DYUFASTON 0,01 tabletkalari N28

So'rilishi

Ichga qabul qilingandan so'ng didrogesteron tez so'riladi. Didrogesteron uchun maksimal konsentratsiyaga erishish vaqti 0,5 va 2,5 soat orasida o'zgarib turadi. Didrogesteronning mutlaq biokiraolishligi (ichga qabul qilish uchun 20 mg doza 7,8 mg vena ichiga yuborish bilan solishtirganda) 28 % ni tashkil qiladi.

Taqsimlanishi

Didrogesteron vena ichiga yuborilgandan so'ng muvozanat holatidagi taqsimlanish hajmi taxminan 1400 l ni tashkil qiladi. Didrogesteron va DGD ning 90% dan ortig'i qon plazmasi oqsillari bilan bog'lanadi.

Metabolizmi

Ichga qabul qilingandan so'ng didrogesteron tezda DGD gacha metabolizmga uchraydi. Asosiy metabolit DGD ning Smax siga preparat qabul qilinganidan taxminan 1,5 soat o'tgach erishiladi. Qon plazmasidagi DGD konsentratsiyasi didrogesteron konsentratsiyasidan ancha yuqori. DGD ning didrogesteronga nisbatan AUC va Smax nisbatlari mos ravishda taxminan 40 va 25 ni tashkil qiladi. Didrogesteron va DGD ning o'rtacha yarim chiqarilish davri mos ravishda 5 dan 7 soatgacha va 14 dan 17 soatgacha tashkil qiladi. Barcha metabolitlarning umumiy xususiyati dastlabki birikmaning 4,6-dien-3-on konfiguratsiyasini saqlab qolish va 17a-gidroksillanish reaksiyasining yo'qligidir. Bu didrogesteronda estrogen va androgen ta'sirlarning yo'qligini tushuntiradi.

Chiqarilishi

Nishonlangan didrogesteron ichga qabul qilingandan so'ng dozaning o'rtacha 63 % buyraklar orqali (siydik bilan) chiqariladi. Umumiy plazma klirensi 6,4 l/daqiqani tashkil qiladi. Didrogesteron 72 soatdan keyin organizmdan to'liq chiqariladi. DGD siydikda asosan glyukuron kislotasi kon'yugatlari ko'rinishida aniqlanadi.

Farmakokinetik ko'rsatkichlarning doza va vaqtga bog'liqligi

Preparat uchun 2,5 mg dan 10 mg gacha bo'lgan dozalar oralig'ida bir marta va ko'p marta ichga qabul qilinganda chiziqli farmakokinetika xosdir.

Bir marta va ko'p marta ichga qabul qilishdagi farmakokinetik ko'rsatkichlar taqqoslanganda, didrogesteron va DGD farmakokinetikasi ko'p marta qo'llash natijasida o'zgarmasligi aniqlangan.

Muvozanat holati davolash boshlanganidan 3 kun o'tgach erishiladi.

Klinik tadqiqotlarda faqat didrogesteron bilan davolash olgan bemor ayollarda eng tez-tez: bosh og‘rig‘i/migren, ko‘ngil aynishi, hayz siklining buzilishi, sut bezlarining og‘riqliligi/sezgirligi uchragan.

Klinik tadqiqotlarda, shuningdek postmarketing qo‘llash davomida (spontan xabarlar), faqat didrogesteron qo‘llanilganda quyida ko‘rsatilgan rivojlanish tez-tezligiga ega bo‘lgan quyidagi noxush samaralar kuzatilgan (qayd etilgan holatlar soni/bemorlar soni):

tez-tez (>1/100, <1/10);

tez-tez emas (>1/1000, <1/100);

kam hollarda (>1/10000, <1/1000).

Qon yaratish a'zolari tomonidan:

Kam hollarda: gemolitik anemiya.

Markaziy nerv tizimi tomonidan:

Tez-tez: bosh og‘rig‘i/migren.

