SERVARIKS TM suspenziya 0,5ml N1

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

SERVARIKS^TM

CERVARIX^TM

odam papilloma virusi chaqirgan

kasalliklarni oldini olish uchun vaksina

(AS04 ad‘yuvant saqlovchi rekombinant)

Preparatning savdo nomi: Servariks^TM

Dori shakli: in‘eksiya uchun suspenziya

Tarkibi:

1 doza (0,5 ml) quyidagilarni saqlaydi:

faol modda:

odam papilloma virusining L1 proteini¹ 16 tip        20 mkg

odam papilloma virusining L1 proteini¹ 18 tip        20 mkg

yordamchi moddalar:

3-O-dezasil-4’-monofosforil-lipid A (MFL)²           50 mkg

gidratlangan alyuminiy gidroksidi²                             0,5 mg Al³⁺

natriy xloridi                                                                  4,4 mg

natriy digidrofosfati digidrati                                 0,624 mg

in‘eksiya uchun suv                                                              0,5 ml gacha

¹ L1 proteini infeksion bo‘lmagan virussimon zarrachalar (VSZ) bakulovirus tizimini ekspressiyasini qo‘llash bilan DNK rekombinant texnologiyasi bo‘yicha olingan

² GlaxoSmithKline tomonidan patentlangan AS04 ad‘yuvant tizimi alyuminiy gidroksidi va 3-O-dezasil-4’-monofosforil-lipid A (MFL) dan tashkil topgan (“Farmakodinamikasi” bo‘lmiga qarang).

Ta‘rifi: tiniq bo‘lmagan, oq rangli suspenziya. Saqlash oqibatida rangsiz cho‘kma usti suyuqligi bilan birga oq rangli cho‘kma hosil bo‘lishi mumkin.

Farmakoterapevtik guruhi: papillomavirus infeksiyalari, odam papilloma viruslarining 16 va 18 tiplariga qarshi vaksinalar

ATX kodi: J07BM02

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamikasi

Ta‘sir mexanizmi

VSZ ning onkogen tiplarining persistensiyasi dunyoning barcha sohalarida servikal rakning deyarli barcha xolatlarining sababchisi hisoblanadi.

Servariks^TM – infeksion agent saqlamaydigan, yuqori darajada tozalangan virussimon zarrachalar (VSZ) onkogen 16 va 18 tip VSZ larning qobig‘idagi asosiy L1 oqsilidan tayyorlangan rekombinant vaksinadir. Virussimon zarrachalar virus DNK sini saqlamaydi, shuning uchun xujayrani infeksiyalamaydi yoki kasallik rivojlanishi sababchisi bo‘lmaydi. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar vaksinaning asosiy L1 oqsilining virussimon zarrachalari gumoral immun javob va xujayraviy immun xotira uchun mas‘uldir.

Servariks^TM klinik tadqiqotlarda ad‘yuvant sifatida alyuminiy tuzlari (Al(OH)₃) bilan xuddi shunday agentlar saqlovchi vaksinalarga nisbatan yuqoriroq va davomliroq immun javob darajasini chaqirish xususiyatini namoyish qilgan AS04 ad‘yuvantini saqlaydi.

Bachadon bo‘ynining invaziv raki yassi xujayrali servikal karsinoma (84%) va adenokarsinomadan (16%: rivojlangan mamlakatlarda skrining dasturlari ma‘lumotlari bo‘yicha 20% gacha) iborat.

VSZ-16 va VSZ-18 dunyoning barcha sohalarida taxminan 70% bachadon bo‘yni rakining sababchisi hisoblanadi. VSZ larning boshqa onkogen tiplari (VSZ-31, -33, -35, -45, -51, -56, -58, -59, -66, -68) shuningdek bachadon bo‘yni rakini keltirib chiqarishi mumkin. VSZ-16, -18, -45 va -31 – bu yassi servikal karsinoma (taxminan 76%) va adenokarsinomada (taxminan 91%) aniqlanadigan eng tarqalgan tiplari hisoblanadi.

Anamnestik javob (immun xotira) dalillari.

Birinchi vaksinasiyadan o‘rtacha 6,8 yildan keyin buster dozani buyurish 7-kuni VSZ-16 va VSZ-18 ga (ELISA usuli va soxtavirion neytralizasiyasi usulida aniqlanganda) anamnestik immun javobni chaqirgan. Buster dozadan 1 oydan keyin o‘rtacha geometrik titr vaksinasiyaning birinchi kursidan bir oydan keyin kuzatiladigan ko‘rsatkichdan yuqori bo‘lgan.

Anamnestik javob shuningdek VSZ-31 va VSZ-45 yondosh tiplariga ham olingan (ELISA usulida).

Profilaktik samaradorlik

Servariks^TM vaksinasining samaradorligi tadqiqotga kiritilgan vaqtda 15-25 yoshdagi 19778 nafar ayol ishtirok etgan 2 ta nazoratlangan ikki tomonlama yashirin randomizasiyalangan klinik tadqiqotlarda (HPV-001/007 va HPV-08) baholangan.

HPV-001/007 klinik tadqiqoti Shimoliy va Lotin Amerikasida o‘tkazilgan. Tadqiqotga kiritish mezonlari quyidagilar bo‘lgan: bachadon bo‘yni namunalarida onkogen VSZ tiplarining (VSZ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 va -68) DNK sini yo‘qligi, VSZ-16 va VSZ-18 virus antitelalariga nisbatan seronegativlik va normal sitologik ko‘rsatkichlar. Bunday xarakteristikalar populyasiya vakilalarini vaksinasiyagacha VSZ ning onkogen tiplari bilan infeksiyalanmaganligini bildiradi.

