MOTINORM tomchilar dlya priema vnutr 5ml

Рецепт буйича.

Дори шакли: ичга кабул килиш учун томчилар

Таркиби

1 мл эритма куйидагиларни саклайди:

фаол модда: домперидон - 10 мг;

ёрдамчи моддалар-. полисорбат 80, метилпарагидроксибензоати, пропилпарагидрокси- бензоати, сахароза, 70% ли сорбитол эритмаси, пропиленгликоль, глицерин, ксантан камеди, понсо 4 Я (сувда эрувчан) (Е124), лимон кислотаси моногидрата, натрий цитрата, кулупнай ароматизатори, америка музкаймоги ароматизатори (МК: 14000), тозаланган сув. Таърифи: пушти рангли кулупнай таъмли ковушкок эритма.

Домперидон - дофамин антагониста булиб, кусишга карши таъсирга эга. Унинг кусишга карши таъсири, эхтимол, гематоэнцефалик тусикни ортидаги пострем зонасида жойлашган хеморецепторларнинг триггер сохасидаги дофамин рецепторларига антагонизми ва периферик (гастрокинетик ) таъсирини бирикиши билан ифодаланади. Домперидонни куллаш кам холларда, айникса катталарда, экстрапирамид ножуя реакциялар билан кечади, аммо домперидон гипофиз томонидан пролактинни рагбатлантиради.

Хайвонларда утказилган тадкикотларда домперидон мияда кичик концентрацияларда аникланган, бу домперидонни допамин рецепторларига асосан периферик таъсир килишини курсатади.

Одамда утказилган тадкикотда, домперидон перорал кабул килинганида куйи эзофагеал сохасида тинч холатида босимни ошиши, антродуоденал моторикани яхшиланиши ва меъдани бушашини тезлашиши курсатилган, бунда домперидон меъда секрециясига таъсир килмайди.

Домперидонни РТ оралигига таъсири домперидонни кунига 80 мг гача (10 ёки 20 мг х кунига 4 марта) булган дозада 4 кун давомида кабул килган соглом субъектларда фаол назорат ва плацебо билан утказилган иккита тадкикотда урганилган. Домперидон 20 мг дан кунига 4 марта ва плацебо кабул килинганида ()Тс оралигини максимал фаркини дастлабки киймати 3,4 мс (1,0 дан 5,9 мс гача) булганида 10 мс дан ошмаслиги аникланган. Клиник ахамиятли С)Тс самаралар - домперидон суткада 80 мг дозада (яъни максимал тавсия этилган суткалик дозага нисбатан икки марта катта) кулланганида кузатилмаган. Шундай булишига карамай, иккита тадкикотда,- домперидон монотерапия сифатида (10 мг дан кунига 4 марта) кулланганида С)Тс узайишининг айрим белгилари курсатилган. ()ТсР уртача максимал фарки домперидон ва плацебо уртасида мувофик равишда 5,4 мс (95% ИИ: 1,7 дан 12,4 гача) ва 7,5 мс (95% ИИ: 0,6 дан 14,4 гача) ни ташкил этган.

Домеридон оч коринга перорал кабул килинганида тез сурилади, плазмада максимал концентрациясига (Стах) тахминан 60 минутдан кейин эришилади. Перорал кабул килинган домперидоннинг мутлок биокираолишгини пастлиги (тахминан 15%) ичак деворида ва жигарда экстензив метаболизми билан ифодаланади. Гарчи соглом одамларда домперидоннинг биокираолишлиги овкатдан кейин кабул килинганида ошса-да, меъда- ичак тизимида шикоятлари булган беморлар домперидонни овкатдан 15-30 минут олдин кабул килишлари керак. Меъданинг кислоталигини пастлиги домперидонни сурилишини пасайтиради. Препарат перорал кабул килинганида биологик биокираолишлиги циметидин ёки натрий бикарбоната олдиндан кабул килинганидан сунг камаяди. Препарат овкатдан кейин перорал кабул килинганида максимал сурилиши бироз секинлашади, эгри чизиги остидаги майдони (AUC) эса бироз ошади.

