DIFIKLIR tabletkalari 200mg N20

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

DIFIKLIR

DIFICLIR^®

Savdo nomi: Difiklir

Xalqaro patentlanmagan nomi: fidaksomisin

Dori shakli: plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar

1 ta tabletka tarkibi

Faol modda:

Fidaksomisin – 200 mg

Yordamchi moddalar:

Mikrokristall sellyuloza – 76,7 mg; o‘ta jelatinlangan kraxmal – 40,0 mg; gidroksipropilsellyuloza – 16,0 mg; butilirlangan gidroksitoluol – 0,3 mg; natriy kraxmal glikolyati – 14,0 mg, magniy stearat – 3,0 mg; Opadray^® II Oq 85G18490 – 10 mg qobig‘i: polivinil spirti (44,000%), titan dioksidi (20,150%), talk (20,000%), polietilenglikol (12,350%), lesitin (soyali) (3,500%) dan iborat.

Ta‘rifi: Kapsulasimon shaklli, plyonka qobiq bilan qoplangan, oq yoki deyarli oq rangli, bir tomonida “FDX” va ikkinchi tomonida “200” gravirovkasi bo‘lgan tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruhi: diareyaga qarshi, ichak yallig‘lanishiga/infeksiyaga qarshi vositalar, antibiotiklar.

ATX kodi: A07AA12

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamikasi

Fidaksomisin makrosiklik antibakterial preparatlari guruhiga mansub antibiotikdir.

Fidaksomisin bakterisid ta‘sirga ega va bakteriyalarning RNK-polimerazasi orqali amalga oshiriladigan RNK sintezini ingibirlaydi. U rifampisinni ta‘sir qilish sohasidan farqli sohada RNK-polimerazani ta‘sir qilishiga to‘sqinlik qiladi. Klostridiylarning RNK-polimerazasi ta‘sirini bostirilishi E.coli fermentini bostirish uchun zarur bo‘lgandan 20 marta past konsentrasiyada (20 mkM bilan solishtirilganda 1 mkM) yuz beradi, bu qisman fidaksomisinni yaqqol spesifik ta‘sirini tushuntirib beradi. Fidaksomisin in vitro C. difficile ni spora hosil qilishini ingibirlaydi. In vitro olingan ma‘lumotlar fidaksomisin uchun vaqtga bog‘liq bakterisid samarani xarakterli ekanligini ko‘rsatadi va minimal bostiruvchi konsentrasiyadan (MBK) oshadigan konsentrasiyaga erishadigan vaqt klinik samaradorlikni olindan aytib beruvchi eng yaxshi ko‘rsatkich bo‘lishi mumkin.

Fidaksomisin mahalliy ta‘sir ko‘rsatuvchi dori preparati bo‘lib hisoblanadi, u tizimli infeksiyalarni davolash uchun qo‘llash mumkin emas. Shuning uchun klinik chegara ko‘rsatkichini aniqlash dolzarb emas. Fidaksomisin va C. difficile uchun populyasiyani yovvoyi turini orttirilgan chidamlilikdagi shtammlardan ajratuvchi epidemiologik ajratuvchi nuqtasi ≥1,0mg/l ni tashkil qiladi.

Mikrobga qarshi ta‘sir doirasi

Fidaksomisin C. difficile ga nisbatan bakterisid samaraga ega, ta‘sir doirasi tor mikroblarga qarshi dori preparati hisoblanadi.

Fidaksomisin C. difficile ga nisbatan MBK₉₀ 0,25 mg/l ni, uning faol metaboliti OR-1118 nisbatan esa 8 mg/l ni tashkil qiladi. Grammanfiy organizmlar fidaksomisinga sezgir emas.

Ichak florasiga ta‘siri

Tadqiqotlarda fidaksomisin bilan davolash Clostridium difficile chaqirgan infeksiya bo‘lgan pasientlar axlatidagi bakteroidlar va mikrobiotlarning asosiy komponentlarini konsentrasiyasiga ta‘sir ko‘rsatmasligi aniqlangan.

Chidamlilikni rivojlanish mexanizmi

Fidaksomisinga nisbatan chidamlilikni o‘tkazish agentlari noma‘lum. Antibiotiklarni har qanday boshqa sinflariga, shu jumladan β-laktam antibiotiklar, makrolidlar, metronidazol, xinolonlar, rifampisin va vankomisinlarga nisbatan kesishgan chidamlilik aniqlanmagan. Fidaksomisinga nisbatan sezuvchanlikni pasayishi RNK-polimerazani spesifik mutasiyalari bilan assosiasiyalangan.