HPV-08 klinik tadqiqoti Shimoliy Amerika, Lotin Amerikasi, Yevropa, Osiyo-Tinch okeani sohasi va Avstraliyada o‘tkazilgan. Vaksinasiyagacha olingan namunalar onkogen VSZ ning (VSZ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 va -68) DNK sini mavjudligi yuzasidan tekshirilgan, shuningdek VSZ-16 va VSZ-18 viruslarga antitelolar mavjudligini o‘rganish yuzasidan serologik test ham o‘tkazilgan. Ayollar asosiy sitologik ko‘rsatkichlar, VSZ va DNK-statusidan qat‘iy nazar, vaksinasiyadan o‘tgan. Bunday xarakteristikalar avval va/yoki xozirgi vaqtda VSZ bilan infeksiyalanishi tasdiqlangan ayollarni o‘z ichiga oluvchi populyasiya vakilalarini xarakterlaydi.

Har qanday profilaktik samaradorlik tadqiqotlarida bo‘lgani kabi VSZ ning ma‘lum tiplari bilan birlamchi infeksiyalangan shaxslar bu tipning samaradorligini baholashga jalb etilmagan.

2-chi (CIN) va 3-chi (CIN2+) darajadagi servikal intraepitelial neoplaziya tadqiqotlarda servikal rakning surrogat markeri sifatida ishlatilgan. Shuningdek kamida 6 oy davom etgan persistent infeksiya ham servikal rakning surrogat markeri bo‘lib hisoblangan. Garcha 1-chi darajadagi CIN servikal rakning surrogat markeri hisoblanmasada, bu kasallik tibbiy kuzatuvni talab etadi.

1. VSZ ning onkogen tiplari bilan infeksiyalanmagan ayollarda VSZ-16/-18 ga qarshi vaksinaning samaradorligi (HPV-001/007/023 tadqiqoti).

HPV-001/007 tadqiqotida (umumiy kogortda, ya‘ni vaksinaning hech bo‘lmasa bitta dozasini qabul qilgan ayollarda) aniqlangan VSZ-16 va/yoki VSZ-18 (VSZ-16/-18) bilan bog‘liq gistologik so‘ngi nuqta uchun samaradorlik natijalari 1-jadvalda keltirilgan.

1-jadval. VSZ-16 va VSZ-18 bilan assosiasiyalangan CIN2+ va CIN1+ holatlarini oldini olishda vaksinaning samaradorligi

VSZ-16/-18 chaqirgan sitologik o‘zgarishlarga qarshi samaradorlik 96,7% (95% II: 87,3; 99,6) ni tashkil qilgan.

VSZ-16/-18 doimiy davom etuvchi infeksiyasiga qarshi samaradorligi 6- va 12- oylik aniqlash uchun muvofiq ravishda 98,2% (95% II: 89,5; 100) va 96,9% (95% II: 81,4; 99,9) ni tashkil qilgan.

HPV-001/007 tadqiqotida ayollar birinchi dozadan keyin 6,4 yil (taxminan 77 oy) davomida kuzatilganlar. Nazorat guruhida doimiy davom etuvchi VSZ infeksiyani mavjudligiga qaramay, vaksinasiya qilingan ayollarda himoyani pasayishining dalillari yo‘q.

2. Avval va/yoki xozirgi vaqtda VSZ infeksiyasini mavjudligi tasdiqlangan ayollarda vaksinaning samaradorligi (HPV-008 tadqiqoti)
   • 1. VSZ-16 va/yoki VSZ-18 bilan infeksiyalanmagan ayollarda VSZ-16/-18 ga qarshi profilaktik samaradorlik

HPV-008 tadqiqotida protokolga (KSP: vaksinaning 3 dozasini qabul qilgan va 0-chi va 6-chi oyda VSZ ning muvofiq tipi bilan infeksiyalanmagan ayollarni o‘z ichiga oladi) muvofiq kogort (KSP) va vaksinasiyalanganlar-1 ning umumiy kogortasi (VUG-1) (VUG-1 kogorta: vaksinaning hech bo‘lmaganda bitta dozasini qabul qilgan va 0-chi oyda VSZ ning muvofiq tipi bilan infeksiyalanmagan ayollarni o‘z ichiga oladi) samaradorligini birlamchi tahlili o‘tkazilgan. Ikkala kogortalar normal sitologik ko‘rsatkichlar yoki sitokologik ko‘rsatkichlar biroz o‘zgargan ayollarni o‘z ichiga olgan, faqat sitologik o‘zgarishlari yuqori darajadagi yaqqollikda bo‘lgan (0,5%) ayollar kiritilmagan.

Bundan tashqari, ko‘proq sondagi VUK va infeksiyalanmagan vaksinasiyalanganlarning umumiy kogortasida (VUK-N) samaradorlikning tahlili o‘tkazilgan.

HPV-008 tadqiqotida taxminan 26% ayollarda avval va/yoki xozirgi vaqtda VSZ-16/-18 infeksiyani mavjudligi tasdiqlangan, <1% ayollarda esa VSZ-16 va VSZ-18 ning ikkala tiplariga nisbatan dastlabki darajada DNK VSZ-musbat bo‘lgan.

