ESPOGEN inyeksiya uchun eritma 8000me N6

Эритропоэтин (EPO) суяк кўмигида мувофиқ ўтмишдош-ҳужайраларни бўлинишини рағбатланиши ва дифференциацияси орқали қизил қон ҳужайралари ҳосил бўлишини бошқарувчи гликопротеин ҳисобланади. Эритропоэтиннинг тахминий молекуляр массаси 32,000–40,000 дальтонни ташкил этади. Молекуланинг протеин қисми 58% ни ташкил этади ва 165 аминокислотадан таркиб топган. Тўртта углерод занжири учта N-гликозид боғи ҳамда битта О-гликозид боғи орқали протеинга боғланади.

Ген технологияси ёрдамида олинган эритропоэтин альфа гликолизга учрайди ва таркиби бўйича эндоген одам эритропоэтинининг углеводли қисми ва аминокислоталари билан бир хил бўлади.

Рекомбинант одам эритропоэтини худди табиий ЕРО нинг биологик фаоллигига ўхшаш фаолликка эга.

Катталарда деярли 90% ЕРО буйракларда ишлаб чиқарилади, қолган қисми – жигарда ишлаб чиқарилади. Нормал шароитларда эндоген эритропоэтинни ҳосил бўлиши тўқималарни оксигенация даражасига қараб бошқарилади. Гипоксия ва анемия асосан эритропоэтинни ҳосил бўлишини оширади, у ўз навбатида эритропоэзни рағбатлантиради. Соғлом организмда плазмада эритропоэтиннинг даражаси 0,01 дан 0,03 ТБ/мл гача қийматларда тебранади ва гипоксия ҳамда анемияда 100-1000 мартагача ошади.

Сурункали буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда эритропоэтинни ҳосил бўлиши издан чиққан бўлади, шунинг учун эритропоэтинни танқислиги бундай пациентларда анемияни биринчи сабаби ҳисобланади. Сурункали буйрак етишмовчилиги – буйрак фаолиятини зўрайиб борувчи ва одатда қайтмас бузилиши кузатиладиган клиник ҳолатдир. Бундай пациентларда буйрак фаолиятини бузилишини қатор белгилари, жумладан анемия намоён бўлиши мумкин, аммо бундай пациентларга мунтазам равишда диализ ўтказиш талаб этилмайди. Буйрак касаллигини охирги босқичи бўлган пациентлар диализ сеансларини мунтазам равишда оладилар ёки уларга буйракларни кўчириб ўтказиш талаб этилади. Эритропоэтин етук ўтмишдош ҳужайраларни, эритроид колония-рағбатлантирувчи бирликларни (CFU-E) проэритробластларга айлантириш учун керак бўлади. ЕРО мавжуд бўлмаса, ушбу трансформация амалга ошмайди ва ўтмишдош ҳужайралар нобуд бўлади. ЕРО гемоглобин ва нормал эритробластларда жойлашган бошқа протеинларни фаоллаштиради. ЕРО шунингдек бош мияда, кейинчалик қон ҳавзасига ўтиши мумкин бўлган ретикулоцитларнинг силжишини чақиради. Рекомбинант одам эритропоэтини сурункали буйрак етишмовчилиги билан хасталанган анемия бўлган пациентларда, шу жумладан диализдаги пациентларда, шунингдек мунтазам диализга муҳтож бўлмаган пациентларда эритропоэзни рағбатлантиради.

Рекомбинант одам эритропоэтинини ҳар ҳафтада уч марта юборишга нисбатан биринчи далилий клиник жавоб реакцияси бўлиб 10 кун давомида ретикулоцитларнинг миқдорини ошиши ҳисобланади, бу жараён одатда 2-6 ҳафта давомида эритроцитлар, гемоглобин ва гематокритнинг миқдорини ошиши билан кечади. Эритропоэз учун керак бўладиган вақт оралиғи давомида – эритроидларни ўтмишдошлари, етилиши ва қон ҳавзасига тушиши учун бир неча кун – гематокритни клиник аҳамиятли ошиши одатда 2 ҳафта даволаш давомида кузатилмайди, баъзи пациентларда жавоб реакциясини кузатиш учун 6 ҳафтагача бўлган муддат талаб этилиши мумкин.

