Depakin

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

DEPAKIN^®

DEPAKIN^®

Preparatning savdo nomi: Depakin^®.

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): valproat kislotasi

Dori shakli: sirop

Tarkibi:

faol modda: valproat natriy – 5,764 g;

yordamchi moddalar:

Metilparagidroksibenzoat                                                         0,10 g

Propilaparagidroksibenzoat                                                     0,02 g

Saxaroza (67% eritma, quruq moddaga hisoblaganda)              60,0 g

Sorbitol 70% (kristallanuvchi)                                                15,0 g

Gliserol                                                                                       15,0 g

Sun‘iy olcha xushbo‘yi                                                                 0,03 g

Konsentrasiyalangan xlorid kislotasi yoki

Konsentrasiyalangan natriy gidroksidi eritmasi                 q.s. rN = 7,3-7,7 gacha

Tozalangan suv                                                                              q.s. 100 ml gacha

Ta‘rifi: tiniq och-sariq rangli olcha danagi hidli siropsimon suyuqlik.

Farmakoterapevtik guruxi: Tutqanoqqa qarshi vosita.

ATX kodi: N0A3G01

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamikasi

Markaziy miorelaksasiyalovchi va sedativ ta‘sir ko‘rsatuvchi tutqanoqqa qarshi preparat.

U tutqanoqning xar xil turlarida tutqanoqqa qarshi faollik namoyon qiladi. Uning ta‘sirini asosiy mexanizmi, extimol, valproat kislotasini GAMK-ergik tizimga ta‘siri bilan bog‘liq: markaziy nerv tizimida (MNT) gamma-aminomoy kislotasining (GAMK) miqdorini oshiradi va GAMK-ergik o‘tkazilishni faollashtiradi.

Farmakokinetikasi

So‘rilishi

Ichga qabul qilinganda valproat kislotasining biokiraolishi 100% ga yaqin. Ovqat qabul qilish preparatning farmakokinetik profiligi ta‘sir qilmaydi.

Preparatni kursli qabul qilishda valproat kislotasining qon zardobidagi muvozanat konsentrasiyasiga 3-14 kun davomida erishiladi.

Odatda valproat kislotasining zardobdagi 40–100 mg/l (300–700 mkmol/l) ni tashkil qiluvchi konsentrasiyalari (preparatni sutka davomida birinchi qabul qilish oldidan aniqlanadigan) samarali hisoblanadi. Valproat kislotasining qon zardobidagi 100 mg/l dan yuqori konsentrasiyalarida nojo‘ya samaralarini xatto intoksikasiya rivojlanishigacha bo‘lgan oshishi kutiladi.

Taqsimlanishi

Taqsimlanish xajmi yoshga bog‘liq va odatda tana vazniga 0,13-0,23 l/kg ni yoki yosh odamlarda tana vazniga 0,13-0,19 l/kg ni tashkil qiladi.

Valproat kislotasini qon plazmasi oqsillari (asosan albumin bilan) bog‘lanishi bilan yuqori (90-95%) dozaga bog‘liq va to‘yinadigan. Keksa yoshli pasientlarda, buyrak va jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda, qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi kamayadi. Og‘ir buyrak yetishmovchiligida, valproat kislotasining erkin fraksiyasining konsentrasiyasi (terapevtik faol) 8,5-20% gacha oshishi mumkin. Gipoproteinemiyada valproat kislotasining umumiy konsentrasiyasi (erkin – qon plazmasi oqsillari bilan bog‘langan fraksiyasi) o‘zgarmasligi mumkin, lekin valprat kislotasining erkin fraksiyasini (qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanmagan) metabolizmini oshishi tufayli pasayishi mumkin.

Valproat kislotasi orqa miya suyuqligi va bosh miyaga o‘tadi. Valproat kislotasining likvordagi konsentrasiyasi qon zardobidagi muvofiq konsentrasiyasidan 10% ni tashkil qiladi, ya‘ni qon zardobidagi valproat kislotasining erkin fraksiyasining konsentrasiyasiga yaqin.

Valproat kislotasi emizuvchi onalarning ko‘krak sutiga o‘tadi. Qon zardobida valproat kislotasining muvozanat konsentrasiyasiga erishilgan xolatda, ko‘krak sutidagi uning konsentrasiyasi, qon zardobidagi uning konsentrasiyasidan 10% gachani tashkil qiladi.