HPV-008 tadqiqotida so‘ngi tahlil KSP kogortasida VSZ-16/-18 bilan assosiasiyalangan CIN2+ ning kamida 36 xolatini to‘planganda amalga oshirilgan. Keyingi kuzatish davri birinchi dozadan keyin o‘rtacha 36 oy davomida davom etgan. Tadqiqotning so‘ngi tahlili 4 yillik (ya‘ni birinchi dozadan 48 oydan keyin) kuzatish davridan keyin amalga oshirilgan va vaksinasiya qilinganlarning umumiy kogortasidagi (VUK) barcha shaxslarni o‘z ichiga olgan.

Protokol bo‘yicha o‘tkazilgan tahlilda VSZ-16/-18 bilan assosiasiyalangan CIN1+ va CIN2+ ga qarshi vaksinanining samaradorligi KSP va VUK-1 kogortalarida statistik jihatdan ahamiyatli bo‘lgan.

Keyingi kuzatishlar CIN3+, CIN1+ va CIN2+ shikastlanishlarning bir necha xolatlarida bir vaqtning o‘zida VSZ ning bir nechta onkogen tiplari aniqlangan. Kasallik chaqiruvchi VSZ tip/tiplarini vaqtincha assosiasiyalangan VSZ tip/tiplaridan ajratish uchun VSZ tipini ajratish qo‘llanilgan (tadqiqotchi tahlili). VSZ tipini ajratish – kasallikda aniqlangan tiplardan tashqari taqdim etilgan ikkita sitologik namunalardan hech bo‘lmaganda bittasida polimeraza zanjir reaksiyasi (PSR) yordamida VSZ tipini aniqlashdir. VSZ tipini aniqlash asosidagi tahlil tadqiqot vaqtida orttirilgan VSZ-16 yoki VSZ-18 infeksiyasi bilan sabab-oqibat bog‘liqligi mavjud deb hisoblanmaydigan holatlarni (vaksinasiya qilinganlar guruhida va nazorat guruhida) inkor etadi.

Ikkala tahlilda (ya‘ni ma‘lum protokol tahlilida va VSZ bo‘yicha tiplarni taqsimlanishi) aniqlangan natijalar 2-jadvalda keltirilgan.

2-jadval. VSZ-16/-18 bilan assosiasiyalangan CIN1+, CIN2+, CIN3+ ga qarshi vaksinaning samaradorligi

Bundan tashqari, tadqiqotning yakuniy tahlillari vaqtida ayrim hollarda har ikkala kogortada va har bir tahlilda VSZ-16 va VSZ-18 bilan assosiasiyalangan CIN2+ qarshi vaksinaning statistik ahamiyatli samaradorligi namoyish qilingan.

Shuningdek vaksinaning 6 va 12 oy davomida infeksiyani persistensiyasiga va VSZ-16/-18 bilan assosiasiyalangan sitopatologiyasiga (≥noma‘lum ahamiyatli atipik yassi xujayralarning mavjudligi (≥ASCUS)) qarshi samaradorligi ham baholangan. Vaksinaning har bir so‘ngi nuqtaga qarshi samaradorligi ikkala kogortada statistik ahamiyatli bo‘lgan:

Hozirgi vaqtdagi tadqiqotning yakuniy tahlili:

• infeksiyaning 6-oylik persistensiyasi: KSP kogortasida 94,3% (91,5; 96,3) va VUK-1 kogortasida 90,2% (87,3; 92,6);
• infeksiyaning 12-oylik persistensiyasi: KSP kogortasida 91,4% (86,1; 95,0) va VUK-1 kogortasida 85,3% (79,9; 89,4);
• sitologik og‘ishlar (≥ ASCUS xujayralarning mavjudligi) KSP kogortasida 89,0% (84,9; 92,1) va VUK-1 kogortasida 86,7% (82,8; 89,8) ni tashkil qilgan.

Tadqiqotning so‘ngi bosqichining tahlili:

• infeksiyaning 6-oylik persistensiyasi: KSP kogortasida 94,3% (92,0; 96,1) va VUK-1 kogortasida 91,0% (88,5; 93,0);
• infeksiyaning 12-oylik persistensiyasi: KSP kogortasida 92,9% (89,4; 95,4) va VUK-1 kogortasida 88,2% (84,5; 91,2);
• sitologik og‘ishlar (≥ ASCUS xujayralarning mavjudligi) KSP kogortasida 90,7% (87,8; 93,1) va VUK-1 kogortasida 88,6% (85,6; 91,0).

Yakuniy tahlil vaqtida ikkala kogortada VSZ-16/-18 bilan assosiasiyalangan VIN1+ (birinchi va undan yuqori darajadagi vulvar intraepitelial neoplaziya kasalliklari) yoki VaIN1+ (birinchi va undan yuqori darajadagi vaginal intraepitelial neoplaziya kasalliklari) ga qarshi vaksinaning statistik ahamiyatli samaradorligi aniqlangan: KSP kogortadasida 80,0% (96,1% II: 0,3; 98,1) va VUK-1 kogortasida 83,2% (96,1% II: 20,2; 98,4). Tadqiqotning so‘ngi bosqichining yakuniy tahlilida vaksinaning VSZ-16/-18 bilan assosiasiyalangan VIN1+ yoki VaIN1+ ga qarshi samaradorligi KSP kogortasida 75,1% (95% II: 22,9; 94,0) va VUK-1 kogortasida 77,7% (95% II: 32,4; 94,5) ni tashkil qilgan.