Tez-tez emas: bosh aylanishi.

Kam hollarda: uyquchanlik.

Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan:

Tez-tez: ko‘ngil aynishi.

Tez-tez emas: qusish, jigar funktsiyasining buzilishi (sariqlik, asteniya yoki holsizlik, qorinda og‘riq bilan).

Allergik reaksiyalar:

Tez-tez emas: allergik dermatit (masalan, toshma, qichishish, eshakemi);

Kam hollarda: Kvinke shishi, o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalari.

Reproduktiv tizim tomonidan:

Tez-tez: hayz siklining buzilishlari (shu jumladan metrorragiya, menorragiya, oligo-/ amenoreya, dismenoreya va nomuntazam hayz sikli), sut bezlarining og‘riqliligi/sezgirligi.

Kam hollarda: sut bezlari shishi.

Ruhiyat tomonidan:

Tez-tez emas, depressiv kayfiyat.

Boshqalar:

Tez-tez emas: tana vaznining oshishi.

Kam hollarda: shishlar, progestagenga bog‘liq o‘smalar hajmining kattalashishi (masalan, meningioma).

O‘rinbosar gormonal terapiya doirasida ba'zi progestagenlar estrogenlar bilan birgalikda qo‘llanilganda quyidagi noxush samaralar qayd etilgan: sut bezi saratoni, endometriy giperplaziyasi, endometriy saratoni, tuxumdon saratoni; venoz tromboemboliya; miokard infarkti, yurak ishemik kasalligi, ishemik insult.

Anormal bachadon qon ketishlarida Dyufaston® preparati bilan davolashni boshlashdan oldin qon ketish sababini aniqlash kerak. Preparat uzoq muddat qo'llanilganda shifokor-ginekologning davriy ko'riklari tavsiya etiladi, ularning chastotasi individual belgilanadi, lekin yarim yilda kamida 1 marta. Anormal bachadon qon ketishlarini davolashning birinchi oylarida "yorib o'tuvchi" qon ketishlar yoki "surkaluvchi" qonli ajralmalar yuzaga kelishi mumkin. Agar "yorib o'tuvchi" qon ketishlar yoki "surkaluvchi" qonli ajralmalar preparat qabul qilingan ma'lum bir davrdan keyin yuzaga kelsa yoki davolash kursi tugaganidan keyin davom etsa, davolovchi shifokorga murojaat qilish va tegishli qo'shimcha tekshiruv o'tkazish, zarurat tug'ilganda endometriyda o'smalarni istisno qilish maqsadida endometriy biopsiyasini qilish kerak.

O'rinbosar gormonal terapiya (O'GT) maqsadida estrogenlar bilan kombinatsiyada didrogesteron tayinlanganda estrogenlarni qo'llash bilan bog'liq qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar va maxsus ko'rsatmalar bilan diqqat bilan tanishib chiqish kerak.

O'GTni bemor hayot sifatiga salbiy ta'sir ko'rsatuvchi menopauzal simptomlarni davolash maqsadida tayinlash kerak. O'tkazilayotgan O'GT foyda/xavf nisbatini har yili baholash kerak. Terapiyani potensial foyda potensial xavfdan ustun bo'lguniga qadar davom ettirish kerak.

Muddatidan oldingi menopauzani davolashda O'GT o'tkazish bilan bog'liq xavflar haqida cheklangan ma'lumotlar mavjud. Yosh ayollarda mutlaq xavf pastligi tufayli, ular uchun foyda/xavf nisbati katta yoshdagi ayollarga nisbatan qulayroq bo'lishi mumkin.

Tibbiy tekshiruv

Didrogesteron va estrogen kombinatsiyasini (O'GT uchun) qo'llashni boshlashdan oldin to'liq individual va oilaviy anamnez yig'ilishi kerak. Ehtimoliy qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar va ehtiyotkorlik choralariga rioya qilishni talab qiluvchi holatlarni aniqlash maqsadida objektiv tekshiruv (shu jumladan kichik tos a'zolari va sut bezlarini tekshirish) o'tkazish kerak.