Metabolizmi

Valproat kislotasining metabolizmi jigarda glyukuronlanish, shuningdek beta-, omega-va omega-1-oksidlanish yo‘li bilan amalga oshiriladi. 20 dan ortiq metabolitlari aniqlangan, omega-oksidlanishdan keyingi metabolitlari gepatotoksik ta‘sirga ega.

Valproat kislotasi sitoxrom R450 metabolik tizimiga kiruvchi fermentlarga induksiyalovchi samaraga ega emas: ko‘pchilik boshqa tutqanoqqa qarshi preparatlardan farqli ravishda valproat kislotasi o‘zining metabolizmi tezligiga xam, estrogenlar, progestagenlar va bilvosita antikoagulyantlarning metabolizmi tezligiga xam ta‘sir qilmaydi.

Chiqarilishi

Valproat kislotasi kon‘yugasiya va beta-oksidlanishdan keyin asosan buyraklar orqali chiqariladi.

Valproat kislotasi monoterapiyada qo‘llanganda uning yarim chiqarilish davri 12-17 soatni tashkil qiladi. Jigar mikrosomal fermentlarini induksiyalovchi tutqanoqqa qarshi preparatlar (primidon, fenitoin, fenobarbital va karbamazepin kabi) majmuada, valproat kislotasining plazma klirensi oshadi, yarim chiqarilish davri esa kamayadi, ularning o‘zgarish darajasi boshqa tutqanoqqa qarshi preparatlar bilan jigar mikrosomal fermentlarinnig induksiyasining darajasiga bog‘liq.

Yangi tug‘ilgan chaqaloqlar va 18 oylikkacha bo‘lgan bolalarda plazmadan yarim chiqarilish davri 10 dan 67 soatgachani tashkil qiladi. Eng katta yarim chiqarilish davri darxol tug‘ilgandan keyin kuzatiladi.

2-oylik yoshdan katta bolalarda yarim chiqarilish davri kattalardagi shundaylar bilan yaqin.

Jigar kasalliklari bo‘lgan pasientlarda valproat kislotasining yarim chiqarilish davri oshadi.

Doza oshirib yuborilganda yarim chiqarilish davrini 30 soatgacha  oshishi kuzatilgan.

Gemodializga qondagi valproat kislotasining faqat erkin fraksiyasi duchor bo‘ladi
(5-10%).

Xomiladorlikdagi farmakokinetikasining o‘ziga xosligi

Xomiladorlikning uchinchi uch oyligida valproat kislotasining taqsimlanish xajmi oshganda, uning buyrak va jigar klirensi oshadi. Bunda, preparatni doimiy dozada qabul qilishga qaramasdan, valproat kislotasining zardobdagi konsentrasiyasini pasayishi mumkin. Bundan tashqari xomiladorlikda valproat kislotasini qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi o‘zgarishi mumkin, bu qon zardobida valproat kislotasining erkin (terapevtik faol) fraksiyasi miqdorini oshishiga olib kelishi mumkin.

Qo‘llanilishi

Kattalarda: monterapiyada yoki boshqa tutqanoqqa qarshi vositalar bilan majmuada:

• yoyilgan tutqanoq xurujlarini davolash uchun: klonik, toniq, toniko-klonik, absanslar, mioklonik, atonik; Lennoks-Gasto sindromi;
• parsial tutqanoq xurujlarini davolash uchun: ikkilamchi yoyilish yoki usiz parsial xurujlar.

Bolalarda: monterapiyada yoki boshqa tutqanoqqa qarshi vositalar bilan majmuada:

• -yoyilgan tutqanoq xurujlarini davolash uchun: klonik, toniq, toniko-klonik, absanslar, mioklonik, atonik; Lennoks-Gasto sindromi;
• parsial tutqanoq xurujlarini davolash uchun: ikkilamchi yoyilish yoki usiz parsial xurujlar;
• anamnezda isitma bilan bog‘liq bo‘lgan tirishishlarning bir yoki bir necha epizodlari bo‘lganda febril tirishishlarning qaytalanishlarini oldini olish uchun, agar benzodiazepin xosilalari bilan oldini olish samarasiz bo‘lsa.

Qo‘llash usuli va dozalari

Depakin preparatining bu dori shakli (sirop) asosan bolalar qabul qilishi uchun mo‘ljallangan.