Tadqiqotga kiritish vaqtida DNK VSZ-musbat bo‘lgan shaxslarda VSZ tiplari chaqirgan kasalliklardan himoyaning dalillari yo‘q. Ammo, vaksinasiyagacha vaksinada mavjud bo‘lgan VSZ tiplaridan biri bilan infeksiyalangan shaxslar VSZ ning boshqa turlari chaqiradigan klinik kasalliklardan himoyalangan.

2.2 Vaksinaning VSZ chaqirgan kasalliklarning og‘irligiga umumiy ta‘siri

Vaksinaning umumiy samaradorligi kasallik mavjud bo‘lganida va dastlabki darajada DNK VSZ statusi va serostatusi bo‘yicha stratifikasiya qilingan DNK VSZ tipidan qat‘iy nazar HPV-008 tadqiqotida baholangan.

Barcha vaksinasiyalangan ayollarni o‘z ichiga oluvchi VUK va VUK-N kogortalarida vaksinaning CIN3+, CIN2+ va CIN1+ larga qarshi samaradorligi namoyish etilgan (3 jadval). Bu kogortalarda shuningdek Servariks^tm vaksinasining bachadon bo‘yniga mahalliy davolash (halqali elektroekssiziya, konizasiya, tig‘li yoki lazerli muolajalari)  xolatlarini kamaytirishga ta‘siri namoyish qilingan (3 jadval).

Kogorta dastlabki darajada VUK-N – VSZ ning 14 onkogen tiplari (VSZ-16, -18, -31, -33, 35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) bo‘yicha DNK VSZ-negativ va VSZ-16 va VSZ-18 bo‘yicha seronegativ bo‘lgan sitologiya ko‘rsatkichlari normal bo‘lgan ayollarni o‘z ichiga oluvchi VUK kogortasining kichik guruhidir.

3-jadval: DNK VSZ tip shikastlanishi, birlamchi statusdan qat‘iy nazar vaksinaning samaradorligi

2.3 VSZ-16 va VSZ-18 dan farqli VSZ tiplari bilan infeksiyalanishga qarshi profilaktik samaradorlik

HPV-008 tadqiqotida Servariks vaksinasining KSP va VUK-1 kogortalarida vaksinada mavjud bo‘lmagan VSZ ning 12 onkogen tiplariga (VSZ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) qarshi samaradorligi o‘rganilgan.

Tadqiqotning yakuniy tahlilida KSP kogortasida 54,0% (II 96,1%: 34,0; 68,4) va VUK-1 kogortasida 46,0% (II 96,1%: 27,0; 60,3) ni tashkil etgan VSZ-16 va – 18 tiplaridan tashqari VSZ ning barcha tiplari uchun CIN2+ qarshi vaksinaning statistik ahamiyatli samaradorligi namoyish etilgan. Tadqiqotning so‘ngi bosqichining tahlilida VSZ-16 va -18 tiplaridan tashqari, VSZ ning barcha tiplari uchun CIN2+ qarshi vaksinaning samaradorligi KSP kogortasida 46,8% (II 95%: 30,7; 59,4) va VUK-1 kogortasida 40,8% (II 95%: 25,5; 53,1) ni tashkil etgan.

Tadqiqotning yakuniy tahlilida infeksiyaning 6-oylik persistensiyasi va CIN2+ qarshi vaksinaning samaradorligi VSZ ning quyidagi tiplariga bo‘yicha aniqlangan:

• infeksiyaning 6-oylik persistensiyasi: KSP kogortasida 31, 33, 45 tiplar; VUK-1 kogortasida 31, 33, 45, 51 tiplari.
• CIN2+: KSP kogortasida 31, 51, 58 tiplar; VUK-1 kogortasida 31, 33, 35, 51 tiplari.

Tadqiqotning so‘ngi bosqichi tahlilida KSP va VUK-1 kogortalarida 6-oylik infeksiya persistensiyasi va CIN2+ ga nisbatan 31, 33, 45 va 51 tiplari uchun ko‘p miqdora va II 95% ning noldan yuqori eng past darajasi aniqlangan. CIN2+ uchun II 95% ning noldan yuqori eng past darajasi shuningdek KSP kogortasida VSZ-39 va VUK-1 kogortasida VCHZ-66 tiplari uchun aniqlangan.

Vaksina induksiyalagan immunogenlik

VSZ-16 va VSZ-18 uchun gumoral immunogenlik ELISA topospesifik immunosorbent ferment tahlil yordamida aniqlangan, uning natijalari neytralizasiya testlari (shu jumladan AQSH rakni o‘rganish bo‘yicha Milliy instituti tomonidan ishlab chiqilgan soxtavirion neytralizasiyasi asosidagi test) bilan korrelyasiyalangan. Klinik tadqiqotlarda antitelalarni servikal shilliq qavatida transsudasiyasi namoyish etilgan.

Servariks^tm vaksinasining 3 dozasi induksiya qilgan immunogenlik 10-55 yoshdagi 5303 nafar ayollarda baholangan.