Домперидон перорал кабул килинганида тупланмайди ва хусусий алмашинувини индукция килмайди; кунига 30 мг дан икки хафта давомида перорал кабул килинганидан сунг 90 минутдан кейин плазмада максимал даражаси (21 нг/мл) биринчи дозаси кабул килингандан кейинги даражаси билан деярли бир хил (18 нг/мл) булган.

Домеридон плазма оксиллари билан 91-93% га богланади. Домперидон гематоэнцефалик тусик оркали бироз утади.

Домперидоннинг алмашинуви жигарда гидроксилланиш ва N-деалкилланиш йуллари билан тез ва жадал равишда утади. In vitro шароитида метаболизмини урганиш юзасидан утказилган тадкикотда, CYP3A4 домперидонни N-деалкилланишида иштирок этадиган цитохром Р-450 тизимининг асосий изофермента эканлиги, шунингдек CYP3A4 изофермента CYP1A2 ва CYP2E1 лар билан бирга домперидонни ароматик гидроксилланишда иштирок этишини курсатган.

Сийдик ва ахлат билан чикарилиши перорал дозанинг мувофик 31% ва 66% ни ташкил этади. Препаратни узгармаган холда чикарилиши катта булмаган фоизни (10% ахлат билан ва тахминан 1% сийдик билан) ташкил этади.

Плазмадан ярим чикарилиш даври бир марталик дозаси кабул килинганидан сунг соглом одамларда 7-9 соатни ташкил этади, огир даражадаги буйрак етишмовчилиги булган беморларда узайган булади.

Жигар етишмовчилиги

Уртача даражадаги жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью шкаласи буйича 7-9 балл ёки В синф) булган пациентларда домперидоннинг AUC и С_макс соглом шахсларга нисбатан мувофик равишда 2.9-1,5 марта юкори. Богланмаган фракциясининг даражаси 25% га ошади, ярим чикарилиш даври эса 15 дан 23 соатгача узаяди. Жигар функциясини уртача даражада бузилиши булган пациентларда препаратнинг тизимли таъсири, оксиллар билан богланиши ёки ярим парчаланиш давридаги бирор-бир узгаришларсиз, Смаке ва AUC га асосидага кийматлари соглом субъектларга нисбатан бироз паст. Огир даражаги жигар етишмовчилиги булган пациентларда домперидоннинг фармакокинетикаси урганилмаган. Уртача ёки огир даражадаги жигар етишмовчилиги булган пациентларда Мотинорм®ни куллаш мумкин эмас.

Буйрак етишмовчилиги

Огир даражадаги буйрак етишмовчилиги (креатинин клиренси <30 мл/мин/1,73 м²) булган пациентларда домперидоннинг ярим чикарилиш даври 7,4 соатдан 20,8 соатгача узаяди, аммо препаратнинг плазмадаги даражаси соглом кунгиллиларга нисбатан паст булади. Препарат узгармаган холда буйрак оркали жуда кам микдорда (тахминан 1%) чикарилиши туфайли, буйрак етишмовчилиги булган беморларда препарат бир марта кулланганида дозага тузатиш киритиш эхтимоли кам.

Шундай булишига карамай, такроран юбррилганида препаратни кабул килишлар сони, бузилиш даражасига караб кунига бир ёки икки мартагача камайтирилиши мумкин, ва дозасини пасайтириш талаб этилиши мумкин.

Кулланилиши

Кунгил айниши ва кусишни симптоматик даволаш учун кулланади.

Препарат 5 мл дан тук сарик рангли шиша флаконга жойланган, тикин ва биринчи очиш назорати булган бураладиган алюмин копкок ёпилган.

1 флакон калибрларга булинган пипетка ва рус хамда давлат тилларидаги куллаш буйича йурикномаси билан бирга картон кутига жойланган.

Клиник тадкикотларнинг маълумотлари буйича

> 1% пациентларда кузатилган нохуш реакция лар: депрессия, хавотирлик, либидони пасайиши ёки йуклиги. бош огриги, уйкучанлик, акатизия, огиз бушлигини куриши, диарея, тери тошмаси, кичишиши, галакторея, гинекомастия, сут безлари сохасида огрик ва сезувчанликни ошиши, хайз куриш циклини бузилиши ва аменорея, лактацияни бузилиши, астения.

< 1% пациентларда кузатилган нохуш реакциялар: ута юкори сезувчанлик, эшакеми, сут безларидан ажралма ажралиши ва шиши.