Qo‘llash usuli

Preparat ichga qabul qilinadi. Preparatni faqat karton qutida bo‘lgan ikki tomonlama dozalangan qoshiq yordamida, yoki karton qutida bo‘lgan dozalovchi shpris yordamida qabul qilish kerak. Qoshiqning bir tomonida katta dozalovchi qoshiq, boshqa tomonida esa kichik dozalovchi qoshiq bor. Katta dozalovchi qoshiq 200 mg valproat kislotasini sig‘diradi, kichik dozalovchi qoshiq 100 mg valproat kislotasmini sig‘diradi.

Dozalovchi shprisda valproat kislotasi milligramlarda gradiurovka belgilangan.

Ochilganidan keyin flakon 25^oS dan yuqori bo‘lmagan xaroratda 1 oy saqlanishi mumkin.

Dozalash tartibi

Doza pasientning yoshi va tana vaznini xisobi bilan belgilanadi.

Sutkalik dozani bo‘lish tavsiya etiladi:

• 1 yoshgacha bo‘lgan pasientlarda ikki qabulga;
• 1 yoshdan katta pasientlarda uch qabulga.

Kattalar va tana vazni 25 kg dan ortiq bolalarda boshlang‘ich sutkalik doza odatda
5-10 mg/kg ni tashkil qiladi, so‘ngra u tutqanoq xurujini paydo bo‘lishini oldini olish imkoniyatini beradigan optimal dozaga erishilgunicha xar 4-7 kunda 5 mg/kg oshiriladi.

O‘rtacha sutkalik doza:

• bolalar uchun (14 yoshgacha) – 30 mg/kg tana vazniga (sirop shaklidagi preparatni qabul qilish afzalroq;
• 14-16 yoshli o‘smirlar – 25 mg/kg tana vazniga (Depakin preparatining qattiq dori shakllarini qabul qilish afzalroq);
• kattalar va keksa yoshli pasientlar uchun (tana vazni 60 kg va katta) – 20 mg/kg tana vazniga (Depakin preparatining qattiq dori shakllarini qabul qilish afzalroq).

Shunday qilib, quyida berilgan o‘rtacha sutkalik dozalar taviya etiladi.

* – doza valproat kislotasining milligrammlar miqdoriga qayta xisoblangan.

O‘rtacha sutkalik doza qondagi valproat kislotasining konsentrasiyasini nazorati ostida oshirishi mumkin.

Ayrim xollarda valproat kislotasining to‘liq terapevtik samarasi birdan paydo bo‘lmaydi, balki 4-6 xafta davomida rivojlanadi. Shuning uchun bu muddatdan oldin sutkalik dozani tavsiya etiladigan o‘rtacha sutkalik dozadan yuqoriga oshirish kerak emas.

Garchi sutkalik doza bemorning yoshi va tana vazniga qarab belgilansa xam, valproat kislotasiga shaxsiy sezuvchanlikning keng doirasini e‘tiborga olish kerak.

Sutkalik doza, qon zardobidagi valproat kislotasining konsentrasiyasi va terapevtik samara orasida aniq korrelyasiya aniqlanmagan. Shuning uchun, preparatning optimal dozasi, asosan, klinik tajriba asosida tanlanadi.

Agar tutqanoq nazoratga berilmasa yoki nojo‘ya samaralarining rivojlanishi gumon qilinsa, qon zardobida valproat kislotasining konsentrasiyasini aniqlash, klinik kuzatuvga qo‘shimcha bo‘lib xizmat qilishi mumkin. Odatda valproat kislotasining zardobdagi 40-100 mg/l ni (300-700 mmol/l) tashkil qiluvchi konsentrasiyalarini ta‘minlovchi dozalar samarali xisoblanadi. Qon zardobida yuqoriroq konsentrasiyalarga erishishning asoslangan zaruratida, kutilayotgan foyda va nojo‘ya samaralar paydo bo‘lishi, ayniqsa dozaga bog‘liq xavfi nisbatini sinchiklab baxolash kerak, chunki valproat kislotasining 100 mg/l dan yuqori zardob konsentrasiyalarida xatto intoksikasiya rivojlanishigacha bo‘lgan nojo‘ya samaralarini oshishi kutiladi. Shuning uchun sutkada birinchi dozani qabul qilish oldidan aniqlanadigan zardob konsentrasiyasi 100 mg/l dan oshmasligi kerak.