Klinik tadqiqotlar ma‘lumotlari bo‘yicha 99% birlamchi seronegativ shaxslarda vaksinaning uchinchi dozasi yuborilgandan so‘ng 1 oydan keyin VSZ-16 va VSZ-18 ikkala tiplariga serokonversiya aniqlangan. Postvaksinal immunoglobulinning o‘rtacha geometrik titri (GMT) avval infeksiyalangan, lekin VSZ-infeksiyasidan sog‘aymagan (tabiiy infeksiyalanish) ayollarda aniqlangan titrdan ancha yuqori bo‘lgan. Dastlab seropozitiv va seronegativ shaxslarda vaksinasiyadan keyin antitelalarning o‘xshash titrlariga erishilgan.

15-25 yoshdagi ayollarda immunogenlik

HPV-001/007 klinik tadqiqotida VSZ-16 va VSZ-18 ga qarshi immun javob vaksinasiya vaqtida 15-25 yoshga to‘lgan ayollarda vaksinaning birinchi dozasidan keyin 76 oy davomida o‘rganilgan. HPV-023 tadqiqotida HPV-001/007 tadqiqot populyasiyasining kichik guruhida immun javobni o‘rganish birinchi dozadan keyin 8,4 yilgacha davom etgan.

HPV-023 tadqiqotida 100% ayollar birinchi vaksinasiyadan keyin 8,4 yilgacha ELISA tahlili ma‘lumotlariga ko‘ra yoki soxtavirion neytralizasiyasi testi (PBNA) asosida VSZ-16 va VSZ-18 ikkala tiplariga nisbatan seropozitiv bo‘lgan.

VSZ-16 va VSZ-18 ga qarshi postvaksinal immunoglobulin GMT 7-chi oyda eng yuqori darajada bo‘lgan va kuzatishning so‘ngi davrigacha (101 oy) ahamiyatsiz og‘ishlar bilan 18-chi oydan plato darajasigacha kamaygan. 101-oyda VSZ-16 uchun ham, VSZ-18 uchun ham o‘rtacha geometrik titrlar avval infeksiyalangan, lekin VSZ-infeksiyasidan sog‘aymagan (tabiiy infeksiyalanish) ayollarda aniqlangan titrlarga nisbatan kamida 140 marta yuqori bo‘lgan, 100% ayollar esa ikkala antigenlar bo‘yicha seropozitiv bo‘lgan.

HPV-008 tadqiqotida 48-oyda immunogenlik HPV-001/007 tadqiqotida aniqlangan immun javobga o‘xshash bo‘lgan. Shuningdek antitelalarni neytralizasiya qiluvchi kinetik profili o‘xshash bo‘lgani aniqlangan.

15-25 yoshdagi ayollarda namoyon qilingan Servariks^tm vaksinasining samaradorligi ma‘lumotlarini boshqa yoshdagi guruhlar bilan solishtirish

Qiz bolalar va 10-14 yoshdagi o‘smirlar ishtirokida o‘tkazilgan ikkita klinik tadqiqotlarda, uchinchi dozadan keyin (7-oydan keyin) barcha shaxslarda VSZ-16 va VSZ-18 ikkala tiplariga nisbatan serokorversiya aniqlangan, GMT esa 15-25 yoshdagi ayollarga nisbatan kamida ikki marta yuqori bo‘lgan.

26-55 yoshdagi ayollar (n=362) ishtirokida o‘tkazilgan klinik tadqiqotlarda uchinchi dozadan keyin (7-oyda) barcha shaxslarda VSZ-16 va VSZ-18 ikkala tiplariga nisbatan seropozitiv bo‘lgan. Bu populyasiyada o‘rtacha geometrik titr 15-25 yoshdagi ayollar guruhiga nisbatan pastroq bo‘lgan. Lekin, VSZ-16 ga nisbatan barcha shaxslar seropozitiv, VSZ-18 ga nisbatan barcha shaxslar seropozitiv bo‘lgan, kuzatuvning barcha fazalarida (48-oygacha) bittasidan tashqari, antitelalarning darajasi esa tabiiy infeksiyalanishdan keyin aniqlanadigan darajadan biroz yuqori bo‘lgan.

10-14 yosh va 26-55 yoshdagi ayollar guruhlarida olingan immunogenlik ma‘lumotlari asosida 10 yosh va undan katta yoshlardagilarda Servariks^tm vaksinasini qo‘llash samaradorligi haqida xulosa qilingan.

Farmakokinetikasi

Vaksinalarning farmakokinetik xususiyatlarini baholash talab etilmaydi.

Klinik tadqiqotlar

Farmakokinetik samaralari bo‘limiga qarang

Xavfsizligi bo‘yicha klinika oldi ma‘lumotlari

Farmakologik xavfsizligi, o‘tkir va surunkali toksikligi, mahalliy o‘zlashtiraolinishi, fertillik, embrio-fetal va postnatal toksiklik (hatto laktasiya advri tugagunigacha) bo‘yicha o‘tkazilgan umumiy qabul qilingan klinika oldi tadqiqotlari odam uchun spesifik xavfni aniqlamagan.

Qo‘llanilishi

Servariks^tm vaksinasi 10 yoshdan boshlab qiz bolalar va ayollarda odam papilloma virusi (OPV) ning onkogen tiplari chaqiradigan persistensiyalovchi infeksiya, bachadon bo‘yni o‘sma oldi shikastlanishlari va bachadon bo‘yni rakini oldini olish uchun qo‘llanadi (Maxsus ko‘rsatmalar va Farmakodinamikasi bo‘limlariga qarang).

Qo‘llash usuli va dozalari

Vaksinasiyaning boshlang‘ich kursi uchta dozadan iborat.