Davolash vaqtida O'GTni individual ko'tara olishni davriy nazorat qilish tavsiya etiladi. Bemor ayol sut bezlaridagi qanday o'zgarishlar haqida shifokorga xabar berishi kerakligi haqida xabardor qilinishi kerak. (Sut bezi saratoniga qarang). Tadqiqotlar, shu jumladan mammografiyani umumqabul qilingan skriningga muvofiq, individual xususiyatlar va klinik manzarani hisobga olgan holda o'tkazish kerak.

Endometriy giperplaziyasi va saratoni

Bachadoni butun bo'lgan ayollarda endometriy giperplaziyasi va saratoni yuzaga kelishi xavfi estrogenlar bilan uzoq muddatli monoterapiyada ortadi.

Progestagenlarni, shu jumladan didrogesteronni siklik qo'llash (28 kunlik siklning kamida 12 kuni davomida) yoki bachadoni saqlangan ayollarda O'GTning ketma-ket kombinatsiyalangan tartibidan foydalanish estrogenlar bilan monoterapiyada endometriy giperplaziyasi va saratoni xavfi oshishini oldini olishi mumkin.

Sut bezi saratoni

Mavjud ma'lumotlar shundan dalolat beradiki, sut bezi saratoni yuzaga kelishi xavfi estrogen-progestagen preparatlar bilan O'GT olgan ayollarda, shuningdek, ehtimol, estrogenlar bilan monoterapiyada ortadi. Xavf darajasi O'GT o'tkazish davomiyligiga bog'liq. Epidemiologik tadqiqot va WHI tadqiqoti ("Ayollar salomatligi yo'lida tashabbus" tadqiqoti) natijalari O'GT doirasida estrogen va progesteron kombinatsiyasini saqlovchi dori preparatlarini qabul qilayotgan ayollarda sut bezi saratoni rivojlanishi xavfi oshishini tasdiqlaydi. Xavf taxminan uch yillik foydalanishdan keyin ortadi, bunda terapiya tugaganidan keyin bir necha (odatda, besh) yil ichida o'rtacha qiymatga qaytadi.

O'GT uchun preparatlar qabul qilish fonida, ayniqsa estrogenlar va progestagenlar bilan kombinatsiyalangan terapiyada, mammografiya o'tkazilganda sut bezi to'qimalari zichligining oshishi kuzatilishi mumkin, bu sut bezi saratonini tashxislashni qiyinlashtirishi mumkin.

Tuxumdonlar saratoni

Tuxumdonlar saratoni sut bezi saratoniga qaraganda ancha kam uchraydi.

Keng ko'lamli metatahlil o'tkazish natijasida olingan epidemiologik ma'lumotlar estrogenlar bilan monoterapiya yoki estrogenlar va progestagenlar bilan kombinatsiyalangan terapiya ko'rinishida O'GT oluvchi ayollar uchun xavfning biroz oshishidan dalolat beradi. Ushbu xavfning oshishi terapiya davomiyligi besh yildan ortiq bo'lganda yaqqol namoyon bo'ladi, u to'xtatilgandan keyin esa xavf vaqt o'tishi bilan asta-sekin pasayadi. Boshqa qator tadqiqotlar, shu jumladan WHI natijalari shuni ko'rsatadiki, kombinatsiyalangan O'GT tuxumdonlar saratoni rivojlanishining shunga o'xshash yoki biroz kamroq xavfi bilan bog'liq.

Venoz tromboemboliya

O'GT venoz tromboemboliya (VTE), ya'ni chuqur venalar trombozi yoki o'pka arteriyasi tromboemboliyasi yuzaga kelishi xavfining 1,3-3 baravar oshishi bilan bog'liq. Ehtimollik O'GT o'tkazishning birinchi yilida keyingilarga qaraganda eng yuqori. Trombofiliya tashxisi qo'yilgan bemorlarda venoz tromboemboliya rivojlanishining yuqori xavfi qayd etiladi va O'GT xavfni oshirishi mumkin. Shu sababli O'GT bunday bemorlarga mumkin emas.