Igari tutqanoqqa qarshi preparatlarni olgan pasientlar uchun, Depakin sirop preparatini qabul qilishga o‘tishni asta-sekin, taxminan 2 hafta davomida optimal dozaga erishib borib o‘tkazish kerak. Bunda darxol ilgari qabul qilinayotgan tutqanoqqa qarshi preparatning, ayniqsa fenobarbitalning dozasi pasaytiriladi. Agar ilgari qabul qilinayotgan tutqanoqqa qarshi preparat bekor qilinsa, unda uni bekor qilish asta-sekin o‘tkazilishi kerak.

Valproat kislotasini boshqa tutqanoqqa qarshi vositalar bilan qo‘shishning zarurati bo‘lganda, ularni asta-sekin qo‘shishi kerak (“Dorilarning o‘zaro ta‘siri” bo‘limiga qarang).

Boshqa tutqanoqqa qarshi preparatlar jigarning mikrosomal fermentlarini qaytuvchi induksiyalashlari mumkinligi kabi, bu tutqanoqqa qarshi preparatlarning oxirgi dozasi qabul qilingandan keyin 4-6 hafta davomida qonda valproat kislotasining konsentrasiyasini monitorlash va, zarurati bo‘lganda (bu preparatlarning metabolizmni induksiyalovchi samarasi kamaygan sari), Depakin sirop preparatining sutkalik dozasini pasaytirish kerak.

Preparatni aloxida gurux pasientlarda qo‘llash

Ayol jinsli bolalar va o‘smirlar, bola tug‘ish potensiali bo‘lgan ayollar va xomilador ayollar

Depakin sirop preparati bilan davolashni tutqanoq va bipolyar buzilishlarni davolash tajribasiga ega bo‘lgan mutaxassis nazorati ostida boshlash kerak. Davolashni faqat agar davolashning boshqa turlari samarasiz bo‘lganda yoki o‘zlashtirilmaganda boshlash kerak («Maxsus ko‘rsatmalar”, “Xomiladorlik va emizish davrida qo‘llash” bo‘lmilariga qarang), davolashni muntazam qayta ko‘rishda esa foyda va xavf nisbatini sinchiklab qayta baxolash kerak. Depakin preparatlarini monoterapiyada va eng kam samarali dozalarda va, agar iloji bo‘lsa uzoq muddat ajralib chiqariladigan dori shakllarida qo‘llash afzalroq xisoblanadi. Xomiladorlik davrida sutkalik doza eng kamida, 2 ta bir martalik dozaga bo‘linishi kerak.

Keksa yoshli pasientlar

Garchi keksa yoshli pasientlarda valproat kislotasining farmakokinetikasini o‘zgarishlari bo‘lsa xam, ular cheklangan klinik axamiyatga ega va keksa yoshli pasientlarda valproat kislotasining dozasi tutqanoq xurujlari ustidan nazoratni ta‘minlashga erishuvchi dozalarda tanlanishi kerak.

Buyrak yetishmovchiligi va/yoki gipoproteinemiya

Buyrak yetishmovchiligi va/yoki gipoproteinemiyasi bo‘lgan pasientlarda, qon zardobida valproat kislotasining erkin (terapevtik faol) konsentrasiyasini oshishi mumkinligini xisobga olish kerak, va, dozani tanlashda mumkin bo‘lgan xatolardan saqlanish uchun, zarurati bo‘lganda, qon zardobida valproat kislotasining umumiy miqdoriga (erkin fraksiya va qon plazmasi oqsillari bilan bog‘langan fraksiya) emas, asosan klinik manzaraga qarab dozani kamaytirish lozim.

Nojo‘ya ta‘sirlari

Nojo‘ya reaksiyalar (NR) rivojlanishi tez-tezligini ko‘rsatish uchun Jaxon Sog‘liqni Saqlash Tashkilotining tasnifi ishlatiladi: juda tez-tez ≥10%;

tez-tez ≥1% va ≤10%; tez-tez emas ≥0,1% va ≤1%; kam ≥ 0,01% va ≤0,1%; juda kam ≤0,01%; tez-tezligi noma‘lum (bor bo‘lgan ma‘lumotlar asosida NR rivojlanish tez-tezligini aniqlash mumkin emas).

Tug‘ma, nasliy va genetik buzilishlar

Teratogen xavf («Xomiladorlik va emizish davrida qo‘llash” bo‘limiga qarang).

Qon va limfatik tizimi tomonidan buzilishlar

Tez-tez: anemiya, trombositopeniya («Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limiga qarang).

