aniqlangan  aqliy rivojlanish koeffisienti (IQ indeksi), boshqa tutqanoqqa qarshi preparatlarning ta‘siriga duchor bo‘lgan  bolalardagiga qaraganda, o‘rtacha 7-10 punktlarga past bo‘lgan. Garchi ona qornida valproat kislotasining ta‘siriga duchor bo‘lgan bolalarning intellektual rivojlanishiga noxush ta‘sir qilish qobiliyatiga ega bo‘lgan boshqa omillarning ta‘sirini istisno qilib bo‘lmasa xam, bunday bolalarda intellektual buzilishlar IQ indeksiga bog‘liq bo‘lmasligini mumkinli aniq.

Uzoq muddatli yakunlanish bo‘yicha ma‘lumotlar cheklangan xisoblanadi.

Ona qornida valproat kislotasining ta‘siriga duchor bo‘lgan bolalarni autistik buzilishlar spektri rivojlanishini yuqori xavfiga (xavfni taxminan uch-besh marta oshishi), bolalar autizmini xam qo‘shib, ega ekanliklari foydasiga dalolat qiluvchi ma‘lumotlar bor. Cheklangan ma‘lumotlar, ona qornida valproat kislotasining ta‘siriga duchor bo‘lgan bolalarda diqqatni tanqisligi/o‘ta yuqori faollik sindromi (SDVG) rivojlanishining katta extimoliga ega ekanliklari foydasiga dalolat beradi.

Valproat kislotasi bilan monoterapiya va valproat kislotasini qo‘shish bilan majmuaviy davolash, xomiladorlikni noxush yakunlanishi bilan assosiasiyalanadi, lekin, mavjud ma‘lumotlar bo‘yicha, valproat kislotasi ni o‘z ichiga olgan majmuaviy tutqanoqqa qarshi davolash, valproat kislotasi bilan monoterapiya bilan solishtirganda, xomiladorlikni noxush yakunlanishini yuqoriroq xavfi bilan assosiasiyalanadi (ya‘ni, valproat kislotasi monoterapiyada qo‘llanganda xomilada buzilishlar rivojlanishini xavfi kam).

Xomilaning rivojlanishini nuqsonlari paydo bo‘lishini xavf omillari quyidagicha xisoblanadi: sutkada 100 mg dan yuqori doza (lekin kam doza bu xavfni istisno qilmaydi) va valproat kislotasini boshqa tutqanoqqa qarshi preparatlari bilan qo‘shilishi.

Yuqorida bayon qilingandan kelib chiqib, Depakin sirop preparati o‘ta zaruratsiz xomiladorlikda va bola tug‘ish potensiali bo‘lgan ayollarda qo‘llanmasligi kerak, ya‘ni, uni boshqa tutqanoqqa qarshi preparatlar samarasizligida yoki pasient ularni o‘zlashtiraolmaydigan vaziyatlarda qo‘llash mumkin.

Depakin sirop preparatini qo‘llash zarurati yoki uni qo‘llashdan voz kechish xaqidagi masala, preparatni qo‘llashni boshlashdan oldin xal qilinishi yoki, Depakin sirop preparatini qabul qilayotgan ayol xomiladorlikni rejalashtirgan xolda qayta ko‘rilishi kerak.

Bola tug‘ish potensialiga ega bo‘lgan ayollar Depakin sirop preparati bilan davolanish vaqtida kontrasepsiyaning samarali usullarini ishlatishlari kerak.

Bola tug‘ish potensiali bo‘lgan ayollar xomiladorlik vaqtida valproat kislotasini qo‘llashning xavfi va foydasi xaqida xabardor qilingan bo‘lishlari kerak. Agar tutqanog‘i bo‘lgan ayol xomiladorlikni rejalashtirsa, yoki unda xomiladorlik tashxis qilingan bo‘lsa, unda valproat kislotasi bilan davolash zaruratini qayta baxolash kerak. Valproat kislotasi bilan davolashni davom ettirish yoki uni bekor qilish masalasi, foyda xavf nisbati qayta baxolangandan keyin xal qilinadi. Agar foyda va xavf nisbatini qayta baxolangandan keyin xomiladorlik vaqtida Depakin sirop preparati bilan davolashni davom ettirish kerak bo‘lsa, unda uni minimal sutkalik dozada, bir necha qabullarga bo‘lib qabul qilish tavsiya etiladi. Xomiladorlikda boshqa dori shakllariga nisbatan, preparatning davomli ajralib chiqariladigan dori shakllarini qo‘llash afzal xisoblanadi.