Нохуш куринишлар хацида спонтан маълумотлар буйича

Ножуя самаралар учраш тезлигига таксимланиши ва аъзолар тизими буйича келтирилган. Ножуя самараларни учраш тезлиги куйидаги тарздатаснифланган: жуда тез-тез (>1/10), тез- тез (>1/100, <1/10) ва тез-тез эмас (>1/1000, <1/100), кам холларда (>1/10 000, <1/1000) ва жуда кам холларда (<1/10 000, шу жумладан айрим холатлар).

Кам лолларда:

-       меъда-ичак бузилишлари;

-       плазмада пролактиннинг даражасини ошиши, бу холат гипофиз гематоэнцефалик тусикдан ташкарида жойлашганлиги билан ифодаланади, кам холларда бу гиперпролактинемия галакторея, гинекомастия ва аменорея каби нейроэндокрин куринишларни пайдо булишини рагбатлантириши мумкин.

жуда кам уолларда:

-       уткинчи ичак спазмлари;

-       кичишиш, тошма;

-       экстрапирамид синдром (болаларда жуда кам холларда, катталарда эса якка холларда юзага келади, улар бутунлай оркага кайтади ва препаратни кабул килиш тухтатилган захоти йуколади), тиришишлар, уйкучанлик, бош отриги.

-       QT оралигини узайиши, тусатдан кузатиладиган юрак улими*, жидций юрак коринчалари аритмиялари.

-       ажитация, асабийлик. Тиришишлар, уйкучанлик ва ажитация каби бундай ножуя куринишлар жуда кам кузатилади ва асосан болалар ва янги тугилган чакалокларда учрайди.

-       анафилактик реакциялар, жумладан анафилактик шок, ангионевротик шиш, аллергик реакциялар, эшакеми.

*Айрим эпидемио логик тадкикотларда, домперидонни кулланиши жидций коринчалар аритмиялари ёки тусатдан кузатиладиган улимни ривожланиш хавфини ошиши билан боглик булиши мумкинлиги курсатилган. Бундай куринишларни 60 ёшдан ошган пациентларда ва препаратни суткада 30 мг дан ортик дозаларда кабул килаётган пациентларда ривожланиш эхтимоли янада юкори. Катталар ва болаларда домперидонни энг кичик самарали дозада куллаш тавсия этилган.

Мотинорм® препаратини антихолинергик . воситалар, антацидлар ёки антисекретор воситалар билан бирга буюриш мумкин эмас.

Кандли диабет билан хасталанган беморларда Moтинорм® билан бир вактда буюрилганида инсулиннинг дозасига тузатиш киритиш керак.

Эпидемиологик тадкикотлар, домперидонни куллаш жиддий юрак коринчалари аритмиялари ёки тусатдан кузатиладиган юрак улимини юз бериш хдвфини ошиши билан боглик булганлигини курсатган. Юкори хавф 60 ёшдан ошган пациентларда, 30 мг дан ортик кундалик дозаларда кабул килган пациентларда ва С)Т оралигини узайтирувчи препаратларни ёки СУРЗА4 ингибиторларини бир вактда кабул килган пациентларда кузатилган.

Катталар ва болаларда домперидонни минимал самарали дозаларда ишлатиш керак. Юрак функциясини мавжуд маълум бузилиши булган пациентларга, хусусан С)Т оралигини узайиши булган пациентларга, шунингдек электролитлар мувозанатини ахамиятли даражада бузилиши (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия) булган беморларга, ёки брадикардия, ёки юрак коринчалари аритмияларини ривожланиш хавфи юкори булганлиги туфайли димланган юрак етишмовчилиги каби юракнинг ёндош касалликлари булган пациентларга домперидонни куллаш мумкин эмас. Электролитлар мувозанатини бузилишлари (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия) ёки брадикардия, маълумки юрак ритмининг бузилишлари хавфини оширувчп шароит хисобланади.

Домперидон билан даволаш, агар юрак аритмиялари билан боглик булиши мумкин булган белгилар ёки симптомлар пайдо булса, тухтатилиши керак. Пациентлар шифокорга юрак касалликларининг хар кандай симптомлари пайдо булганлиги хакида зудлик билан хабар бериш лозимлигини тавсия этиш керак.