Гематокритнинг даражаси кутилган мақсабли диапазонга (30% - 36%) етиши билан, унинг даражаси, темир танқислиги ва ёндош касалликлар бўлмаган шароитларда, рекомбинант одам эритропоэтини билан даволаш орқали бир маромда тутиб турилиши мумкин.

Гематокритни ошиб бориш темпи пациентлар ўртасида ўзгариб туради ва рекомбинант одам эритропоэтинининг дозасига боғлиқ, тахминан 50-300 бирлик/кг ҳафтада уч марта юбориладиган терапевтик диапазонлар чегарасида бўлади. Аҳамиятли даражадаги клиник жавоб реакцияси 300 бирлик/кг дозадан ошганида кузатилмайди. Клиник жавоб реакциясининг даражасига таъсир кўрсатувчи бошқа омиллар темирнинг заҳираси, гематокритнинг бошланғич даражаси, шунингдек ёндош касалликлар ҳисобланади.

Фармакокинетик маълумотлар, ёши тахминан 65 ёш ва ундан ошган пациентларда рекомбинант эритропоэтинининг ярим чиқарилиш даврида аҳамиятли фарқлар йўқ эканлигини кўрсатди. Болалар ва ўсмирларда рекомбинант эритропоэтиннинг фармакокинетик профили катталардаги кўрсаткичлар билан деярли ўхшаш. Янги туғилган чақалоқларда препаратни қўллаш юзасидан маълумотлар кам. Тана вазни жуда кам бўлган 7 та чала туғилган чақалоқлар ва 10 та соғлом катталарда ўтказилган тадқиқотда эритропоэтин вена ичига юборилганида, янги туғилган чақалоқларда тақсимланиш ҳажми катта ёшдаги пациентларга нисбатан тахминан 1,5-2 марта юқори бўлганлигини, янги туғилган чақалоқларда клиренси тахминан 3 марта юқори бўлганлигини кўрсатди.

150 ТБ/кг дозаси ҳафтада 3 марта тери остига ҳафтада 40000 ТБ дозаси билан қиёсий фармакокинетик тадқиқот 4 ҳафта давомида соғлом кўнгиллиларда (n=12) ва 6 ҳафта давомида циклик кимёвий даволаш олаётган рак касаллиги фонида анемия ривожланган пациентларда (n=32) ўтказилган. Тадқиқот ўтказилганида ҳар 2 дозалаш тартибида плазмада эритропоэтинни тўпланиши кузатилмаган. Ҳафтада 40000 ТБ юборилганида эритропоэтиннинг С_max 150 ТБ/кг дан ҳафтада 3 марта юбориш тартибига нисбатан 3-7 марта юқори бўлган, Т_max 2-3 марта юқори бўлган, AUC 0 2-3 марта юқори (168 соат), клиренс паст (50%) бўлган. Рак касаллиги фонида анемия ривожланган пациентларда ўртача Т_1/2 ҳар иккала дозалаш тартибида бир хил (40 соат, 16-67 соат диапазонда) бўлган. 150 ТБ/кг дозаси ҳафтада уч марта юборилганидан сўнг T_max ва клиренс қийматлари пациентлар (n=14) кимёвий даволаш олган 1 ҳамда 2 ҳафталарда ва пациентлар (n=4) кимёвий даволаш олмаган 3 ҳафталарда ўхшаш (14,2 ± 6,7 соатга нисбатан 13,3± 12,4 соат ва 23,6 ± 9,5 мл/соат/кг га нисбатан 20,2 ± 15,9 мл/соат/кг) бўлган. Фарқлар ҳафтада 40000 ТБ дозаси юборилганидан сўнг кузатилган, 1 ҳафта давомида кимёвий даволаш олган пациентларда (n=18) T_max 3 ҳафта давомида кимёвий даволаш олмаган пациентлар (n=7) га нисбатан ошган (38±18 соат), клиренс эса пасайган (9,2±4,7 мл/ч/кг).

