ЭСПОГЕН раствор для инъекций 8000ме N6

Лекарственная форма: раствор для инъекций.

Состав:

В одном шприце сохранится:

активное вещество: рекомбинатный человеческий эритропоэтин (эпоэтин альфа) –
1000 МЕ; 2000 МЕ; 3000 МЕ; 4000 МЕ; 6000 МЕ; 8000 МЕ; 10000 МЕ;

вспомогательные вещества: натрия гидроген фосфат моногидрат, динатрия гидроген фосфат гептагидрат, натрия хлорид, сурфактант (полисорбат 20), полимер (пропиленгликоль), глицин, d-маннитол, вода для инъекций.

В предварительно заполненных стеклянных шприцах с эластомерной крышкой. 6 шприцов в картонной коробке вместе с инструкцией по применению.

Механизм действия

Эритропоэтин (EPO) является гликопротеином, регулирующим образование красных кровяных клеток стимулированием деления и дифференциации соответствующих клеток-предшественников в костном мозге. Приблизительный молекулярный вес эритропоэтина составляет 32,000–40,000 дальтон. Протеиновая часть молекулы составляет 58% и состоит из 165 аминокислот. Четыре углеводные цепи прикрепляются через три N-гликозидных связи и одну O-гликозидную связь к протеину.

Эритропоэтин альфа, полученный генной технологией, гликолизируется и идентичен по составу аминокислот и углеводной части эндогенному человеческому эритропоэтину.

Рекомбинантный человеческий эритропоэтин обладает той же биологической активностью, что и натуральный ЕРО.

У взрослых, почти 90% ЕРО продуцируется в почках, остальная часть – в печени. Эндогенное образование эритропоэтина в нормальных условиях регулируется уровнем оксигенации тканей. Гипоксия и анемия в основном повышают образование эритропоэтина, который в свою очередь, стимулирует эритропоэз. В здоровом организме, уровень эритропоэтина в плазме варьирует от 0,01 до 0,03 ЕД/мл и повышается в 100–1000 раз при гипоксии и анемии.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью образование эритропоэтина нарушено, поэтому дефицит эритропоэтина является первой причиной анемии у таких пациентов. Хроническая почечная недостаточность – клиническая ситуация, при которой наблюдается прогрессивное и обычно необратимое нарушение функции почек. У таких пациентов может проявиться ряд признаков дисфункции почек, включая анемию, однако таким пациентам не требуется регулярный диализ. Пациенты с конечной стадией заболевания почек регулярно применяют сеансы диализа или им требуется трансплантация почек. Эритропоэтин требуется для трансформации зрелых клеток-предшественников, эритроидных колоние-стимулирующих единиц (CFU-E), в проэритробласты. В отсутствие ЕРО, данная трансформация не сможет произойти и клетки-предшественники погибнут. ЕРО активирует гемоглобин и другие протеины, находящиеся в нормальных эритробластах. ЕРО также вызывает сдвиг ретикулоцитов мозга, которые затем проникают в кровяное русло. Рекомбинантный человеческий эритропоэтин  стимулирует эритропоэз у анемических пациентов с хронической почечной недостаточностью, включая пациентов на диализе, а также пациентов, которым не требуется регулярного диализа.

Первым доказательством клинического ответа на трехразовое еженедельное введение рекомбинантного человеческого эритропоэтина является увеличение количества ретикулоцитов в течение 10 дней, сопровождаемое увеличением количества эритроцитов, гемоглобина, и гематокрита, обычно в течение 2-6 недель. Вследствие промежутка времени, требуемого для эритропоэза - несколько дней для предшественников эритроидов, для созревания и перехода в кровяное русло - клинически существенное увеличение гематокрита обычно не наблюдается в течение 2 недель терапии, для наблюдения ответа у некоторых пациентов может потребоваться до 6 недель.

Как только уровень гематокрита достигает предложенного целевого диапазона (30% - 36%), этот уровень может быть поддержан терапией рекомбинантным человеческим эритропоэтином при условии отсутствия  дефицита железа и параллельных заболеваний.