Iloji boricha, xali xomiladorlik yuz bermasidan qo‘shimcha folat kislotasini qabul qilishni boshlash kerak (sutkada 5 mg dozada), chunki folat kislotasi nerv nayi rivojlanishining nuqsonlari paydo bo‘lishi xavfini pasaytirishi mumkin. Lekin xozirgi vaqtda mavjud bo‘lgan ma‘lumotlar, valproat kislotasi ta‘siri ostida paydo bo‘luvchi rivojlanish nuqsonlariga nisbatan uning profilaktik ta‘sirini tasdiqlamaydi. Nerv naychasi shakllanishining mumkin bo‘lgan nuqsonlarini aniqlash uchun doimo (shu jumladan xomiladorilkning uchinchi uch oyida xam) maxsus perinatal tashxisini, mufassal ultratovush tekshirishlarni xam qo‘shib, o‘tkazish kerak.

Tug‘uruq oldidan

Xomiladorlik vaqtida onalari valproat kislotasini olgan yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda gemorragik sindromning yakka xollari rivojlanishi xaqida xabarlar bor. Bu gemorragik sindrom trombositopeniya, gipofibrinogenemiya va/yoki qon ivishining boshqa omillari miqdorini pasayishi bilan bog‘liq. Shuningdek afibrinogenemiya xaqida xam xabar berilgan, u o‘lim bilan yakunlanishga olib kelishi mumkin. Bu gemorragik sindromni, fenobarbital va jigarning mikrosomal fermentlarini boshqa induktorlari chaqiradigan K vitamini tanqisligidan farqlash kerak.

Shuning uchun xomiladorlik vaqtida onalari valproat kislotasini olgan yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda, albatta koagulyasion testlarni o‘tkazish kerak (periferik qonda trombositlar miqdorini, fibrinogenning plazmadagi konsentrasiyasini, qon ivishining omillari va koagulogrammani aniqlash).

Xomiladorlikning uchinchi uch oyligida onalari valproat kislotasini olgan yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda gipotireoz rivojlanishini xollari xaqida xabar berilgan.

Xomiladorlikning oxirga uch oyligida onalari valproat kislotasini olgan Yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda, bekor qilish sindromi  paydo bo‘lishi mumkin (xususan, ajitasiya, ta‘sirchanlik, giperrefleksiya, qaltirash, giperkineziyalar, mushak tonusini buzilishi, tremor, tirishishla va ovqatlantirishda qiyinchiliklar),

Fertillik

Dismenoreya, amenoreya, tuxumdonlarning polikistozi, qonda testosteronning konsentrasiyasini oshish rivojlanishi mumkinligi tufayli, ayollarda fertillikni pasayishi mumkin («Nojo‘ya ta‘sirlari” bo‘limiga qarang). Erkaklarda valproat kislotasi spermatozoidlarning xarakatchanligini pasaytirish va fertillikni buzishi mumkin («Nojo‘ya ta‘sirlari” bo‘limiga qarang). Davolash tugatilgandan keyin fertillikning bu buzilishlarini qaytuvchiligi aniqlangan.

Emizish davri

Valproat kislotasini ko‘krak sutiga chiqarilishi past, sutdagi uning konsentrasiyalari qon zardobidagi uning konsentrasiyasini 1-10% ni tashkil qiladi.

Emizish davrida valproat kislotasini qo‘llashning cheklangan klinik ma‘lumotlari bor, shuning uchun bu davrda prepartni qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Adabiyotlardagi ma‘lumotlar va katta bo‘lmagan klinik tajribaga tayanib, Depakin sirop preparati bilan monoterapiyada emizish masalasini ko‘rish mumkin, lekin bunda preparatning nojo‘ya samaralari profilini, ayniqsa u chaqiradigan gematologik buzilishlarga e‘tibor berish kerak.

Dorilarning o‘zaro ta‘siri

Valproat kislotasini boshqa preparatlarga ta‘siri

Neyroleptiklar, monoaminooksidaza (MAO) ingibitorlari, antidepressantlar, benzadiazepinlar

Valproat kislotasi neyroleptiklar, monoaminooksidaza (MAO) ingibitorlari, antidepressantlar, benzadiazepinlar kabi boshqa psixotrop dori vositalarining ta‘sirini potensiyalashi mumkin; shuning uchun ularni valproat kislotasi bilan bir vaqtda qo‘llashda sinchkov tibbiy kuzatuv va, zarurati bo‘lganda, dozani to‘g‘irlash talab etiladi.