Педиатрияда кулланиши

Мотинорм® кам холларда неврологик ножуя самараларни чакириши мумкин. Болаларда хаётининг биринчи ойларида метаболик функция.тар ва ТЭТ тулик ривожланмаган булади, ва шунинг учун уларда экспирамид бузилишлар ва тиришишлар куринишидаги нохуш неврологик самараларни ривожланиш хавфи юкори булади. Шу сабабли, домперидонни янги тугилган чакалоклар, 1 ёшгача булган гудакларга буюриш тавсия этилмайди, шунингдек эрта болалик ёшидаги болалар учун Мотинорм® нинг дозасини жуда аник хисоблаш ва ушбу дозага катьий риоя килиш керак. Неврологик ножуя самаралар болаларда препаратнинг дозасини ошириб юборилиши окибатида чакирилиши мумкин, аммо бундай самараларнинг бошка кузатилиши мумкин булган сабабларини хам эътиборга олиш керак.

Препарат таркибида сорбитол саклайди, шунинг учун уни сорбитолни узлаштира олмайдиган пациентларга куллаш мумкин эмас.

Препарат таркибида аллергик реакцияларни (эхтимол секин кечувчи) чакириши мумкин булган метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоатини саклайди.

Жигар касалликларида кулланиши

Жигарда домперидонни метаболизми юкори даражада эканлигини хисобга олиб, енгил даражадаги жигар етишмовчилиги булган беморларга Мотинорм® ни эхтиёткорлик билан буюриш керак.

Буйрак касалликларида кулланиши

Огир даражадаги буйрак етишмовчилиги (зардоб креатинини > 6 мг/100 мл, т.е. > 0,6 ммоль/л) булган беморларда домперидоннинг ярим чикарилиш даври 7,4 дан 20,8 соатгача узайган. Кабул килишлар сони суткада бир ёки икки мартагача камайтирилиши керак, шунингдек дозани пасайтириш зарурати тугилишп мумкин.

Транспорт воситаларини ёки потенциал хавфли механизмларни бошкариш кобилиятига дори воситасини таъсир килиш хусусияти

Эхтиёткорликка риоя килиш керак.

Кунгил айниши ва кусишни симптоматик даволаш учун кулланади.

-       препаратнинг компонентларига юкори сезувчанлик;

-       меъда-ичакдан кон кетишлари;

-       механик ичак тутилиши ёки перфорациям, бундай холатда меъданинг харакат функциясини рагбатлантириш хавфли булиши мумкин;

-       пролактин секреция килувчи гипофиз усмаси (пролактинома);

-       кетоконазол, эритромицин ва QT оралигини узайиши чакирадиган, флуконазол, вориконазол, кларитромицин, амиодарон хамда телитромицин каби CYP3A4 изоферментининг бошка кучли ингибиторларини перорал шаклларини бир вактда кабул килиш;

-       айни вактда ёки анамнезида юрак утказиувчанлигини бузилишлари булган пациентлар, хусусан ЭКГ дан QT интервалини узайиши;

-       электролитлар мувозанатини яккол бузилишлари ёки юракнинг жидций касалликлари (масалан, димланган юрак етишмовчилиги) булган пациентлар;

-       хомиладорлик ва лактация даври

-       1 ёшгача булган болаларга;

-       Жигар функциясини уртача а огир даражадаги бузилишида куллаш мумкин эмас. Эхтиёткорлик билан: буйрак функциясини бузилишларида эхтиёткорлик билан кулланади.

Фармакодинамик ва/ёки фармакокинетик узаро таъсир натижасида QT-оралигини узайиш хавфини ошиши

Мотинорм® препаратини QTc-оралигини узайтирувчи дори воситалари билан бир вактда куллаш мумкин эмас.

QTc-оралигини узайтирувчи дори воситалари:

-       юрак аритмияларига карши препаратларни IA синфи (масалан, дизопирамид, гидроксихинидин, хинидин); .