Venoz tromboemboliya yuzaga kelishining xavf omillariga estrogenlar qabul qilish, keksa yosh, keng ko'lamli jarrohlik aralashuvini o'tkazish, uzoq muddatli immobilizatsiya, semizlik (TVI > 30 kg/m2), homiladorlik, tug'ruqdan keyingi davr, tizimli qizil yugurik va saraton kiradi. VTE rivojlanishida venalarning varikoz kengayishining ehtimoliy roli haqida aniq ma'lumotlar yo'q.

Jarrohlik aralashuvlaridan keyin uzoq muddatli immobilizatsiya zarurati bo'lganda, O'GT uchun preparatlarni qabul qilishni operatsiyadan 4-6 hafta oldin to'xtatish kerak, preparatni qabul qilishni qayta boshlash ayolning harakat faolligi to'liq tiklangandan so'ng mumkin.

Anamnezida VTE holatlari bo'lmagan, ammo yaqin qarindoshlarida yoshlikda tromboz holatlari oilaviy anamnezida ko'rsatilgan ayollarga terapiyaning ehtimoliy cheklovlari va kamchiliklari haqida batafsil maslahat berilgandan so'ng skrining taklif qilinishi mumkin (skrining davomida gemostaz tizimining nasliy nuqsonlarining faqat bir qismi aniqlanadi).

Oila a'zolarida tromboz bilan assotsiatsiyalangan trombofiliya aniqlanganda yoki og'ir nuqson (masalan, antitrombin III, protein C, protein S yetishmovchiligi yoki nuqsonlar kombinatsiyasi) mavjud bo'lganda, O'GT o'tkazish mumkin emas.

Agar bemor ayol antikoagulyantlarni qabul qilayotgan bo'lsa, O'GT tayinlashning foyda/xavfini sinchkovlik bilan baholash zarur. Tromboemboliya rivojlanishining ehtimoliy omillarini sinchkovlik bilan baholash yoki antikoagulyant terapiya boshlanishi tugaguniga qadar O'GT uchun preparatlar tayinlanmaydi. Agar tromboz terapiya boshlangandan keyin rivojlansa, O'GTni bekor qilish kerak.

Ehtimoliy tromboemboliyadan dalolat beruvchi har qanday simptom (oyoqlarda og'riqlilik yoki shish, ko'krak qafasida to'satdan og'riq, hansirash, ko'rish buzilishi) paydo bo'lgan taqdirda zudlik bilan shifokorga murojaat qilish zarur.

Yurak ishemik kasalligi (YIK)

Randomizatsiyalangan nazorat qilinadigan tadqiqotlar davomida olingan ma'lumotlar estrogenlar va progestagenlar bilan kombinatsiyalangan terapiya yoki estrogenlar bilan monoterapiya ko'rinishida O'GT oluvchi YIK bo'lgan va bo'lmagan ayollarda miokard infarkti rivojlanishiga nisbatan himoya samarasi yo'qligini ko'rsatadi.

YIK rivojlanishining nisbiy xavfi kombinatsiyalangan O'GT o'tkazish davomida biroz oshadi. YIK yuzaga kelishining mutlaq xavfi yoshga bog'liq. O'GT qo'llash fonida YIK holatlari soni tabiiy menopauza boshlanishiga yaqin yoshdagi sog'lom ayollarda kamroq, biroq u keyingi yillarda ortadi.