Темп увеличения гематокрита изменяется между пациентами и зависит от дозы рекомбинантного человеческого эритропоэтина, в пределах терапевтического диапазона приблизительно 50-300 Единиц/кг три раза в неделю. Значительный клинический ответ не наблюдается при превышении доз 300 Единиц/кг. Другие факторы, затрагивающие уровень и степень клинического ответа, включают доступность запасов железа, начальный уровень гематокрита, а также сопутствующие заболевания.

У взрослых и детей с хронической почечной недостаточностью, период полувыведения эритропоэтина из плазмы после внутривенного введения составлял 4-13 ч. Период полувыведения был примерно на 20% больше у пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После подкожного введения, максимальная концентрация в плазме достигалась за 5-24 ч. Период полувыведения был одинаков у взрослых пациентов с уровнем плазменного креатинина более 3 (у пациентов на диализе и не на диализе).

Данные фармакокинетики показали, что нет значительных различий в периоде полувыведения рекомбинантного эритропоэтина у взрослых пациентов возраста около
65 лет и старше. Фармакокинетический профиль рекомбинантного эритропоэтина  у детей и подростков практически схож с данным показателем у взрослых. Информации о применении у новорожденных мало. Исследования 7 недоношенных новорожденных с очень низкой массой тела и 10 здоровых взрослых при внутривенном введении им эритропоэтина показали, что объем распределения был примерно в 1.5–2 раза больше у новорожденных по сравнению со взрослыми пациентами, клиренс у новорожденных также был примерно в 3 раза выше.

Фармакокинетическое исследование сравнения дозы 150 ЕД/кг три раза в неделю с
40000 ЕД подкожно в неделю было проведено в течение 4 недель на здоровых добровольцах (n=12) и в течение 6 недель на пациентах с анемией на фоне ракового заболевания (n=32), получающих циклическую химиотерапию. Не наблюдалось кумуляции эритропоэтина в плазме в течение 2 режимов дозирования при проведении исследования. При введении 40000 ЕД в неделю С_max эритропоэтина была выше в 3-7 раз, Т_max был больше в 2-3 раза, AUC 0 выше в 2-3 раза (168 ч), клиренс был ниже (50%), по сравнению с режимом введения 150 ЕД/кг три раза в неделю. У пациентов с анемией на фоне ракового заболевания, средний T_1/2 был одинаковым (40 ч, диапазон 16-67 ч) в течение обоих режимов дозирования. После введения дозы 150 ЕД/кг три раза в неделю значения T_max и клиренс были похожими (13,3±12,4 относительно 14,2±6,7 ч, и 20,2±15,9 относительно 23.6±9.5 мл/ч/кг) на 1 и 2 неделе, когда пациенты получали химиотерапию (n=14) и 3 неделей, когда пациенты не получали химиотерапию (n=4). Различия наблюдались после дозирования 40000 ЕД в неделю, Tmax был увеличен (38±18 ч), клиренс снижен (9,2±4,7 мл/ч/кг) в течение 1 недели, когда пациенты получали химиотерапию (n=18), по сравнению с пациентами 2 недели (22 ±4,5 ч, 13,9±7,6 мл/ч/кг) в течение 3 недели, когда пациенты не получали химиотерапию (n=7).

Биоэквивалентность между введением 10000 ЕД/мл эритропоэтина альфа в цитратном буфере и 40000 ЕД/мл эритропоэтина альфа в фосфатном буфере была продемонстрирована после подкожного введения одной дозы 750 ЕД/кг здоровым волонтерам.