Klinik samaradorligi

Klinik tadqiqotlarda davolash tugaganidan keyin 30 kun davomida kasallikni qayta  paydo bo‘lish tez-tezligi ikkilamchi yakuniy nuqta sifatida qaralgan. Kasallikni qayta paydo bo‘lish tez-tezligi (shu jumladan qaytalanishlar) fidaksomisin bilan davolashda (II ((ishonchlilik intervali) 95% bo‘lganda [-16,8%-6,8%]) 26,0% bilan solishtirilganda 14,1%) ahamiyatli darajada past bo‘lgan.

Shunga qaramay, ushbu tadqiqotlarning dizayni yangi shtamm bilan infeksiyalanishi bartaraf qilinishini isbotlash imkonini bermagan.

Farmakokinetikasi

So‘rilishi

Odamlarda biokiraolishligi bo‘yicha ma‘lumotlar yo‘q. Katta sog‘lom ko‘ngillilarda
200 mg fidaksomisinni qabul qilingandan keyin S_max taxminan 9,88 ng/ml ni, AUC_0-t– soatiga 69,5 ng/ml ni tashkil qiladi, bunda T_max 1,75 soatni tashkil qiladi. C. difficile infeksiyasi bo‘lgan pasientlarda fidaksomisin va uning asosiy metoboliti –OR-1118 qon plazmasidagi maksimal konsentrasiyasini o‘rtacha qiymati katta sog‘lom ko‘ngillilardagi kosentrasiyasidan 2-6 martaga oshadi. 200 mg fidaksomisinni har 12 soatda 10 kun davomida qabul qilingandan keyin fidaksomisin va OR-1118 qon plazmada juda kam to‘planishi aniqlangan.

Fidaksomisin va OR-1118 qon plazmasidagi S_max yog‘ miqdori ko‘p bo‘lgan ovqat bilan bir vaqtda qabul qilingada och qoringa qabul qilingandagi bilan  solishtirilganda 22% va 33% ga muvofiq kam bo‘lgan, ammo AUC_0-t ko‘rsatkichi solishtirarli darajada bo‘lgan. Fidaksomisin va OR-1118 metaboliti P-gp uchun substrat bo‘lib hisoblanadi.

Taqsimlanishi

Odamlarda fidaksomisinni so‘rilishini cheklanganli sababli taqsimlanish hajmi noma‘lum.

Metabolizmi

Fidaksomisinni tizimli so‘rilish darajasi past bo‘lganligi sababli metabolitlarni qon plazmasida kengaygan tahlili o‘tkazilmagan. Asosiy metaboliti OR-1118 izomoy kislotasi efirini gidrolizi natijasida hosil bo‘ladi. Metobalizmni in vitro tekshirishlari OR-1118 hosil bo‘lishi sitoxrom R450 tizimi fermentlariga bog‘liq emasligini namoyish qilgan. Ushbu metabolit shuningdek mikroblarga qarshi ta‘sirga ega.

In vitro fidaksomisin sitoxrom R450 fermentlarini faollashtirmaydi va ingibirlamaydi.

Chiqarilishi

200 mg fidaksomisin bir marta qabul qilgandan keyin dozaning eng katta qismi (92% dan ko‘prog‘i) ahlat bilan fidaksomisin yoki uning metaboliti OR-1118 (66%) ko‘rinishida chiqarilgan. Fidaksomisinni tizimli qon oqimidan asosiy chiqarilish yo‘llari ta‘riflanmagan. Fidaksomisin siydik orqali oz miqdorda (<1%) chiqariladi. Odamlarni siydigida OR-1118 juda kam konsentrasiyalarda aniqlangan, fidaksomisin siydikda aniqlanmagan. Fidaksomisinni yarim chiqarilish davri taxminan 8-10 soatni tashkil qiladi.

Alohida klinik holatlardagi farmakokinetikasi

Keksa yoshli odamlarning qon plazmasida (≥65 yosh) fidaksomisinni yuqoriroq konsentrasiyalari aniqlangan. Fidaksomisin va OR-1118 konsentrasiyalari ≥65 yoshdagi pasientlarda <65 yoshdagi pasientlar bilan solishtirilganda taxminan 2 marta yuqori bo‘lgan. Ushbu farq klinik ahamiyatli hisoblanmaydi. Tadqiqotlarni 3 bosqichida olingan ma‘lumotlar anamnezida surunkali jigar kasalliklari (sirroz) bo‘lgan pasientlarning qon plazmasida fidaksomisin va OR-1118 ni qon plazmasidagi o‘rtacha konsentrasiyasi sirroz bilan kasallanmagan pasientlarga qaraganda taxminan 2 va 3 martaga muvofiq ravishda yuqori bo‘lgan. Cheklangan ma‘lumotlar qon plazmasida fidaksomisin yoki OR-1118 konsentrasiyalarini buyrak faoliyati pasaygan pasientlarda (kreatinin klirensi minutiga < 50 ml) va buyrak faoliyati normal bo‘lgan pasientlarda (kretinin klirensi minutiga ≥ 50 ml) sezilarli farqi yo‘qligini ko‘rsatdi.