Litiy preparatlari

Valproat kislotasi litiyning zardobdagi konsentrasiyasiga ta‘sir qilmaydi.

Fnobarbital

Valproat kislotasi fenobarbitalning plazmadagi konsentrasiyasini oshiradi (uning jigardagi metabolizmini kamaytirish hisobiga), shuning munosabati bilan oxirgisining sedativ ta‘siri, ayniqsa bolalarda rivojlanishi mumkin. Shuning uchun majmuaviy davolashning birinchi 15 kuni davomida pasientni sinchiklab tibbiy kuzatish, sedativ ta‘siri rivojlangan xolda, zarurati bo‘lganda darxol fenobarbitalning dozasini pasaytirish bilan, fenobarbitalning plazmadagi konsentrasiyasini aniqlash tavsiya etiladi.

Primidon

Valproat kislotasi primidonning plazmadagi konsentrasiyasini uning nojo‘ya samaralarini (sedativ ta‘siri kabi) kuchayishi bilan oshiradi; davomli qo‘llashda bu simptomlar yo‘qoladi. Pasientni sinchiklab klinik kuzatish, ayniqsa majmuaviy davolashning boshida, zarurati bo‘lganda primidonning dozasini to‘g‘irlash bilan, tavsiya etiladi.

Fenitoin

Valproat kislotasi fenitoinning umumiy plazma konsentrasiyasini pasaytiradi. Bundan tashqari, valproat kislotasi dozani oshirib yuborilish simptomlari rivojlanishi extimoli bilan fenitoinning erkin fraksiyasi konsentrasiyasini oshiradi (valproat kislotasi fenitoinni plazma oqsillari bilan bog‘idan siqib chiqaradi va uning jigar katabolizmini sekinlashtiradi). Shuning uchun valproat kislotasi va fenitoin bir vaqtda qo‘llanganda pasientni sinchiklab klinik kuzatish va fonda fenitoinning va uning erkin fraksiyasining konsentrasiyasini aniqlash tavsiya etiladi.

Karbamazepin

Valproat kislotasi va karbamazepin bir vaqtda qo‘llanganda, karbamazepinning toksikligini klinik ko‘rinishlari paydo bo‘lishi xaqida xabar berilgan, chunki valproat kislotasi karbamazepinning toksik samaralarini potensiyalashi mumkin. Bunday pasientlarni ayniqsa majmuaviy davolashning boshida, zarurati bo‘lganda karbamazepinning dozasini to‘g‘irlash bilan sinchiklab klinik kuzatish tavsiya etiladi.

Lamotridjin

Valproat kislotasi jigarda lamotridjinning metabolizmini sekinlashtiradi va lamotridjinning yarim chiqarilish davrini deyarli 2 marta oshiradi. Bu o‘zaro ta‘sir lamotridjinning toksikligini oshishiga, xususan, og‘ir teri reaksiyalari, toksik epidermal nekrolizni xam qo‘shib rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Shuning uchun sinchiklab klinik kuzatish va, zarurati bo‘lganda lamotridjinning dozasini to‘g‘irlash (pasaytirish) tavsiya etiladi.

Zidovudin

Valproat kislotasi zidovudinning plazmadagi konsentrasiyasini oshirishi mumkin, bu zidovudinning toksikligini oshishiga olib keladi.

Flebamat

Valproat kislotasi flebamatning klirensining o‘rtacha qiymatini 16% ga pasaytirishi mumkin.

Olanzepin

Valproat kislotasi olanzepinning plazmadagi konsentrasiyasini kamaytirishi mumkin.

Rufinamid

Valproat kislotasi rufinamidning plazmadagi konsentrasiyasini oshishiga olib kelishi mumkin. Bu oshishi qondagi valproat kislotasining konsentrasiyasiga bog‘liq. Ayniqsa bolalarda extiyotkorlikka rioya qilish kerak, chunki bu samara bu populyasiyada yaqqolroq bo‘ladi.

Propofol

Valproat kislotasi propofolning plazmadagi konsentrasiyasini oshishiga olib kelishi mumkin. Propofol valproat kislotasi bilan bir vaqtda qo‘llanganda, uning dozasini kamaytirish masalasini ko‘rish kerak.

Nimodipin (ichga qabul qilish uchun va, ekstrapolyasiya bo‘yicha, parenteral yuborish uchun eritma).