10000 ТБ/мл эритропоэтин альфани цитрат буферида ва 40000 ТБ/мл эритропоэтин альфани фосфат буферида юборишлар ўртасидаги биоэквивалентлик соғлом кўнгиллиларга 750 ТБ/кг бир марталик дозаси тери остига юборилганидан сўнг намойиш этилган.

Юрак-қон томир тизими: артериал босимни ошиши, қон томирлар тромбози, масалан, кўз ёши канали соҳасида ва бошқалар, баъзида тахикардия ривожланиши мумкин.

Гипертензив энцефалопатия: препаратни артериал босимни, гематокритнинг даражасини ва бошқа кўрсаткичларни доимо назорат қилиш шароитида буюриш керак, чунки энцефалопатия ривожланганида бош оғриғи, онгни бузилиши, тиришишлар ва артериал босимни кескин ошиши билан боғлиқ бўлган бошқа симптомлар ривожланади, шунингдек бош мияга қон қуйилиши ривожланиши мумкин.

Энцефалопатия: энцефалопатияни ривожланиш хавфи борлиги туфайли, пациентнинг ҳолатини доимо назорат қилишни таъминлаш керак. Пациентнинг ҳолатини ўзгариши ривожланганида препаратни бекор қилиш ва мувофиқ даволашни буюриш керак.

Тери: баъзида қичишиш, тошма, акне ривожланиши мумкин.

Жигар: гепатоз, баъзида АсАТ, АлАТ, ЛДГ, ИФ, умумий билирубиннинг даражасини ошиши билан кечади.

Овқат ҳазм қилиш тизими: баъзида кўнгил айниши, қусиш, иштаҳани йўқолиши, диарея, қорин бўшлиғида оғриқ ривожланиши мумкин.

Қон: баъзида лейкоцитлар ва эозонофилларнинг миқдори ошади. Чала туғилган чақалоқларда гранулоцитларнинг миқдорини камайиши кузатилиши мумкин. Баъзида қон плазмасида калий, мочевина, креатинин ва сийдик кислотасининг даражаси ошиши мумкин. Чала туғилган чақалоқларда рахит ривожланиши мумкин. Бир неча ойдан бир неча йилгача бўлган давр мобайнида эритропоэтин буюрилган, СБЕ билан хасталанган пациентлар ўртасида гипопластик анемияни ривожланиш ҳоллари ҳақида хабарлар кам.

Бошқалар: кўз тубига қон қуйилиши, спленомегалия, бурундан қон кетиши ривожланиши мумкин, баъзида – бош оғриғи, бош айланиши, иситма, тана ҳароратини бироз ошиши, қизиб кетиш ҳисси, лоҳаслик, артралгия, миалгия, оғизда аччиқ таъм, конвульсиялар ва қовоқларни шиши ривожланиши мумкин.

Эспоген жуда яхши ўзлаштирилади. Хабар берилган ножўя самаралари сурункали буйрак етишмовчилигининг тез-тез кузатиладиган оқибати ҳисобланади ва эритропоэтинни қўллаш билан боғлиқ бўлиши шарт эмас.

Сурункали буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар

1-жадвалда икки томонлама яширин плацебо-назоратли тадқиқотларда иштирок этган 5% дан ортиқ пациентларда кузатилган ножўя самаралари келтирилган. Ушбу тадқиқотда сурункали буйрак етишмовчилиги билан хасталанган 300 дан ортиқ пациентлар киритилган.