-       юрак аритмияларига карши препаратлар III синфи (масалан, амиодарон, дофетилид дронедарон, ибутилид, соталол);

-       айрим антипсихотик препаратлар (масалан, галоперидол, пимозид, сертиндол);

-       айрим антидепрессантлар (масалан, циталопрам, эсциталопрам);

-       айрим антибиотиклар (масалан, эритромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спирамицин);

-       айрим замбуругларга карши воситалар (масалан, пентамидин);

-       айрим малярияга карши воситалар (хусусан, галофантрин, люмефантрин);

-       меъда-ичак йулларининг касалликларида кулланадиган айрим препаратлар (масалан, цизаприд, доласетрон, прукалоприд);

-       айрим антигистамин воситалар (масалан, меквитазин, мизоластин);

-       ракда кулланадиган препаратлар (масалан, торемифен, вандетаниб, винкамин);

-       айрим бошка воситалар (масалан, бепридил, дифеманил, метадон).

Домперидонни метаболизмида CYP3A4 изоферменти асосий роль уйнайди. In vitro шароитида утказилган тадкикот натижалари ва клиник тажриба, ушбу изоферментни ахамиятли даражада ингибиция киладиган препаратларни бир вактда куллаш плазмада домперидоннинг концентрациясини ошириши мумкинлиги курсатди.

Мотинорм® препаратини CYP3A4 изоферментининг кучли ингибиторлари (уларнинг QT- самараларидан ташкари): азол катори замбуругларга карши препаратлар (имидазоллар), макролидлар гурухига мансуб антибиотиклар (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), ОИТВ-протеаза ингибиторлари. антидепрессантлар (нефазодон) билан бирга буюриш мумкин эмас, чунки улар домперидоннинг метаболизмини блоклашлари мумкин, бу плазмада унинг концентрациясини ошишига олиб келади. CYP3A4 нинг уртача ингибиторлари (дилтиазем, верепамил ва айрим макролидлар) билан бир вактда куллаш тавсия этилмайди.

Куйидаги дори воситалари билан бир вактда цуллашда эутиёткорлик талаб этилади

-       брадикардия ва гипокалиемияни индукция киладиган препаратлар;

-       QT-оралигини узайтирувчи макролидлар: азитромицин ва рокситромицин (кларитромицин CYP3A4 нинг кучли ингибитори сифатида куллаш мумкин эмас).

Юкорида келтирилган, улар билан куллаш тавсия этилмаган ёки эхдиёткорлик билан буюриш тавсия этилган воситалар руйхати тахминий хисобланади ва охиригача йуколмайди.

Соглом субъектларда домперидонни кетоконазол ёки эритромициннинг перорал шакллари билан узаро таъсирини урганиш юзасидан утказилган айрим фармакокинетик/ фармакодинамик тадкикотлар, домперидонни ушбу препаратлар билан бирламчи метаболизмининг CYP3A4-ra боглик сезиларли ингибиция булиши тасдикланган.

10 мг домперидон суткада 4 марта ва 200 мг кетоконазол суткада 2 марта бир вактда кабул килинганида бутун кузатиш давомида QT оралигини уртача 9,8 мс га узайиши кузатилган, айрим узгариш моментлари 1,2 дан 17,5 мс гача тебранган. 10 мг домперидон суткада 4 марта ва 500 мг эритромицин суткада 3 марта бир вактда кулланганида бутун кузатиш давомида QT оралигини уртача 9,9 мс га узайиши кузатилган, айрим узгариш моментлари 1,6 дан 14,3 мс гача тебранган. Ушбу тадкикотларпинг хар бирида домперидоннинг Стах и AUC тахминан уч баробар ошган (“Куллаш мумкин булмаган х,олатлар”га каранг).

Ушбу тадкикотларда домперидон билан монотерапия утказиш (10 дан суткада турт марта) QT оралигини 1,6 мс га (кетоконазол билан утказилган тадкикот) ва 2,5 мс га (эритромицин билан утказилган тадкикот) узайтирган, айни вакгда кетоконазол билан монотерапия (200 мг дан суткада икки марта) ва эритромицин билан монотерапия (500 мг дан суткада уч марта) бутун кузатиш давомида QT оралигини мувофик равишда 3,8 ва 4,9 мс га узайишига олиб келган.

Домперидонни минимал самарали дозада, кунгил айниши ва кусишга карши курашиш учун зарур буладиган киска вакт давомида ишлатиш керак.

Домеридонни овкатдан олдин кабул килиш тавсия этилади. Агар овкатдан кейин кабул килинса, препаратни сурилиши бироз кечикиш билан амалга ошади.