Шок: поскольку в редких случаях может развиться шок, необходимо обеспечить постоянное наблюдение за состоянием пациента. При возникновении нарушений в состоянии здоровья препарат необходимо отменить и назначить соответствующее лечение;

Сердечно-сосудистая система: повышение артериального давления, тромбоз сосудов, например, в участке слезной протоки и т.д., иногда может возникать тахикардия;

Гипертензионная энцефалопатия: препарат следует назначать при условии постоянного контроля артериального давления, уровня гематокрита и других показателей, поскольку при развитии энцефалопатии возникают головная боль, нарушение сознания, судороги и другие симптомы, обусловленные резким повышением артериального давления, также может развиться внутримозговое кровоизлияние;

Энцефалопатия: поскольку существует риск возникновения энцефалопатии, необходимо обеспечить постоянное наблюдение за состоянием пациента. При возникновении нарушений в состоянии здоровья препарат следует отменить и назначить соответствующее лечение;

Кожа: иногда может возникать зуд, сыпь, акнэ;

Печень: гепатоз, иногда сопровождающийся повышением уровней АсАТ, АлАТ, ЛДГ, ЩФ, общего билирубина и т.д.;

Пищеварительная система: иногда может возникать тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея, боль в брюшной полости;

Кровь: иногда увеличивается количество лейкоцитов и эозинофилов. У недоношенных детей может отмечаться уменьшение количества гранулоцитов. Иногда в плазме крови может повышаться уровень калия, мочевины, креатинина и мочевой кислоты. У недоношенных детей может возникать рахит. О случаях гипопластической анемии среди пациентов с ХПН, которым назначали эритропоэтин в течение периода от нескольких месяцев до нескольких лет, сообщалось редко;

Другое: могут возникать кровоизлияния в глазное дно, спленомегалия, носовое кровотечение, иногда — головная боль, головокружение, лихорадка, незначительное повышение температуры тела, ощущение жара, недомогание, артралгия, миалгия, горечь во рту, конвульсии и отек век.

Эспоген обычно хорошо переносится. Побочные эффекты, о которых сообщается, являются частым последствием хронической почечной недостаточности и не обязательно обусловлены применением эритропоэтина.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью

В табл. 1 представлены побочные эффекты, которые отмечались у более чем 5% пациентов, принимавших участие в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Всего в эти исследования было включено свыше 300 пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Таблица 1

При проведении клинического исследования с вовлечением 567 пациентов, находящихся на диализе, наиболее частыми побочными эффектами были: АГ (0,75%), головная боль (0,40%), тахикардия (0,31%), тошнота и рвота (0,26%), тромбоз сосудов (0,25%), одышка (0,14%), гиперкалиемия (0,11%) и диарея. Другие побочные эффекты отмечались с частотой менее 0,1% на пациента за год. Редко отмечались побочные эффекты, которые возникали через несколько часов после введения рекомбинантного эритропоэтина человека, они были легкими и временными; а именно гриппоподобные симптомы, такие как артралгия и миалгия. При анализе всех проведенных исследований можно сделать вывод, что рекомбинантный эритропоэтин человека переносится пациентами преимущественно хорошо, независимо от пути введения.

Пациенты с опухолевыми заболеваниями

Побочные эффекты, которые отмечались у более чем 10% пациентов с опухолевыми заболеваниями, принимавших участие в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании длительностью до 3 мес (всего 131 пациент), представлены в табл. 2.

Таблица 2

Хотя были отмечены некоторые статистически достоверные отличия между пациентами, принимавшими рекомбинантный эритропоэтин человека и плацебо, общий уровень побочных эффектов можно объяснить опухолевым процессом. Даже в клиническом исследовании, в котором пациентов (n=72) лечили в течение периода до 32 нед, а доза составляла 927 МЕ/кг, побочные эффекты соответствовали прогрессии опухолевого процесса. Основываясь на сравнении данных о выживаемости и процента пациентов, у которых прекратили лечение рекомбинантным эритропоэтином человека или плацебо из-за смерти, прогрессирования заболевания или побочных эффектов (22 и 13% соответственно), можно сказать, что клинические результаты в двух группах подобны. Доступные данные по изучению опухолей на животных и определение пролиферации клеток биоптатов солидных опухолей при применении рекомбинантного эритропоэтина человека дают основания считать, что он не стимулирует рост опухолей. Нельзя исключать вероятности усиления роста некоторых опухолей (например миелоидных) под влиянием рекомбинантного эритропоэтина человека. Среднее количество лейкоцитов после терапии рекомбинантным эритропоэтином человека по сравнению с группой плацебо не изменялось.