1-жадвал

Диализдаги, 567 пациент иштирок этган клиник тадқиқот ўтказилганида, энг кўп кузатилган ножўя самаралар: АГ (0,75%), бош оғриғи (0,40%), тахикардия (0,31%), кўнгил айниши ва қусиш (0,26%), қон-томирлар тромбози (0,25%), ҳансираш (0,14%), гиперкалиемия (0,11%) ва диарея бўлган. Бошқа ножўя самаралар йилига бир пациентга 0,1% камроқ тезлик билан кузатилган. Одам рекомбинант эритропоэтини юборилгандан сўнг бир неча соатдан кейин ривожланган ножўя самаралар кам кузатилган, улар енгил даражада ва вақтинчалик бўлган; хусусан артралгия ва миалгия каби гриппга ўхшаш симмптомлар кузатилган. Барча ўтказилган тадқиқотлар таҳлил қилинганида, одам рекомбинант эритропоэтини юборилиш йўлидан қатъий назар пациентлар томонидан бирмунча яхши ўзлаштирилади деган хулоса чиқариш мумкин.

Ўсма касалликлари бўлган пациентлар

3 ойгача муддат давом этган икки томонлама яширин плацебо-назоратли тадқиқотда иштирок этган, ўсма касалликлари билан хасталанган 10% дан ортиқ пациентларда (атиги 131 пациент) кузатилган ножўя самаралар 2-жадвалда келтирилган.

2-жадвал

Гарчи одам рекомбинант эритропоэтини ва плацебо олган пациентлар ўртасида статистик ишонарли фарқлар кузатилган бўлса-да, ножўя самараларнинг умумий даражасини ўсма жараёни билан тушунтириш мумкин. Ҳатто препаратнинг дозаси эса 927 ХБ/кг ни ташкил этган, 32 ҳафтагача вақт давомида даволанган, пациентлар (n=72) иштрокида ўтказилган клиник тадқиқотда ножўя самаралари ўсмали жараённнинг прогрессиясига мувофиқ келган. Ўлим туфайли рекомбинант одам эритропоэтини ёки плацебо билан даволашни тўхтатган пациентларнинг яшовчанлиги ва фоизи юзасидан маълумотлар нисбатига асосланиб, касаллик ёки ножўя самараларни (мувофиқ 22% ва 13%) зўрайиши хақида шуни таъкидлаш мумкинки, клиник натижалар иккала гуруҳда бир хил бўлган. Ҳайвонларда ўсмаларни ўрганиш бўйича маълумотлар ва одам рекомбинант эритропоэтини қўлланганида солид ўсмаларнинг биоптат ҳужайралари пролиферациясини аниқлаш, ўсмалар ўсишини рағбатлантирмайди деб ҳисоблашга асос бўлади. Одам рекомбинант эритропоэтини таъсирида баъзи ўсмалар (масалан, миелоид ўсмалар) ўсишини кучайтириш эҳтимолини истисно қилиш мумкин эмас. Одам рекомбинант эритропоэтини билан даволангандан сўнг лейкоцитларни ўртача миқдори плацебо гуруҳига нисбатан ўзгармаган.

Эспоген препаратини дегематизацияланган анемия, пангематопения каби бошқа анемия турларида, алюминий билан заҳарланишда қўллаш мумкин эмас.

Шок ривожланмаслиги учун пациентларни кузатиш керак. Бундан ташқари, биринчи марта юборилганида ёки танаффусдан сўнг биринчи дозаси юборилганида препаратнинг катта бўлмаган миқдорини венага юбориш ва аномал жавоб реакцияси кузатилмаганлигига ишонч ҳосил қилинса, сўнгра қолган дозани юбориш керак.

Даволаниш вақтида гемопоэзни кутилган даражаси (гемоглобин 120 г/л ёки гематокрит 36%) ни ошишидан сақланиш учун гемоглобин ва гематокритнинг даражасини (эрта қўллаш босқичида тахминан ҳафтада 1 марта ва самарани бир маромда сақлаб турувчи даволаш фазасида 2 ҳафтада 1 марта) назорат қилиш керак. Гемопоэзни кутилган даражасидан ошиши белгиларида мувофиқ даволашни буюриш ва препаратни бекор қилиш керак. Шунингдек гематокритнинг даражаси препаратни қўллаш тўхтатилганидан сўнг ошиши мумкинлигини ёдда тутиш керак, шунинг учун мувофиқ равишда кузатиш керак. Препарат юборилган пациентларда, айниқса юрак-қон томир касалликлари ёки АГ ривожланиш хавфи бўлган пациентларда АБ ни доимо назорат қилиш керак, чунки дори воситасини қўллаш вақтида миокард инфаркти, ўпка артериясини тромбоэмболияси, мияда қон айланишини бузилиши ва транзитор ишемик ҳуруж каби тромботик асоратларни ривожланиш ҳоллари ривожланган. Агар пациентда гематокритнинг даражасини кескин ошиши (2 ҳафта давомида 4% дан кўпроқ) кузатилса, бу ҳолат АГ кучайтириши мумкин, бунда дозага тузатиш киритиш керак.