Cheklangan ma‘lumotlarni jinsi, tana vazni, va irqi kabi omillarni fidaksomisin yoki OR-1118 qon plazmasida konsenrasiyasiga bo‘lgan ta‘sirini yo‘qligini ko‘rsatadi.

Qo‘llanilishi

Kattalarda diareya bilan assosiasiyalangan Clostridium difficile, shuningdek C. difficile chaqirgan infeksiyalarni davolashda qo‘llanadi.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

– Fidaksomisin va preparatning boshqa komponentlariga o‘ta yuqori sezuvchanlik.

– bolalarda qo‘llash mumkin emas.

Qo‘llash usuli va dozalari

Ichga qabul qilish uchun.

Ovqat bilan bir vaqtda yoki ovqatlanishdan qat‘iy nazar qabul qilish mumkin.

Kattalar va keksa yoshli odamlar (≥65 yosh)

Tavsiya qilinadigan doza  kuniga 2 marta (har 12 soatda) 10 kun davomida 200 mg ni (bir tabletka) tashkil qiladi.

Buyrak yetishmovchiligi

Dozani to‘g‘rilash zarurati yo‘q. Ushbu guruh pasientlarda qo‘llash bo‘yicha cheklangan klinik ma‘lumotlarni mavjudligi sababli, og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda Difiklirni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

Jigar yetishmovchiligi

Dozani to‘g‘rilash zarurati yo‘q. Ushbu guruh pasientlarda qo‘llash bo‘yicha cheklangan klinik ma‘lumotlarni mavjudligi sababli, o‘rtacha yoki og‘ir darajali jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda Difiklirni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

Nojo‘ya ta‘sirlari

Difiklirni xavfsizlik profili klinik tadqiqotlarni 3 bosqichida C. difficile chaqirgan infeksiyasi bo‘lgan 564 pasientni fidaksomisin bilan davolanishni baholashdan olingan ma‘lumotlarga asoslangan.

Davolash bilan bog‘liq eng ko‘p tarqalgan nojo‘ya reaksiyalarga qusish (1,2%), ko‘ngil aynishi (2,7%) va qabziyat (1,2%) kiradi.

1-jadvalda C. difficile chaqirgan infeksiyalarni davolash uchun fidaksomisinni kuniga ikki marta qo‘llanishi bilan bog‘liq noxush reaksiyalar keltirilgan bo‘lib, va kamida ikki pasientda ular haqida xabar berilgan. Noxush reaksiyalar a‘zolar tizimi sinfi bo‘yicha keltirilgan.

Noxush reaksiyalarning tez-tezligi quyidagi tarzda aniqlanadi: juda tez-tez (≥1/10); tez-tez (≥1/100 va <1/10); tez-tez emas (≥1000 va <1/100); kam (≥1/10000 va 1/1000); juda kam (<1/10000), noma‘lum (mavjud bo‘lgan ma‘lumotlarga asosida baholash mumkin emas). Noxush reaksiyalar tez-tezligi ko‘rsatilgan chegarada jiddiylikni kamayib borish tartibida taqdim qilingan.

1-jadval: Noxush reaksiyalarni MedDRA a‘zolari tizimi sinfi bo‘yicha qisqacha ma‘lumot

Dozani oshirib yuborilishi

Dozani o‘tkir oshirib yuborilishi holatlari aniqlanmagan.

Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta‘siri

Fidaksomisin R-glikoprotein uchun substrat hisoblanadi va R-glikoprotein ichakda sust yoki o‘rtacha ingibitori bo‘lishi mumkin.