Ishemik insult

Estrogenlar va progestagenlar bilan kombinatsiyalangan terapiya yoki faqat estrogenlar ishemik insult yuzaga kelishi xavfining 1,5 baravar oshishi bilan bog'liq. Nisbiy xavf yosh bilan o'zgarmaydi va menopauza boshlanish vaqtiga bog'liq emas. Biroq, insult rivojlanishi chastotasi yoshga bog'liq, O'GT oluvchi ayollarda insult rivojlanishining umumiy xavfi esa yosh bilan ortib boradi.

Yordamchi moddalar Preparat laktoza monogidratini saqlaydi.

Galaktozani ko'tara olmaslik, laktaza yetishmovchiligi yoki glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi sindromi kabi kam uchraydigan nasliy kasalliklari bo'lgan bemorlar preparatni qabul qilmasliklari kerak.

Transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri. Dyufaston® transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ahamiyatsiz ta'sir ko'rsatadi.

Asab tizimi tomonidan nojo'ya reaksiyalar (yengil uyquchanlik va/yoki bosh aylanishi, ayniqsa qabul qilingandan so'ng dastlabki soatlarda) yuzaga kelishi mumkinligini hisobga olib, transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarishda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.

-Didrogesteronga yoki preparatning boshqa komponentlariga yuqori sezuvchanlik.

-Tashxislangan yoki gumon qilingan progestagenga bog'liq o'smalar (masalan, meningioma).

-Kelib chiqishi noma'lum bo'lgan qindan qon ketishlar.

-Hozirgi vaqtda yoki anamnezda o'tkir yoki surunkali jigar kasalliklari bilan bog'liq jigar funksiyasining buzilishi (jigar funksional sinamalari ko'rsatkichlari normallashguncha).

-Hozirgi vaqtda yoki anamnezda jigar xavfli o'smalari.

-Galaktozaga toqat qilolmaslik, laktaza yetishmovchiligi, glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi sindromi.

-Emizish davri.

-Hozirgi vaqtda yoki anamnezda porfiriya.

-18 yoshdan kichik o'smir qizlarda samaradorlik va xavfsizlik bo'yicha ma'lumotlar yo'qligi sababli 18 yoshgacha bo'lganlar.

Estrogenlar bilan kombinatsiyada

O'rinbosar gormonal terapiya (O'GT) ko'rsatmasi bo'yicha qo'llanilganda:

-Davolanmagan endometriy giperplaziyasi.

-Hozirgi vaqtda yoki anamnezda arterial va venoz trombozlar, tromboemboliyalar (shu jumladan chuqur venalar trombozi, o'pka arteriyasi tromboemboliyasi, miokard infarkti, tromboflebit, gemorragik va ishemik turdagi serebrovaskulyar buzilishlar).

-Venoz yoki arterial trombozga aniqlangan moyillik (faollashtirilgan protein C ga rezistentlik, gipergomotsisteinemiya, antitrombin III yetishmovchiligi, protein C yetishmovchiligi, protein S yetishmovchiligi, antifosfolipid antitanachalar (kardiolipin antitanachalari, bo'richa antikoagulyanti).

Ehtiyotkorlik bilan

-hozirgi vaqtda yoki anamnezda depressiya;

-oldingi homiladorlik paytida yoki oldingi jinsiy gormonlarni qabul qilish paytida paydo bo'lgan yoki zo'raygan holatlar, masalan: xolestatik sariqlik, homiladorlik paytidagi gerpes, og'ir teri qichishishi, otoskleroz.

Didrogesteronni estrogenlar bilan kombinatsiyada qo'llashda tromboembolik holatlar rivojlanish xavf omillari, masalan stenokardiya, uzoq muddatli immobilizatsiya, semizlikning og'ir shakllari (tana massasi indeksi 30 kg/m2 dan ortiq), keksa yosh, keng ko'lamli jarrohlik aralashuvlari, tizimli qizil yuguruk, saraton bo'lganda; antikoagulyant terapiya olayotgan bemorlarda; endometrioz, bachadon miomasi; anamnezda endometriy giperplaziyasi mavjudligi; jigar adenomasi; tomir asoratlari mavjud yoki bo'lmagan qandli diabet; arterial gipertenziya; bronxial astma; epilepsiya; anamnezda migren yoki og'ir bosh og'rig'i; o't-tosh kasalligi; surunkali buyrak yetishmovchiligi; anamnezda estrogenga bog'liq o'smalar rivojlanish xavf omillari (masalan, 1-qator qarindoshlarida sut bezi saratoni) mavjud bo'lganda ehtiyot bo'lish kerak.