Nimodipinning plazmadagi konsentrasiyasini oshishi tufayli, uning gipotenzivsamarasini kuchayishi (valproat kislotasi tomonidan nimodipinning metabolizmini ingibisiya qilinishi).

Temozolamid

Temozolamidni valproat kislotasi bilan birga qabul qilish, temozolamidning kuchsiz ifodalangan, lekin statistik axamiyatli pasayishiga olib keladi.

Boshqa preparatlarni valproat kislotasiga ta‘siri

Jigarning mikrosomal fermentlarini induksiyalash qobiliyatiga ega bo‘lgan tutqanoqqa qarshi preparatlar (fenitoin, fenobarbital, karbamazepinni xam qo‘shib) valproat kislotasining plazmadigi konsentrasiyasini pasaytiradi. Majmuaviy davolash xolida valproat kislotasining dozalari, klinik reaksiya va qondagi valproat kislotasining konsentrasiyasiga qarab to‘g‘irlanishi kerak.

Valproat kislotasining qon zardobidagi konsentrasiyasi u fenitoin yoki fenobarbital bilan bir vaqtda qo‘llanganda oshishi mumkin. Shuning uchun bu ikki preparatlar bilan davolash olayotgan pasientlar, giperammoniemiyaning belgilari va simptomlariga sinchiklab monitorlanishlari kerak, chunki valproat kislotasining metabolitlari karbamid sikli (mochevina sikli) fermentlarini ingibisiya qilishi mumkin.

Aztreonam

Qon plazmasida valproat kislotasining konsentrasiyasini pasayishi tufayli, tirishishlar rivojlanishini xavfi. Bu antibakterial preparat bilan davolash vaqtida va u to‘htatilgandan keyin klinik kuzatish, valproat kislotasining plazmadigi konsentrasiyasini aniqlash va tirishishga qarshi preparatning dozasini extimol to‘g‘irlash kerak.

Felbamat

Felbamat valproat kislotasi bilan qo‘shilganda, valproat kislotasining klirensi
22-50% ga pasayadi va muvofiq valproat kislotasining plazmadagi konsentrasiyasi oshadi. Valproat kislotasining plazmadagi konsentrasiyasini nazorat qilish kerak.

Karbamazepin

Karbamazepin tomonidan jigarda valproat kislotasining metabolizmini tezlashtirilishi tufayli, uning plazmadagi konsentrasiyasi pasayishi mumkin. Klinik kuzatish, extimol ikkala tirishishga qarshi preparatlarning dozasini to‘g‘irlash kerak.

Lamotridjin

Qon plazmasida lamotridjinning konsentrasiyasini oshishi mumkin (valproat tomonidan jigarda lamotridjinning metabolizmini sekinlashtirishi tufayli).

Agar bu ikki preparatlarni bir vaqtda qo‘llashni zarurati bo‘lsa, klinik nazorat o‘tkazish talab etiladi.

Mefloxin

Mefloxin valproat kislotasining metabolizmini tezlashtiradi va o‘zi tirishishlar chaqirish qobiliyatiga ega, shuning uchun ular bir vaqtda qo‘llanganda  tutqanoq xurujlari rivojlanishi mumkin.

Teshik dalachoy preparatlari

Valproat kislotasi va teshik dalachoy preparatlari bir vaqtda qo‘llanganda, valproat kislotasining tirishishga qarshi samaradorligi pasayishi mumkin.

Qon plazmasi oqsillari bilan yuqori va kuchli bog‘lanuvchi preparatlari (asetilsalisil kislota).

Valproat kislotasi va qon plazmasi oqsillari bilan yuqori va kuchli bog‘lanuvchi preparatlar (asetilsalisil kislota) bir vaqtda qo‘llangan xolda, valproat kislotasining erkin fraksiyasi konsentrasiyasini oshishi mumkin.

Bilvosita antikoagulyantlar, varfarin va kumarinning boshqa xosilalarini xam qo‘shib Valproat kislotasi va bilvosita antikoagulyantlar bir vaqtda qo‘llanganda, protrombin indeksini sinchiklab  nazorat qilish talab etiladi.

Simetidin, eritromisin

Simetidin yoki eritromisin bir vaqtda qo‘llangan xolda, valproat kislotasining zardobdagi konsentrasiyasi oshishi mumkin (uning jigardagi metabolizmini sekinlashishi natijasida).