Sog‘lom ko‘ngillilarga R-glikoprotein ingibitori siklosporin A ni va Difiklir preparatini bir martalik dozasini birga yuborish fidaksomisinning S_max va AUC (Area Under the Curve – farmakokinetik egri chizig‘i ostidagi maydon) qiymatini 4 va 2 martaga muvofiq oshishiga va uning asosiy metaboliti OR-1118 ni S_max va AUC qiymatini 9,5 va 4 martaga muvofiq oshishiga olib kelgan. Konsentrasiyani bunday ushbu oshishini klinik ahamiyati noma‘lumligi sababli R-glikoproteinning siklosporin, ketokonazol, eritromisin, klaritromisin, verapamil, dronedaron va amidaron kabi kuchli ingibitorlari bilan birga qo‘llash tavsiya qilinmaydi. Difiklirni 200 mg dozada kuniga 2 marta qabul qilinganda digoksinning tizimli qon oqimidagi konsentrasiyasiga klinik ahamiyatsiz ta‘sir ko‘rsatadi. Shunga qaramasdan dabigatran eteksilat kabi yanada pastroq biokiraolishlikka va ichakda R-glikoproteinni bostirilishiga ko‘proq sezuvchan R-glikoproteinni uchun substratlarga yaqqolroq ta‘sirini istisno qilish mumkin emas.

Maxsus ko‘rsatmalar

O‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalari, shu jumladan o‘tkir anginevrotik shish haqida xabar berilgan.

Cheklangan klinik ma‘lumotlarni mavjud tufayli fidaksomisin og‘ir darajasi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda yoki o‘rtacha yoki og‘ir darajasi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarga ehtiyotkorlik bilan qo‘lanishi kerak.

Cheklangan klinik ma‘lumotlar mavjudligi tufayli, fidaksomisin C. difficile chaqirgan soxta membranoz koliti fulminant yoki hayotga xavf tug‘diruvchi infeksiyasi bo‘lgan pasientlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llanishi kerak.

Preparatni ichakni yondosh yallig‘lanish kasalliklari bo‘lgan pasientlarda qo‘llash bo‘yicha ma‘lumotlar yo‘q. Bunday pasientlarda fidaksomisinni so‘rilishini oshishi va tizimli noxush reaksiyalarni rivojlanishini potensial xavfi sababli ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

Preparatni R-glikoproteinning siklosporin, ketokonazol, eritromisin, klaritromisin, verapamil, dronedaron va amidaron kabi kuchli ingibitorlari bilan birga qo‘llash tavsiya qilinmaydi.

Bolalar

Fidaksomisinni 18 yoshdan kichik bolalarda qo‘llashning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Ma‘lumotlar yo‘q.

Fertillik

Kalamushlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar natijalariga asosan, fidaksomisin fertillikka ta‘sir ko‘rsatmagan.

Homiladorlik vaqtida va emizish davrida qo‘llanishi

Homilador ayollarda fidaksomisinni qo‘llash bo‘yicha ma‘lumotlar yo‘q. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqot natijalari reproduktiv tizimi a‘zolariga toksik ta‘siri nuqtai nazaridan bevosita yoki bilvosita toksik ta‘siri borligini ko‘rsatmagan. Ehtiyotkorlik choralari sifatida Difiklir preparatini homiladorlik vaqtida qo‘llashdan saqlangan ma‘qul. Fidaksomisin va uning metabolitlari ko‘krak suti bilan chiqarilishi noma‘lum. Fidaksomisinni tizimli qon oqimidagi past konsentrasiyasi tufayli, yangi tug‘ilgan chaqaloqlarga yoki emizikli chaqaloqlarga nisbatan biron-bir ta‘sirini taxmin qilinmasligiga qaramay, chngi tug‘ilgan chaqaloqlarga yoki emizikli chaqaloqlar uchun xavfni borligini istisno qilish mumkin emas. Emizishni to‘xtatish yoki Difiklir preparati bilan davolashni bekor qilish/to‘xtatib turishga nisbatan qarorni bola uchun emizish zarurligini va ayol uchun davolashdan bo‘lgan foydani hisobga olgan holda qabul qilish kerak.

Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta‘siri

Difiklir mexanizmlarni haydash va boshqarish qobiliyatiga ta‘sir qilmaydi.

Chiqarilish shakli

Plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar, 200 mg.

10 tabletkadan polivinilxlorid plyonka va alyumin folgali bilsterda.

2 yoki 10 blisterdan qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan birga karton qutiga joylanadi.

Yaroqlilik muddati

3 yil. O‘ramida ko‘rsatilgan yaroqlilik muddati tugagandan keyin preparat qo‘llanmasin.

Saqlash sharoiti

25°S dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlansin.

Bolalar olaolmaydigan joyda saqlansin.

Dorixonalardan berish tartibi

Shifokor resepti bo‘yicha.