Tez-tez emas: pansitopeniya, leykopeniya, neytropeniya. Leykopeniya va pansitopeniya suyak ko‘migining depressiyasi bilan xam, usiz xam bo‘lishi mumkin. Preparat bekor qilinganidan keyin qon manzarasi normaga qaytadi.

Kam: suyak ko‘migida qon xosil bo‘lishini buzilishi, eritrositlarning aloxida aplaziyasi/gipoplaziyasini xam qo‘shib, agranulositoz, makrositar anemiya, makrositoz; qon ivishi omillarining miqdorini pasayishi (eng kamida, bittasini), qon ivishining ko‘rsatgichlarini normadan og‘ishi (protrombin vaqtini oshishi, faollangan qisman tromboplastin vaqtini pasayishi, trombin vaqtini oshishi, XNN (xalqaro normallashtirilgan nisbat) ni oshishi kabi) (“Xomiladorlik va emizish davrida qo‘llanishi” va “Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limlariga qarang).

Spontan exkimozlar va qon ketishlarni paydo bo‘lishi preparatni bekor qilish va tekshirishni o‘tkazish zarurligidan dalolat beradi.

Laborator va instrumental ma‘lumotlar

Kam: biotin tanqisligi/biotinidaza yetishmovchiligi

Nerv tizimi tomonidan buzilishlar

Juda tez-tez: tremor.

Tez-tez: ekstrapiramid buzilishlar, stupor*, uyquchanlik, tirishishlar*, xotirani buzilishi, bosh og‘rig‘i, nistagm, bosh aylanishi (vena ichiga yuborilganda bosh aylanishi bir necha minut davomida paydo bo‘lishi va bir necha minut o‘tgach spontan o‘tib ketishi mumkin).

Tez-tez emas: koma*, ensefalopatiya*, letargiya*, qaytuvchi parkinsonizm, ataksiya, paresteziya, tirishish xurujlarini tez-tezligi va og‘irligini oshishi (Tutqanoq statusi rivojlanishini xam qo‘shib) yoki tirishishlarning yangi turlarini paydo bo‘lishi («Maxsus ko‘rsatmalar» bo‘limiga qarang).

Kam: bosh miyaning qaytuvchi atrofiyasi bilan qaytuvchi demensiya.

Tez-tezligi noma‘lum: sedasiya.

Stupor va letargiya ba‘zida o‘tkinchi koma/ensefalopatiyaga olib kelgan va yoki aloxida, yoki davolash fonida tirishish xurujlarini tezlashishi bilan qo‘shilgan, shuningdek preparat bekor qilinganda yoki uning doza kamaytirilganda kamaygan. Bunday xollarning katta qismi majmuaviy davolash fonida, ayniqsa fenobarbital yoki topiramat bir vaqtda qo‘llanganda, yoki valproat kislotasining dozasi keskin oshirilganidan keyin ta‘riflangan.

Eshitish a‘zosi tomonidan buzilishlar  va labirintli buzilishlar

Tez-tez: qaytuvchi va qaytmas karlik.

Ko‘rish a‘zosi tomonidan buzilishlar

Tez-tezligi noma‘lum: diplopiya.

Nafas, ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i a‘zolari tomonidan buzilishlar

Tez-tez emas: plevral suyuqlik.

Ovqat xazm qilish tizimi tomonidan buzilishlar

Juda tez-tez: ko‘ngil aynishi.

Tez-tez: qusish, milklarni o‘zgarishi (asosan milklarni giperplaziyasi), stomatit, epigastriyda og‘riqlar, diareya, u ko‘pincha davolashni boshida ayrim pasientlarda paydo bo‘ladi, lekin, odatda, bir necha kundan keyin o‘tib ketadi va davolashni to‘xtatishni talab qilmaydi. Bu reaksiyalarni preparatni ovqatlanish vaqtida yoki keyin qabul qilib kamaytirish mumkin.

Tez-tez emas: pankreatit, ba‘zida o‘lim bilan yakunlanuvchi (davolashni birinchi 6 oyi davomida pankreatit rivojlanishi mumkin; qorinda o‘tkir og‘riq paydo bo‘lganda zardob amilazasi faolligini nazorat qilish kerak, “Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limiga qarang).

Tez-tezligi noma‘lum: qorinda spazmlar, anoreksiya, ishtaxani oshishi.

Buyraklar va siydik chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar

Tez-tez emas: buyrak yetishmovchiligi.