Vaksinasiyaning tavsiya etiladigan sxemasi – 0; 1; 6 oy.

Sxemaga o‘zgartirish kiritish zarurati bo‘lganida 2-chi doza 1-chi doza yuborilgandan keyin 1-chi va 2,5 oylar orasida, uchinchi doza esa – birinchi dozadan keyin 5-chi va 12-oylar orasida yuborilishi mumkin.

Garchi buster dozani yuborish zarurati aniqlanmagan bo‘lsada, bunday doza qo‘llanilgandan keyin anamnestik javob aniqlangan (Farmakodinamikasi bo‘limiga qarang).

Servariks^tm vaksinasi deltasimon mushak sohasiga mushak ichiga yuborish uchun ko‘rsatilgan (Maxsus ko‘rsatmalar va Dorilarning o‘zaro ta‘siri bo‘limlariga qarang).

Ishlatish/muomala qilish bo‘yicha  yo‘riqnoma

Vaksinani saqlash natijasida shpris/flakonda cho‘kma usti rangsiz suyuqlik bilan oq rangli cho‘kma hosil bo‘lishi mumkin. Bu vaksinani yaroqsizligining belgisi bo‘lib hisoblanmaydi.

Vaksinani qo‘llashdan oldin shpris/flakon ichidagisini silkitishdan oldin ham, silkitgandan keyin ham ko‘zdan kechirish kerak, har qanday yot zarrachalar va/yoki vaksinaning fizik xususiyatlarini buzilishlari belgilarini borligi yuzasidan tekshirish kerak.

Har qanday nuqsonlar aniqlangan xollarda vaksinaning ushbu o‘ramini yo‘q qilish kerak.

Vaksinani qo‘llashdan oldin yaxshilab silkitish kerak.

Oldindan to‘ldirilgan shprislardagi vaksinani yuborish bo‘yicha yo‘riqnoma

                                       Igna qalpoqchasi

Igna

Shpris

Shpris porsheni

                                               Shpris silindri

                                                  Shpris qopqoqchasi

1. Shpris silindrini bir qo‘lda ushlab turib (porshendan ushlamaslik kerak), shpris qalpoqchasini, uni soat strelkasiga qarshi burab olish kerak.
2. Shprisni igna to‘liq maxkamlangunicha soat strelkasi bo‘yicha burab, uni shprisga biriktirish kerak (rasmga qarang).
3. Ignadan ximoya qalpoqchasi olinsin, u ba‘zida kuch bilan yechilishi mumkin.
4. Mushak ichiga in‘eksiya yo‘li bilan vaksinani yuboriladi.

Ishlatilmagan preparat yoki chiqindilarni mahalliy qonunchilik talablariga muvofiq utilizasiya qilish kerak.

Nojo‘ya ta‘sirlari

Klinik tadqiqotlarning ma‘lumotlari

Klinik tadqiqotlarda Servariks^tm vaksinasining taxminan 45000 dozasi 10 yoshdan 72 yoshgacha bo‘lgan taxminan 16000 nafar ayollarga yuborilgan. Vaksinani qo‘llashning xavfsizligini baholash uchun tadqiqotning barcha ishtirokchilarini doimiy kuzatish olib borilgan.

Vaksinasiyadan keyin aniqlanadigan eng keng tarqalgan reaksiya barcha dozalarni yuborgandan keyin 78% aniqlanadigan in‘eksiya joyida og‘riq bo‘lgan. Ko‘pchilik reaksiyalar kuchsiz yoki o‘rtacha yaqqollikda bo‘lgan va qisqa muddatli bo‘lgan.

Vaksinasiya bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin bo‘lgan nojo‘ya reaksiyalar quyidagi tez-tezlik bo‘yicha tasniflangan:

Juda tez-tez (≥1/10)

Tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha)

Tez-tez emas (≥1/1000 dan <1/100 gacha)

Kam xollarda (≥1/10000 dan <1/1000 gacha)

Infeksion va parazitar kasalliklar

Tez-tez emas: yuqori nafas yo‘llari infeksiyalari

Qon va limfatik tizim tomonidan

Tez-tez emas: limfadenopatiya

Nerv tizimi tomonidan

Juda tez-tez: bosh og‘rig‘i

Tez-tez emas: bosh aylanishi

Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan

Tez-tez: me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar, shu jumladan, ko‘ngil aynishi, qusish, diareya va qorinda og‘riq

Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan

Tez-tez: qichishish, toshma, eshakemi

Skelet-mushak va biriktiruvchi to‘qima tomonidan

Juda tez-tez: mialgiya

Tez-tez: artralgiya

Umumiy buzilishlar va yuborish joyidagi buzilishlar

Juda tez-tez: yuborish joyidagi reaksiyalar, shu jumladan, og‘riq, qizarish, shish; umumiy toliqish

Tez-tez: isitma (≥38^oS)

Tez-tez emas: zichlashish, mahalliy paresteziya kabi yuborish joyidagi boshqa reaksiyalar.

Postmarketing ma‘lumotlar

Immun tizimi tomonidan buzilishlar

Kam xollarda: allergik reaksiyalar (shu jumladan, anafilaktik va anafilaktoid), angionevrotik shish

Nerv tizimi tomonidan

Kam xollarda: ba‘zida toniko-klonik harakatlar bilan kechuvchi in‘eksion yuborishga hushdan ketish yoki vazovagal reaksiya

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

Servariks^tm ni vaksinaning har qanday komponentiga yuqori sezuvchanlikda qo‘llash mumkin emas (Tarkibi bo‘limiga qarang).