Пациентлар кар навбатдаги дозани белгиланган вактда кабул килишлари керак. Агар кабул килиш вакти утказиб юборилган булса, у холда навбатдаги дозаси, уни икки баробар ошишидан сакланиш максадида утказиб юборилган дозани компенсация килмасдан, одатдаги дозалаш жадвалига мувофик кабул килинади.

Максимал даволаш давомийлиги бир хафтадан ошмаслиги керак.

Мотинорм®ни сироп шаклида болалар амалиётида (айникса 5 ёшгача булган болалар) куллаш тавсия этилади. Препарат ичга овкатдан 15-30 минут олдин буюрилади. Истеъмол килишдан олдин сиропли флаконни чайкатиш керак.

Катталар ва усмирлар (12 ёш ва ундан ошган ва тана вазни 35 кг ва ундан ортик)

1 мл (10 мг) дан суткада уч мартагача буюрилади. Максимал суткалик доза 3 мл (30 мг) ни ташки л этади.

Гудаклар ва 12 ёшгача булган болалар

Тана вазнига 250 мкг/кг дан кунига 3 марта, максимал доза кунига 30 мг: тана вазнига 750 мкг/кг 24 соат давомида кабул килинади.

Тана вазни 10 кг булган болаларга, доза 2,5 мг ни ташкил этади, яъни тахминан 6 томчини ташкил этади, кунига уч марта кабул килиш мумкин, кунига максимал 18 томчи (7,5 мг) ни ташкил этади.

Буйрак етишмовчилигида препаратни кабул килишлар уртасидаги интервални ошириш тавсия этилади. Огир даражадаги буйрак етишмовчилиги (зардобдаги креатини > 6 мг/100 мл, яъни > 0,6 ммоль/л) булган беморларда домперидоннинг ярим чикарилиш даври 7,4 соатдан 20,8 соатгача узайган. Кабул килишлар сони суткада бир ёки икки мартагача камайтирилиши мумкин, шунингдек дозани камайтириш зарурати тугилиши мумкин.

Симптомлари'. уйкучанлик, дезориентация, экстрапирамид бузилишлар.

Даволаш: фаоллаштирилган кумир кабул килиш; экстрапирамид бузилишларда - антихолинергик препаратлар, паркинсонизмга карши препаратлар ёки антихолинергик хусусиятларга эга булган антигистамин препаратларни куллаш керак.

Мотинорм® кам холларда неврологик ножуя самараларни чакириши мумкин. Болаларда хаётининг биринчи ойларида метаболик функция.тар ва ТЭТ тулик ривожланмаган булади, ва шунинг учун уларда экспирамид бузилишлар ва тиришишлар куринишидаги нохуш неврологик самараларни ривожланиш хавфи юкори булади. Шу сабабли, домперидонни янги тугилган чакалоклар, 1 ёшгача булган гудакларга буюриш тавсия этилмайди, шунингдек эрта болалик ёшидаги болалар учун Мотинорм® нинг дозасини жуда аник хисоблаш ва ушбу дозага катьий риоя килиш керак. Неврологик ножуя самаралар болаларда препаратнинг дозасини ошириб юборилиши окибатида чакирилиши мумкин, аммо бундай самараларнинг бошка кузатилиши мумкин булган сабабларини хам эътиборга олиш керак.

Препарат таркибида сорбитол саклайди, шунинг учун уни сорбитолни узлаштира олмайдиган пациентларга куллаш мумкин эмас.

Препарат таркибида аллергик реакцияларни (эхтимол секин кечувчи) чакириши мумкин булган метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоатини саклайди.

Жигарда домперидонни метаболизми юкори даражада эканлигини хисобга олиб, енгил даражадаги жигар етишмовчилиги булган беморларга Мотинорм® ни эхтиёткорлик билан буюриш керак.

Огир даражадаги буйрак етишмовчилиги (зардоб креатинини > 6 мг/100 мл, т.е. > 0,6 ммоль/л) булган беморларда домперидоннинг ярим чикарилиш даври 7,4 дан 20,8 соатгача узайган. Кабул килишлар сони суткада бир ёки икки мартагача камайтирилиши керак, шунингдек дозани пасайтириш зарурати тугилишп мумкин.