Kam: enurez, tubulointestinal nefrit, qaytuvchi Farkoni sindromi (bioximik va fosfatlar, glyukoza, aminokislotalar va bikarbonatni naychalarda qayta so‘rilishini buzilishi bilan proksimal buyrak naychalarining shikastlanishini klinik ko‘rinishlari majmuasi), rivojlanish mexanizmi xozircha noma‘lum.

Teri va teri osti kletchatkasi tomonidan buzilishlar

Tez-tez: o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalari, masalan, eshakemi, qichishish; sochlarning o‘tkinchi (qaytuvchi) va/yoki dozaga bog‘liq to‘kilishi (alopesiya), rivojlangan giperandrogeniya, tuxumdonlarning polikistozi fonidagi androgen alopesiyani xam qo‘shib («Jinsiy a‘zolar va sut bezi tomonidan buzilishlar” va “Endokrin tizimi tomonidan buzilishlar” kichik bo‘limlarga qarang), shuningdek rivojlangan gipotireoz fonidagi alopesiya (“Endokrin tizimi tomonidan buzilishlar” kichik bo‘limlarga qarang), tirnoqlar va tirnoq o‘rinlari tomonidan buzilishlar.

Tez-tez emas: angionevrotik shish, toshma, sochlar tomonidan buzilishlar (sochlarning normal strukturasini buzilishi, sochlarni nonormal o‘sishi kabi [sochlarning to‘lqinligi yoki jingalakligini yo‘qolishi yoki, aksincha, dastlab sochlari tekis bo‘lgan shaxslarda sochlarning jingalakligini paydo bo‘lishi]).

Kam: toksik epidermal nekroliz, Stivens-Djonson sindromi, ko‘p shaklli eritema, eozinofiliya va tizimli simptomlar (DRESS-sindrom) bilan dorili toshma sindromi.

Skelet-mushak va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar

Tez-tez emas: suyak to‘qimasiningmineral zichligini kamayishi, Depakin preparatlarini uzoq muddat qabul qilayotgan pasientlarda osteopeniya, osteoporoz va sinishlar. Depakin preparatlarini suyak to‘qimasining metabolizmiga ta‘sir mexanizmi aniqlanmagan.

Kam: tizimli qizil yugirik («Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limiga qarang), rabdomioliz (“Extiyotkorlik bilan” va “Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limlariga qarang).

Endokrin tizimi tomonidan buzilishlar

Tez-tez emas: antidiuretik gormoni sekresiyasini noadekvat sindromi (ADGSNS),giperandrogeniya (girsutizm, virilizasiya, akne, erkak turi bo‘yicha alopesiya va/yoki qonda androgenlar konsentrasiyasini oshishi).

Kam: gipotireoz («Xomiladorlik va emizish davrida qo‘llash” bo‘limiga qarang).

Moddalar almashinuvi va ovqatlanish tomonidan buzilishlar

Tez-tez: giponatriemiya, tana vaznini oshishi (tana vazni oshishini sinchiklab monitoring qilish kerak, chunki tana vaznini oshishi polikistoz tuxumdonlar sindromi rivojlanishiga yordam beruvchi omil hisoblanadi).

Kam: giperammoniemiya* («Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limiga qarang), semirish.

*Jigar faoliyatining ko‘rsatgichlarini o‘zgarishisiz aloxida va o‘rtacha giperammoniemiya xollari paydo bo‘lishi mumkin, ular davolashni talab qilmaydi. Shuningdek nevrologik simptomatik (masalan, ensefalopatiya rivojlanishi, qusish, ataksiya va boshqa nevrologik simptomlar) paydo bo‘lishi bilan birga kechuvchi giperammoniemiya paydo bo‘lishi xaqida xabar berilgan, u valproat kislotasini qabul qilishni to‘xtatish va qo‘shimcha tekshirish o‘tkazishni talab qilgan (“Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limiga qarang).

Yaxshi sifatli, yomon sifatli va aniqlanmagan o‘smalar (kistalar va poliplarni xam qo‘shib)

Kam: mielodisplastik sindrom.

Tomirlar tomonidan buzilishlar

Tez-tez: qon ketishlar va qon quyilishlar (“Maxsus ko‘rsatmalar” va “Xomiladorlik va emizish davrida qo‘llanishi” bo‘limlariga qarang).

Tez-tez emas: vaskulit.