Dorilarning o‘zaro ta‘siri

Boshqa vaksinalar bilan qo‘llash

Servariks^tm ni quyida sanab o‘tilgan har qanday vaksina bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin:

• antigen (dTpa) miqdori kamaytirilgan bo‘g‘ma-qoqshol ko‘kyo‘tal (xujayrasiz ko‘kyo‘tal komponenti) vaksinasi;
• faolsizlantirilgan poliovirus vaksinasi (IPV) va dTpa- IPV majmuaviy vaksinasi;
• gepatit A (HepA) ni oldini olish uchun vaksina (faolsizlantirilgan);
• gepatit A va V (HepA-HepV) ni oldini olish uchun majmuaviy vaksina.

Servariks^tm vaksinasini Tvinriks^tm vaksinasi (gepatit A va V ni oldini olish uchun majmuaviy vaksina) bilan bir vaqtda qo‘llash VSZ va gepatit A antigenlariga antitela ishlab chiqarilishiga sezilarli ta‘sir ko‘rsatmagan. Bir vaqtda qo‘llanilganida anti-HBs antitelalari konsentrasiyasining o‘rtacha geometrik ko‘rsatkichi pastroq bo‘lgan, lekin bu kuzatishning klinik ahamiyati noma‘lum, chunki seroprotektiv darajalari o‘zgarmasdan qolgan. Bir vaqtda vaksinasiya qilinganda antitela titri 10 mXb/l dan yuqori yoki teng darajaga erishgan shaxslarning ulushi 98,3% ni tashkil qilgan, faqat Tvinriks^tm vaksinasi bilan vaksinasiya qilinganlarning – 100% da erishilgan.

Servariks^tm vaksinasini in‘eksion boshqa vaksina bilan bir vaqtda yuborish zarurati bo‘lganida vaksinalarni tananing turli sohalariga yuborish kerak.

Gormonal kontraseptivlar bilan qo‘llash

Samaradorlik bo‘yicha o‘tkazilgan klinik tadqiqotlarda Servariks^tm vaksinasini qabul qilgan taxminan 60% ayollar gormonal kontraseptiv qo‘llaganlar. Gormonal kontraseptivlar Servariks^tm vaksinasining samaradorligiga ta‘sir qilishi mumkinligining dalillari yo‘q.

Tizimli immunosupressiv preparatlar bilan qo‘llash

Boshqa vaksinalarni qo‘llashdagi kabi immunosupressiv preparatlarni qabul qilayotgan bemorlarda vaksinaga adekvat reaksiya olinmasligini taxmin qilish mumkin.

Nomutanosiblik

Mutanosiblik bo‘yicha o‘tkazilgan tadqiqotlar bo‘lmaganida ushbu dori vositasini boshqa dori vositalari bilan aralashirish mumkin emas.

Maxsus ko‘rsatmalar

Yaxshi klinik amaliyotga muvofiq vaksinasiyadan oldin pasient anamnezini to‘plash (ayniqsa avvalgi vaksinasiya oqibatlarini mavjudligi va nojo‘ya reaksiyalar paydo bo‘lishi ehtimoli) va klinik tekshiruvni o‘tkazish kerak.

In‘eksion boshqa vaksinalarni qo‘llagandagi kabi pasient shifokor kuzatuvi ostida bo‘lishi kerak; va kam xollarda uchraydigan anafilaktoid reaksiyalar paydo bo‘lganda tibbiy yordam ko‘rsatish uchun barcha tibbiy vositalar va dori preparatlari bo‘lishi kerak.

Sinkope (hushdan ketish) vaksinasiyadan keyin yoki hatto vaksinani in‘eksion yuborish usuliga psixologik reaksiya sifatida vaksinasiyadan oldin ham paydo bo‘lishi mumkin. Shuning uchun hushdan ketgan hollarda pasientni mumkin bo‘lgan jarohatlanishidan saqlanish uchun sharoitlarni ta‘minlash kerak.

Tana haroratini oshishi bilan kechuvchi o‘tkir kasalliklari bo‘lgan shaxslarda boshqa vaksinalar kabi Servariks^tm vaksinasini yuborishni kechiktirish kerak. Infeksion kasallikning yengil shaklini bo‘lishi vaksinasiya uchun qarshi ko‘rsatma hisoblanmaydi.

Servariks^tm ni qon tomir ichiga va teri ichiga yuborish mumkin emas!

Servariks^tm vaksinasini teri ostiga yuborish bo‘yicha ma‘lumotlar yo‘q.

Mushak ichiga yuboriladigan boshqa vaksinalar kabi Servariks^tm ni trombositopeniyasi yoki qon ketishi bilan bog‘liq kasalliklari bo‘lgan pasientlarga ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak, chunki bunday pasientlarda mushak ichiga in‘eksiya qon ketishi sababi bo‘lishi mumkin. Har qanday boshqa vaksina kabi himoya immun reaksiyasi barcha vaksinasiya qilinganlarda erishilmasligi mumkin.