Применение Эспогена должно быть ограничено у пациентов с почечной анемией и раковыми заболеваниями. Более того, Эспоген предназначен для пациентов с уровнем гемоглобина менее 10 г/дл (30% гематокритом) в случае почечной анемии и не менее
200 мU/мл эритропоэтина в случае раковых заболеваний.

Эспоген не следует применять при других видах анемии, таких как дегематизирующая анемия, пангематопения, отравление алюминием.

Пациентов следует мониторировать на проявление шока. Более того, при первом введении или первой дозе после перерыва следует ввести небольшое количество препарата в вену и убедиться в отсутствии абнормального ответа, и затем вводить остальную дозу.

При проведении терапии необходимо контролировать уровень гемоглобина и гематокрита (приблизительно 1 раз в неделю на ранней стадии применения и 1 раз в 2 нед во время фазы поддерживающей терапии) для того, чтобы избежать превышения желаемого уровня гемопоэза (120 г/л гемоглобин или 36% гематокрит). При признаках превышения желаемого уровня гемопоэза следует назначить соответствующее лечение и отменить препарат. Также следует помнить, что уровень гематокрита может повышаться после прекращения применения препарата, поэтому необходимо соответствующее наблюдение.

Необходимо постоянно контролировать АД у пациентов, которые принимали препарат, особенно с сердечно-сосудистыми заболеваниями или риском возникновения АГ, поскольку во время применения лекарственного средства возникали случаи тромботических осложнений, таких как инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, нарушение мозгового кровообращения и транзиторные ишемические атаки. Если у пациента возникает резкое повышение уровня гематокрита (более чем на 4% в течение
2 нед), это может усилить АГ, при этом дозу следует корригировать.

Припадки наблюдались у пациентов с хронической почечной недостаточностью, участвовавших в клинических испытаниях рекомбинантного эритропоэтина альфа. У взрослых пациентов на диализе был более высокий уровень припадков в течение первых 90 дней терапии (происходящие приблизительно у 2.5% пациентов) по сравнению с более поздними периодами терапии.

В двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании, включающем раковых пациентов на химиотерапии, припадки наблюдались у 3,2% (N=2/63) пациентов группы Эспогена и у 2,9% пациентов (N=2/68) пациентов группы плацебо. Припадки наблюдались у 1,6% (N=1/63) пациентов группы Эспогена, они были связаны с повышением кровяного давления и гематокрита. Однако пациенты, получавшие Эспоген, имели заболевания ЦНС, которые тоже могли быть причиной припадков. Следовательно, кровяное давление и неврологические симптомы следует строго контролировать у пациентов, применяющих Эспоген.

Поскольку тромботические осложнения, такие как инфаркт миокарда, легочная эмболия, инсульт, временный ишемический приступ,  наблюдались во время терапии Эспогеном, пациенты с сосудистыми заболеваниями должны быть тщательно проверены.

Поскольку во время применения препарата Эспоген может возникать гиперкалиемия, следует соответственно корригировать диету.

В связи с риском возникновения окклюзии шунта и остатка крови в контейнере для гемодиализа необходим мониторинг гемокинетического объема в шунтах или контейнерах для гемодиализа. В таких случаях следует применять необходимые меры (например повторная установка шунта или повышение дозы антикоагулянтов).

Так как наличие железа очень важно при терапии Эспогеном, в случае дефицита железа пациенту следует принимать его в виде добавок.

Эспоген является ростовым фактором эритропоэза. Однако, возможность того, что он может действовать как ростовый фактор опухоли, в частности,  в виде миелоидных новообразований, не следует исключать.

В случае неожиданного снижения эффекта необходимо обследовать пациента на типичные признаки отсутствия ответа на этот препарат, такие как дефицит железа, фолиевой кислоты, витамина В₁₂, накопление алюминия, наличие воспалительного или инфекционного процесса, кровотечений или гемолиза. В случае гипопластической анемии неизвестной этиологии необходимо исследование костного мозга. После установления диагноза гипопластической анемии необходимо проверить наличие антител к эритропоэтину и прекратить введение препарата. Поскольку антитела к эритропоэтину проявляют перекрестную активность с другими препаратами эритропоэтина, их не следует применять. Необходимо также изучить другие причины возникновения гипопластической анемии для назначения соответствующего лечения.