Umumiy buzilishlar va yuborish joyidagi o‘zgarishlar

Tez-tez emas: gipotermiya, og‘ir bo‘lmagan periferik shishlar.

Jigar va o‘t-safro chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar

Tez-tez: jigarni shikastlanishi: protrombin indeksini, ayniqsa fibrinogen va qon ivishining omillari miqdorini ahamiyatli pasayishi, bilirubin konsentrasiyasini oshishi va qonda “jigar” transaminazalari faolligini oshishi bilan birga pasayishi; jigar yetishmovchiligi, istisno xollarda – o‘lim bilan yakunlanuvchi; jigar faoliyatini buzilishlari mumkinligiga pasientlarni nazorat qilish (“Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limiga qarang).

Jinsiy a‘zolar va sut bezlari tomonidan buzilishlar

Tez-tez: dismenoreya.

Tez-tez emas: amenoreya.

Kam: erkaklar bepushtligi, tuxumdonlarning polikistozi.

Tez-tezligi noma‘lum: nomuntazam xayz ko‘rishlar, sut bezlarining kattalashishi, galaktoreya.

Ruxiyatning buzilishlari

Tez-tez: ongni chalkashish xolati, gallyusinasiyalar*, ajitasiya*, diqqatni buzilishi*; depressiya (valproat kislotasi boshqa tutqanoqqa qarshi preparatlar bilan qo‘shilganda).

Kam: xulqni buzilishlari*, psixomotor o‘ta yuqori faollik*, o‘rganish qobilyatini buzilishlari*, depressiya (valproat kislotasi bilan monoterapiyada).

*Asosan bolalik yoshidagi  pasientlarda kuzatilgan noxush reaksiyalar.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan xolatlar

• Valproat natriyga, valproat kislotasiga, valproat yettinatriyga, valpromidga yoki preparatning komponentlaridan biron-biriga yuqori sezuvchanlik.
• O‘tkir gepatit.
• Surunkali gepatit.
• Pasient va/yoki uning yaqin qarindoshlari anamnezidagi jigarning og‘ir kasalliklari (ayniqsa dorili gepatit).
• Pasientning yaqin qarindoshlarida valproat kislotasi qo‘llanganda o‘lim bilan yakunlangan jigarning og‘ir shikastlanishi.
• Jigar yoki me‘da osti bezi faoliyatining og‘ir buzilishlari.
• Jigar porfiriyasi.
• Mitoxondrial ferment γ-polimerazani kodlovchi (POLG) yadro geni mutasiyalari chaqirgan, aniqlangan mitoxondrial kasalliklar, masalan, Alpers-Xuttenloxer sindromi va ikki yoshdan kichik bolalarda γ-polimeraza nuqsonlari bilan bog‘liq bo‘lgan kasallikka gumon (“Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limiga qarang).
• Karbamid siklining (mochevina sikli) aniqlangan buzilishlari bo‘lgan pasientlar (“Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limiga qarang).
• Gemorragik diatez, trombositopeniya.
• Mefloxin bilan majmua.
• Teshik dalachoy preparatlari bilan majmua.
• Saxaroza/izomaltoza tanqisligi, fruktozani o‘zlashtiraolmaslik, glyukoza-galaktozani kam so‘rilishi, chunki dori preparati saxaroza va sorbitol saqlaydi.

Extiyotkorlik bilan:

• Anamnezdagi jigar va me‘da osti bezi kasalliklarida.
• Xomiladorlikda.
• Tug‘ma fermentopatiyalarda.
• Suyak ko‘migida qon xosil bo‘lishini susayishida (leykopeniya, trombositopeniya, anemiya).
• Buyrak yetishmovchiligida (dozani to‘g‘irlash talab etiladi).
• Gipoproteinemiyada.
• Bir vaqtda bir necha tutqanoqqa qarshi preparatlar qabul qilganda (jigarning shikastlanishini yuqori xavfi tufayli).
• Trisiklik antidepressantlar, serotoninni qayta qamrab olinishining selektiv ingibitorlari, fenotiazin xosilalari, buterofenon xosilalari, xloroxin, bupropion, tramadol kabi tirishish xurujlarini qo‘zg‘atuvchi yoki tirishishga tayyorlik bo‘sag‘asini pasaytiruvchi preparatlar bilan bir vaqtda qabul qilish (tirishish xurujlari xavfini qo‘zg‘atish).
• Neyroleptiklar, monoaminooksidaza ingibitorlari (MAO), a