Karbapenemlar (panipenem, meropenem, imipenem)

Valproat kislotasi karbapenemlar bilan bir vaqtda qo‘llanganda qonda uning konsentrasiyasi pasayadi: birga davolashning ikki kunida qonda valproat kislotasining konsentrasiyasini 60-100% pasayishi kuzatilgan, u ba‘zida tirishishlar paydo bo‘lishi bilan birga kechgan. Karbapenemlarni qonda valproat kislotasining konsentrasiyasini tez va jadal pasaytirish qobiliyati borligi tufayli, valproat kislotasining dozasi tanlangan pasientlarda ularni bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish kerak. Agar karbapenemlar bilan davolashdan saqlanish mumkin bo‘lmasa, qonda valproat kislotasining konsentrasiyasini sinchiklab monitoring qilish kerak.

Rifampisin

Rifampisin qonda valproat kislotasining konsentrasiyasini pasaytirishi mumkin, bu valproat kislotasining terapevtik ta‘sirini yo‘qolishiga olib keladi. Shuning uchun rifampisin bir vaqtda qo‘llanganda valproat kislotasining dozasini oshirish talab qilinishi mumkin.

Proteazalarning ingibitorlari

Lopinavir, ritonavir kabi proteazalarning ingibitorlari, ular bilan bir vaqtda qo‘llanganda, valproat kislotasining plazmadagi konsentrasiyasini pasaytiradi.

Kolesteramin

Kolesteramin bilan bir vaqtda qo‘llanganda, u valproat kislotasining plazmadagi konsentrasiyasini pasayishiga olib kelishi mumkin.

Boshqa o‘zaro ta‘sirlar

Topiramat yoki asetazolamid bilan

Valproat kislotasi va topiramat yoki asetazolamidni bir vaqtda qo‘llash, ensefalopatiya va/yoki giperammoniemiya bilan assosiasiyalangan. Bu preparatlarni valproat kislotasi bilan bir vaqtda qabul qilgan pasientlar, giperammoniemik ensefalopatiya simptomlari rivojlanishiga sinchkov tibbiy kuzatuv ostida bo‘lishlari kerak.

Kvetiapin bilan

Valproat kislotasi va kvetiapin bir vaqtda qo‘llanganda neytropeniya/leykopeniya rivojlanish xavfini oshirishi mumkin.

Estrogan/progestagenli preparatlar bilan

Valproat kislotasi jigar fermentlarini induksiyalash qobiliyatiga ega emas va buning oqibatida, valproat kislotasi kontrasepsiyaning gormonal usullarini qo‘llayotgan ayollarda estrogen-progestagen preparatlarning samaradorligini kamaytirmaydi.

Etanol va boshqa potensial gepatotoksik preparatlar bilan

Ular valproat kislotasi bilan bir vaqtda qo‘llanganda, valproat kislotasining gepatotoksik samarasini kuchayishi mumkin.

Klonozepam bilan

Klonozepamni valproat kislotasi bilan bir vaqtda qo‘llash yakka xollarda absans statusi yaqqolligini kuchayishiga olib kelishi mumkin.

Mielotoksik dori vositalari bilan

Valproat kislotasi bilan bir vaqtda qo‘llanganda suyak ko‘migida qon xosil bo‘lishining susayishini xavfi oshadi.

Maxsus ko‘rsatmalar

Depakin sirop preparatini qo‘llashni boshlash oldidan davolashning birinchi 6-oyida, ayniqsa jigarning shikastlanishi rivojlanishini xavfi bo‘lgan pasientlarda, jigar faoliyatini tekshirishlarini o‘tkazish kerak.

Ko‘pchilik tutqanoqqa qarshi prepratlarni qo‘llashdagi kabi, valproat kislotasini qo‘llashda, “jigar” fermentlari faolligini axamiyatsiz oshishi mumkin, ayniqsa davolashni boshida, u klinik ko‘rinishlarsiz kechadi va o‘tkinchi hisoblanadi. Bu pasientlarda bioximik ko‘rsatgichlarni kengroq tekshirish, protrombin indeksini xam qo‘shib o‘tkazish kerak, va preparatning dozasini to‘g‘irlash talab qilinishi mumkin, zarurati bo‘lganda esa, takroriy klinik va laboratoriya tekshirish kerak.

Davolashni boshlash oldidan yoki xirurgik aralashuv oldidan, shuningdek spontan teri osti gematomalari yoki qon ketishlar paydo bo‘lganda, qon ketishi vaqti, periferik qondagi shaklli elementlarning miqdorini, trombositlarni xam qo‘shib aniqlash tavsiya etiladi.