Применение в период беременности и кормления грудью

Не следует применять препарат у беременных и женщин, планирующих забеременеть, поскольку безопасность применения препарата Эспоген у беременных не изучалась. Препарат можно назначать только в случаях, когда польза от его применения для матери превышает риск для плода.

Применение в педиатрии

Применение в педиатрии не исследовалось.

Применение в гериатрии

У пациентов пожилого возраста необходимо учитывать высокий риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем. Необходимо контролировать артериальное давление, биохимические показатели крови, неврологические симптомы.

Предупреждения при применении

В случае пациентов на гемодиализе, рекомендовано вводить препарат Эспоген после сеанса гемодиализа. Пациентам с гриппоподобными симптомами препарат следует вводить медленно, в течение 5 минут. Эспоген не следует вводить в виде внутривенной инфузии.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте и не использовать по истечению срока годности.

Лечение пациентов с анемией при хронической почечной недостаточности (ХПН):

•       симптоматическая анемия;

•       анемия, требующая трансфузий.

Эспоген не следует применять следующим пациентам

•       Пациентам с парциальной эритроцитарной аплазией после лечения препаратами эритропоэтина;

•       Пациентам с повышенной чувствительностью к данному препарату или другим препаратам эритропоэтина;

•       Пациентам с неконтролируемой гипертензией.

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам:

•       С артериальной гипертензией (АГ) (известно, что при применении эритропоэтина возникает повышение артериального давления, вследствие чего может возникнуть гипертензивная энцефалопатия);

•       С гиперчувствительностью к лекарственным средствам в анамнезе;

•       Со склонностью к аллергии;

•       С инфарктом миокарда, инфарктом легких, инфарктом головного мозга, с риском возникновения тромбоэмболии (при применении эритропоэтина увеличивается вязкость крови, что может индуцировать развитие тромбоэмболии). Поскольку существует опасность усиленной коагуляции, особенно в случаях, когда эритропоэтин назначается при накоплении аутологичных клеток или после операции, необходимо обеспечить тщательное наблюдение за состоянием больного;

•       Недоношенным детям с желудочковым или внутримозговым кровоизлиянием (внутримозговое кровоизлияние может усиливаться под влиянием эритропоэтина).

В защищенном от света месте при температуре 2–8°С. Не замораживать.

Срок годности

2 года.

Начальная доза препарата составляет 50 МЕ/кг 3 раза в неделю в виде медленной п/к или в/в инъекции в течение 1–2 мин. Дальнейшее повышение дозы зависит от ответа на начальную терапию. При необходимости дозу можно повышать на 25 МЕ/кг каждые 4 нед. Если повышение уровня гемоглобина превышает 20 г/л после назначения 50 МЕ/кг, дозу необходимо корригировать, отменив одно введение в неделю. Цель лечения — достижение уровня гемоглобина 100 г/л (гематокрита 30%). При достижении терапевтического эффекта обычно назначают поддерживающую дозу 25–50 МЕ/кг 2–3 раза в неделю. Пациентам, которые начинают терапию с низким уровнем гемоглобина
(60 г/л), необходимо назначать более высокую поддерживающую дозу, чем тем, которым лечение начинали при уровне гемоглобина не ниже 80 г/л.

Дозу необходимо изменять в зависимости от возраста. В любом случае максимальная доза не должна превышать 200 МЕ/кг/сут 3 раза в неделю.

Перед началом терапии или во время нее необходимо определить показатели железа и при необходимости назначить препараты железа. При отравлении алюминием или инфекционных заболеваниях ответ может быть замедленным. Даже если пациент не требует диализа, поддерживающую дозу необходимо назначать с учетом тяжести анемического синдрома или возраста. Сообщают, что гематокрит может поддерживаться на уровне 36–38% в течение более 6 мес.

Применение в педиатрии не исследовалось.