Хуружлар рекомбинант эритропоэтин альфани ўрганиш бўйича клиник тадқиқотларда иштирок этган сурункали буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда кузатилган. Диализдаги катта ёшдаги пациентларда биринчи 90 кун даволаш давомида ҳуружларни ривожланиш даражаси кечроқ даволаш бошланган пациентларга нисбатан юқорироқ бўлган (тахминан 2,5% пациентларда кузатилган).

Рак билан хасталанган кимётерапия оладиган пациентлардан иборат бўлган икки томонлама яширин плацебо-назоратли клиник тадқиқотда ҳуружлар Эспоген олган пациентларнинг 3,2% (N=2/63) да ва плацебо гуруҳидаги пациентларнинг 2,9% (N=2/68) да кузатилган. Ҳуружлари Эспоген олган пациентлар гуруҳининг 1,6% (N=1/63) да кузатилган, улар қон босимини ва гематокритни ошиши билан боғлиқ бўлган. Бироқ, Эспоген олган пациентлар ҳуружларни ривожланишига сабаб бўлиши мумкин бўлган МИЙ касалликларига эга бўлганлар. Демак, Эспоген олган пациентларда қон босими ва неврологик симптомларни қатъий назорат қилиш керак.

Миокард инфаркти, ўпка эмболияси, инсульт, вақтинчалик ишемик ҳуруж каби тромботик асоратлар Эспоген препарати билан даволаниш вақтида кузатилганлиги туфайли, қон-томир касалликлари бўлган пациентлар синчковлик билан текширилиши керак.

Эспоген препаратини қўллаш вақтида гиперкалиемия ривожланиши мумкинлиги туфайли, мувофиқ равишда парҳезни тўғрилаш керак.

Гемодиализ учун контейнерда қон қолдиғи ва шунт окклюзиясини ривожланиш хавфи борлиги сабабли, гемодиализ учун контейнерлар ва шунтларда гемокинетик ҳажмни мониторинг қилиш керак. Бундай ҳолатларда керакли чораларни (масалан, шунтни қайтадан ўрнатиш ёки антикоагулянтларнинг дозасини ошириш) қўллаш керак.

Эспоген билан даволанишда темирни бўлиши жуда муҳим бўлганлиги туфайли, темир танқислигида пациентлар уни қўшимчалар кўринишида қабул қилиши керак.

Эспоген эритропоэзни ўсиш омили ҳисобланади. Бироқ, уни ўсмани ўсиш омили сифатида, хусусан миелоид ўсмалар кўринишида таъсир қилиши мумкинлигини истисно қилиш мумкин эмас.

Препаратнинг самараси кутилмаганда пасайганида ушбу препаратга нисбатан жавоб реакцияси йўқлигини, темир, фолат кислотаси, В₁₂ витамини танқислиги, алюминийни тўпланиши, яллиғланиш ва инфекцион жараённи борлиги, қон кетиши ёки гемолиз каби типик белгиларини аниқлаш учун пациентни текшириш керак. этиологияси маълум бўлмаган гипопластик анемияда суяк кўмигини текшириш керак. Гипопластик анемия ташхиси қўйилганидан сўнг эритропоэтинга антителаларни борлигини аниқлаш ва препаратни юборишни тўхтатиш керак. эритропоэтинга нисбатан антителалар бошқа эритропоэтин препаратлари билан кесишган фаоллик намоён қилганлиги туфайли, уларни қўллаш мумкин эмас. Шунингдек мувофиқ даволашни буюриш учун гипопластик анемия ривожланишини бошқа сабабларини ўрганиш керак.

Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши

Ҳомиладор аёлларга ва ҳомиладорликни режалаштираётган аёлларга препаратни қўллаш мумкин эмас, чунки ҳомиладор аёлларда Эспоген препаратини қўллаш хавфсизлиги ўрганилмаган. Она учун препаратни қўллашдан кутилган фойда ҳомила учун хавфдан устун бўлган ҳоллардагина препаратни буюриш мумкин.

Педиатрияда қўлланиши

Педиатрияда қўлланиши ўрганилмаган.

Гериатрияда қўлланиши

Кекса ёшдаги пациентларда юрак-қон томир ҳамда сийдик чиқариш тизимлари томонидан асоратларни ривожланиш ҳавфи юқорилигини инобатга олиш керак. Артериал босим, қоннинг биокимёвий кўрсаткичлари, неврологик симптомларни назорат қилиш керак.

Қўллашдаги огоҳлантиришлар

Гемодиализдаги пациентларга Эспоген препаратини гемодиализдан кейин юбориш тавсия этилган. Гриппга ўхшаш симптомлари бўлган пациентларга препаратни секин, 5 минут давомида юбориш керак. Эспоген препаратини вена ичига инфузия кўринишида юбориш мумкин эмас.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати тугаганидан сўнг ишлатилмасин.

•       симптоматик анемия;

•       трансфузияни талаб этадиган анемияда қўлланади.

•       Эритропоэтин препаратлари билан даволангандан сўнг парциал эритроцитар аплазияси бўлган пациентларга;

•       Ушбу препаратга ёки бошқа эритропоэтин препаратларига юқори сезувчанлиги бўлган пациентларга;

•       Назорат қилиб бўлмайдиган гипертензияси бўлган пациентларга қўллаш мумкин эмас.

Қуйидаги пациентларга препаратни эҳтиёткорлик билан қўллаш керак:

•       Артериал гипертензияси (АГ) бўлган пациентлар (эритропоэтин қўлланганида артериал босимни ошиши, натижада гипертензион энцефалопатияни ривожланиш мумкинлиги маълум);

•       Анамнезида дори воситасига ўта юқори сезувчанлиги бўлган пациентлар;

•       Аллергияга мойиллиги бўлган пациентлар;

•       Миокард инфаркти, ўпка инфаркти, бош мия инфаркти, тромбоэмболияни ривожланиш ҳавфи бўлган пациентлар (эритропоэтин қўлланганида қоннинг қовушқоқлиги ошади, бу тромбоэмболияни ривожланишини индукция қилиши мумкин). Кучли коагуляция, айниқса эритропоэтин аутологик ҳужайралар тўпланганида ёки операциядан кейин буюрилган ҳолатларда ривожланиш ҳавфи мавжудлиги туфайли, беморнинг ҳолатини синчиклаб кузатиш керак.

•       Бош мия қоринчалари ёки бош мияга қон қуйилиши бўлган чала туғилган болаларга (бош мияга қон қуйилиши эритропоэтин таъсирида кучайиши мумкин) эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.

Музлатилмасин.

Яроқлилик муддати

2 йил.  

Дозани пациентнинг ёшига қараб ўзгартириш керак. Ҳар қандай ҳолатда максимал дозаси суткада 200 ХБ/кг ҳафтада 3 мартадан ошмаслиги керак.

Даволаш бошланишидан олдин ёки даволаниш вақтида темирнинг кўрсаткичларини аниқлаш ва зарурат бўлганида темир препаратларини буюриш керак. Алюминий билан заҳарланганда ёки инфекцион касалликларда жавоб реакцияси секин бўлиши мумкин. Ҳатто агар пациентга диализ талаб қилинмаса-да, самарани бир маромда сақлаб турувчи дозани анемик синдромнинг оғирлиги ёки пациентнинг ёшига қараб буюрилиши керак. Гематокрит 6 ойдан ортиқ вақт давомида 36-38% даражада бўлиши мумкин.