Homiladorlik va emizish davrida qo'llanilishi

Homiladorlik

10 milliondan ortiq homilador ayollar didrogesteron qabul qilganlar. Hozirgi vaqtda homiladorlik paytida didrogesteronni qo'llashning salbiy ta'siri to'g'risida ma'lumotlar yo'q.

Preparatni homiladorlik paytida qo'llash mumkin ("Qo'llanilishi" bo'limiga qarang).

Ba'zi progestagenlarni qo'llash bilan gipospadiya rivojlanish xavfi o'rtasida bog'liqlik bo'lishi mumkinligi haqida alohida xabarlar mavjud. Biroq, homiladorlikka ta'sir qiluvchi ko'plab turli omillar progestagenlarning gipospadiya xavfiga ta'siri haqida aniq xulosa chiqarishga imkon bermaydi. Homiladorlikning erta muddatlarida cheklangan miqdordagi ayollar didrogesteron olgan klinik tadqiqotlar natijalari gipospadiya xavfi oshishini tasdiqlamadi. Hozirgi vaqtda boshqa epidemiologik ma'lumotlar yo'q.

Emizish davri

Didrogesteronning ko'krak suti bilan ajralib chiqishi to'g'risida ma'lumotlar yo'q. Boshqa progestagenlarni qo'llashda progestagenlar va ularning metabolitlari ko'krak suti bilan oz miqdorda ajralib chiqishi aniqlangan. Bola uchun xavf mavjudligi o'rganilmagan. Shu munosabat bilan, Dyufaston® preparatini qabul qilish vaqtida emizish tavsiya etilmaydi.

In vitro olingan ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, DGD asosiy farmakologik faol metabolitining hosil bo'lishining asosiy yo'li inson hujayralari sitozolida aldo-keto-reduktaza 1C (AKR 1C) ning katalitik ta'siri ostida amalga oshiriladi. Keyin sitozol ichida sitoxrom P450 izofermentlari, asosan CYP3A4 yordamida metabolik transformatsiya sodir bo'ladi, natijada bir nechta ikkilamchi metabolitlar hosil bo'ladi. CYP3A4 izofermenti yordamida transformatsiya uchun substrat DGD asosiy faol metabolitidir. Didrogesteron va DGD metabolizmi tutqanoqqa qarshi preparatlar (masalan, fenobarbital, fenitoin, karbamazepin), antibakterial va viruslarga qarshi preparatlar (masalan, rifampitsin, rifabutin, nevirapin, efavirenz) va o'simlik preparatlari (masalan, teshik dalachoy) kabi sitoxrom 450 tizimi fermentlari induktorlari bo'lgan moddalar bilan bir vaqtda qo'llanilganda tezlashishi mumkin. Sitoxrom tizimi fermentlarining kuchli ingibitorlari sifatida ma'lum bo'lgan ritonavir va nelfinavir, steroidlar bilan bir vaqtda qo'llanilganda, aksincha, ferment induksiyalovchi xususiyatlarga ega.

Klinik nuqtai nazardan, didrogesteron metabolizmining kuchayishi uning samaradorligini pasaytirishi mumkin.

In vitro tadqiqotlar natijalari shuni ko'rsatadiki, didrogesteron va DGD klinik ahamiyatga ega kontsentratsiyalarda dori preparatlarini metabolizmga uchratadigan sitoxrom tizimi fermentlarini ingibirlamaydi yoki induktsiya qilmaydi.