Jigarning og‘ir buzilishlari

Moyillik qiluvchi omillar

Klinik tajriba xavf guruxi pasientlari, bir vaqtda bir necha tutqanoqqa qarshi preparatlarni qabul qilayotgan pasientlar; og‘ir tirishish xurujlari bo‘lgan uch yoshdan kichik bolalar, ayniqsa bosh miyaning shikastlanishi fonida, aqliy rivojlanishni kechikishi va/yoki tug‘ma metabolik yoki degenerativ kasalliklar; bir vaqtda salisilatlarni qabul qilayotgan pasientlar (chunki salisilatlar valproat kislotasi kabi, xuddi shu metabolik yo‘li bilan metabolizmga uchraydilar) ekanligini ko‘rsatadi.

Uch yoshdan keyin jigarning shikastlanishini xavfi axamiyatli pasayadi va pasientning yoshi oshgan sari progressiv kamayadi. Ko‘pchilik xollarda jigarning bunday shikastlanishi davolashning birinchi 6-oyi davomida, ko‘proq davolashning 2 va 12 haftalari orasida va odatda valproat kislotasi majmuaviy tutqanoqqa qarshi davolash tarkibida paydo bo‘ladi

Jigarning shikastlanishiga gumon qilinadigan simptomlar

Jigarning shikastlanishini erta tashxisi uchun albatta pasientlarni klinik kuzatish kerak. Xususan, quyidagi simptomlar paydo bo‘lishiga e‘tibor berish kerak, ular sariqlik paydo bo‘lishi oldidan, ayniqsa xavf guruxi pasientlarida paydo bo‘lishi mumkin (yuqoriga qarang):

• asteniya, anoreksiya, letargiya, uyquchanlik kabi nospesifik simptomlar, ayniqsa birdan boshlangan, ular ba‘zida ko‘pmartalik qusish va qorin og‘riqlari bilan birga kechadi;
• Tutqanog‘i bo‘lgan pasientlarda tirishish xurujlarini qayta boshlanishi.

Pasientlar yoki ularning oila a‘zolarini (preparat bolalarda qo‘llanganda), bu simptomlardan xar qandayi paydo bo‘lganda darxol davolovchi shifokorga xabar berishlari kerakligi xaqida ogoxlantirish lozim. Pasientlarda darxol klinik tekshirish va jigar faoliyatining ko‘rsatgichlarini laborator tekshirishni o‘tkazish kerak.

Aniqlash

Jigarning funksional sinamalarini aniqlashni davolashni boshlash oldidan va davolashning birinchi 6-oyida vaqti-vaqti bilan o‘tkazish kerak. Odatdagi tekshirishlarda jigarning oqsil-sintezlovchi xolatini aks ettiruvchi eng informativ tekshirish, ayniqsa protrombin indeksini aniqlash xisoblanadi. Protrobin indeksini normadan og‘ishini, ayniqsa boshqa laboratoriya ko‘rsatgichlarini (fibrinogen va qonning ivishi omillari miqdorini axamiyatli pasayishi, bilirubinning konsentrasiyasini oshishi va “jigar” transaminazalari faolligini oshishi) normadan og‘ishi bilan birga tasdiqlanishi, shuningdek jigarning shikastlanishiga ishora qiluvchi (yuqoriga qarang) boshqa simptomlarni paydo bo‘lishi, Depakin sirop preparatini qo‘llashni to‘xtatishni talab qiladi. Agar pasientlar bir vaqtda salisilatlarni qabul qilgan xolda, extiyotkorlik maqsadida, ularni qabul qilish xam to‘xtatilishi kerak.

Pankreatit

Bolalar va kattalarda pankreatitning og‘ir shakllarini qayd qilingan kam xollari bor, ular yosh va davolashning davomiyligidan qat‘iy nazar rivojlangan.

Birinchi simptomlardan o‘lim bilan yakunlanishgacha kasallikni tez rivojlanishi bilan gemorragik pankreatitning bir necha xollari kuzatilgan.

Bolalar pankreatit rivojlanishini yuqori xavf guruxida bo‘ladilar, bolaning yoshi oshishi bilan bu xavf kamayadi. Pankreatit rivojlanishini xavf omillari og‘ir tirishishlar, nevrologik buzilishlar yoki tirishishga qarshi davolash bo‘lishi mumkin. Pankreatit bilan qo‘shilgan jigar yetishmovchiligi, o‘lim bilan yakunlanish xavfini oshiradi.

Qorinda kuchli og‘riqlar, ko‘ngil aynishi, qusish va/yoki an