Servariks^tm profilaktik vaksina hisoblanadi va uni qo‘llash vaksinasiya vaqtida VSZ chaqirgan shikastlanishlarni avj olishini oldini olish uchun mo‘ljallanmagan. Servariks^tm VSZ ning barcha onkogen tiplariga qarshi himoyani ta‘minlamaydi (Farmakodinamikasi bo‘limiga qarang). Vaksinasiya – birlamchi profilaktika vositasidir va muntazam profilaktik ko‘riklar (skrining), ya‘ni VSZ ta‘siri va jinsiy yo‘l bilan yuqadigan kasalliklarni ikkilamchi profilaktikasi yoki oldini olishni o‘rnini bosmaydi.

Immun tanqisligi bo‘lgan bemorlarda, masalan OITV infeksiyalangan yoki immunosupressor davolanayotgan bemorlarda Servariks^tm vaksinasini qo‘llash bo‘yicha ma‘lumotlar yo‘q. Bu guruh bemorlarda o‘tkazilgan vaksinasiyadan kutilayotgan immunologik reaksiya olinmasligi mumkin.

Himoya davomiyligi aniqlanmagan. Davomli himoya samarasi vaksinaning birinchi dozasi yuborilgandan keyin 6,4 yil davomida aniqlangan. Hozirgi vaqtda vaksinaning himoya samaradorligi davrini o‘rganish bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmoqda (Farmakodinamikasi bo‘limiga qarang).

Homiladorlik va laktasiya

Homiladorlik

Vaksinani homiladorlarda qo‘llash bo‘yicha maxsus tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Klinik tadqiqotlar dasturlari jarayonida homiladorlik xolati to‘g‘risida xabar berilgan, lekin bu ma‘lumotlar Servariks^tm vaksinasini homiladorlik davrida qo‘llash uchun tavsiya berishga yetarli emas. Shuning uchun homiladorlik tugashigacha vaksinasiyani kechiktirish kerak.

Servariks^tm vaksinasini embrion, embrional, perinatal va postnatal rivojlanishga ta‘siri kalamushlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda baholangan. Hayvonlarda o‘tkazilgan bu tadqiqotlar reproduktiv faoliyat, embrional rivojlanish, homiladorlik davri va tug‘ruq yoki tug‘ruqdan keyingi rivojlanishga noxush samaralarini aniqlamagan.

Laktasiya

Emizikli bolalarga Servariks^tm vaksinasining ta‘siri klinik tadqiqotlarda o‘rganilmagan.

Servariks^tm vaksinasini laktasiya davrida faqat agar ona uchun vaksinasiyaning potensial foydasi bola uchun bo‘lishi mumkin bo‘lgan xavfdan ustun bo‘lgandagina buyurish kerak.

Kalamushlarda o‘tkazilgan serologik tadqiqotlar ma‘lumotlari asosida VSZ-16 va VSZ-18 tiplariga antitelalarni laktasiya davrida ko‘krak sutiga tushishini kutish mumkin. Lekin, vaksinani yuborish induksiya qilgan antitelalar ko‘krak suti bilan ajralishi noma‘lum.

Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta‘siri

Servariks^tm vaksinasini transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta‘sirini o‘rganish bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan.

Preparatni yaroqlilik muddati o‘tgach ishlatish mumkin emas va bolalar ololmaydigan joyda saqlansin.

Dozani oshirib yuborilishi

Ma‘lumotlar yetarli emas.

Chiqarilish shakli

0,5 ml (1 doza) dan in‘eksiya uchun suspenziya 1,25 ml sig‘imli, butilkauchuk rezina qalpoqcha bilan ta‘minlangan neytral shisha (Ph.Eur I tip) shprisda, polietilen qalpoqcha bilan berkitilgan igna bilan to‘plamda.

Vaksinaning bir dozasi bilan oldindan to‘ldirilgan 1 shisha shprisdan 1 igna bilan to‘plamda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan karton qutida.

Yoki

Oldindan to‘ldirilgan 10 shisha shprisdan (har birida bir dozadan) 10 igna bilan to‘plamda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan karton qutida.

0,5 ml (1 doza) dan in‘eksiya uchun suspenziya 3,0 ml sig‘imli, kulrang butilkauchuk rezina tiqin va alyumin qalpoqcha bilan berkitilgan, himoya plastik qalpoqcha bilan ta‘minlangan neytral shisha (Ph.Eur I tip) flakonda.

Vaksinaning bir dozasini saqlovchi 1 shisha flakondan qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan karton qutida.

Yoki

10 shisha flakondan (har birida vaksinaning bir dozasi) qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan karton qutida.

Yoki

100 shisha flakondan (har birida vaksinaning bir dozasi) qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan karton qutida.

Saqlash sharoiti

+2^oS dan +8^oS gacha haroratla (sovutgichda) saqlansin.

Muzlatilmasin.

Original o‘ramida, yorug‘likdan himoyalangan joyda saqlansin.

Saqlashdagi maxsus ehtiyotkorlik choralari

Servariks^tm vaksinasini sovutgichdan olingandan keyin iloji boricha tezroq yuborish kerak.

Shunga qaramasdan, turg‘unlik bo‘yicha ma‘lumotlar agar Servariks^tm vaksinasi monodoza konteynerlarda sovutgichda emas, 8^oS dan 25^oS gacha haroratda uch kun davomida yoki 25^oS dan 37^oS gacha haroratda bir kun davomida saqlangan bo‘lsa, turg‘un bo‘lib qoladi va yuborilishi mumkinligini namoyish qilgan.

Yaroqlilik muddati

48 oy.

Dorixonalardan berish tartibi

Resept bo‘yicha.