Keppra

Levetiratsetam — yuqori o‘tuvchanlik qobiliyatiga ega, yaxshi eriydigan modda. Farmakokinetik profili — chiziqli bo‘lib, o‘zgaruvchanligi past va sog‘lom ko‘ngillilar hamda epilepsiya bilan og‘rigan bemorlarda bir xil. Levetiratsetamning mustaqil farmakokinetik profilining vaqt parametrlari 4 kun davomida 1500 mg (kuniga 2 marta) v/i yuborish orqali tasdiqlangan. Farmakokinetikaning jins, irq va sutka vaqtiga bog‘liqligi kuzatilmagan. So‘rilishi. Ichga qabul qilingandan so‘ng levetiratsetam MIYdan yaxshi absorbtsiya qilinadi. So‘rilish to‘liq sodir bo‘ladi va chiziqli xususiyatga ega, buning natijasida qon plazmasidagi konsentratsiyani levetiratsetamning tana vaznining mg/kg da ifodalangan qabul qilingan dozasidan kelib chiqib oldindan aytish mumkin. Levetiratsetam so‘rilishining to‘liqligi dozaga va ovqat qabul qilish vaqtiga bog‘liq emas, ammo so‘rilish tezligi biroz pasayadi. Biokiraolishligi taxminan 100% ni tashkil qiladi. Cmax levetiratsetam 1000 mg dozada peroral qabul qilingandan so‘ng 1,3 soatdan keyin erishiladi va bir martalik qabulda 31 mkg/ml ni, takroriy qabuldan so‘ng (sutkasiga 2 marta) — 43 mkg/ml ni tashkil qiladi; 1500 mg v/i bir martalik yuborilgandan so‘ng Cmax 15 daqiqadan keyin erishilgan va (51±19) mkg/ml ni tashkil qilgan. Muvozanatli holat preparat ikki marta qabul qilinganda 2 sutkadan keyin erishiladi. Bolalarda levetiratsetam farmakokinetikasi 20 dan 60 mg/kg/sut gacha bo‘lgan dozalar oralig‘ida chiziqli xususiyatga ega, Smax 0,5–1 soatdan keyin erishiladi. Taqsimlanishi. Levetiratsetam va uning asosiy metabolitining plazma oqsillari bilan bog‘lanishi 10% dan kamni tashkil qiladi. Vd taxminan 0,5–0,7 l/kg ni tashkil qiladi. Metabolizmi. Asosiy metabolik yo‘li (dozaning 24%) asetamid guruhining fermentativ gidrolizi hisoblanadi. Birlamchi farmakologik faol bo‘lmagan metabolit (ucb L057) hosil bo‘lishi jigar sitoxromi P450 ishtirokisiz sodir bo‘ladi. Levetiratsetam gepatotsitlarning fermentativ faolligiga ta'sir qilmaydi. Chiqarilishi. Kattalarda qon plazmasidan T1/2 (7±1) soatni tashkil qiladi va yuborish usuli hamda dozalash tartibiga bog‘liq emas. Umumiy klirensning o‘rtacha qiymati 0,96 ml/daq/kg ni tashkil qiladi. Preparatning 95% buyraklar orqali chiqariladi. Levetiratsetam va ucb L057 ning buyrak klirensi mos ravishda 0,6 va 4,2 ml/daq/kg ni tashkil qiladi. Keksa yoshdagi bemorlarda T1/2 40% ga oshadi va 10–11 soatni tashkil qiladi, bu ushbu toifadagi bemorlarda buyrak funktsiyasining pasayishi bilan bog‘liq. 4 soatlik dializ seansi davomida levetiratsetamning 51% gachasi chiqariladi. Yengil va o‘rta darajadagi jigar funktsiyasi buzilgan bemorlarda levetiratsetam klirensining sezilarli o‘zgarishlari sodir bo‘lmaydi. Jigar funktsiyasining og‘ir buzilishlari bo‘lgan ko‘pchilik bemorlarda hamrohlik qiluvchi buyrak yetishmovchiligi tufayli levetiratsetam klirensi 50% dan ko‘proqqa kamayadi. Bolalarda preparat tana vaznining 20 mg/kg dozasida bir marta peroral yuborilgandan so‘ng T1/2 5–6 soatni tashkil qiladi. Bolalarda levetiratsetamning umumiy klirensi kattalarnikiga qaraganda taxminan 40% ga yuqori va tana vazniga to‘g‘ridan-to‘g‘ri bog‘liqlikda bo‘ladi.

Tirishishga qarshi preparat, pirrolidon hosilasi (alfa-etil-2-okso-1-pirrolidin-atsetamidning S-enantiomeri), kimyoviy tuzilishi bo'yicha ma'lum tirishishga qarshi dori vositalaridan farq qiladi. Levetiratsetamning ta'sir mexanizmi oxirigacha o'rganilmagan, ammo ma'lumki, u ma'lum tirishishga qarshi preparatlarning ta'sir mexanizmidan farq qiladi. In vitro tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, levetiratsetam Ca2+ ionlarining neyron ichi kontsentratsiyasiga ta'sir qiladi, N-turdagi kanallar orqali Ca2+ oqimini qisman tormozlaydi va neyron ichi depolardan kaltsiy ajralib chiqishini kamaytiradi. Bundan tashqari, levetiratsetam rux va beta-karbolinlar tomonidan pasaytirilgan GABA- va glitsinga bog'liq kanallar orqali oqimlarni qisman tiklaydi. Taxmin qilingan mexanizmlardan biri bosh va orqa miyaning kulrang moddasida mavjud bo'lgan sinaptik vezikulalar glikoproteini SV2A bilan isbotlangan bog'lanishga asoslangan. Shu tarzda tirishishga qarshi samara amalga oshiriladi deb hisoblanadi, bu neyron faolligining giperinxronizatsiyasiga qarshi turishda ifodalanadi. Normal neyrotransmissiyani o'zgartirmaydi, biroq GABA-agonisti bikukulin tomonidan induktsiya qilingan epileptiform neyronal chaqnashlarni va glutamat retseptorlarining qo'zg'alishini bostiradi. Preparatning faolligi ham fokal, ham generalizatsiyalangan epileptik xurujlarga (epileptiform ko'rinishlar/fotoparoksizmal reaktsiya) nisbatan tasdiqlangan.

Uyquchanlik, xavotirlik, agressivlik, ongning susayishi, nafasning susayishi, koma.

Preparat boshqa tutqanoqqa qarshi preparatlar (fenitoin, karbamazepin, valproat kislotasi, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin, primidon) bilan o‘zaro ta’sir qilmaydi. Levetiratsetam 1000 mg sutkalik dozada peroral homiladorlikka qarshi vositalar (etinilestradiol, levonorgestrel) farmakokinetikasini va 2000 mg sutkalik dozada — digoksin va varfarin farmakokinetikasini o‘zgartirmaydi. Digoksin, peroral homiladorlikka qarshi vositalar va varfarin levetiratsetam farmakokinetikasiga ta’sir qilmaydi. Topiramat bilan birga qabul qilinganda anoreksiya rivojlanish ehtimoli yuqori. Levetiratsetamning alkogol bilan o‘zaro ta’siri bo‘yicha ma’lumotlar yo‘q. Ichga qabul qilinganda levetiratsetamning so‘rilish to‘liqligi ovqat ta’sirida o‘zgarmaydi, bunda so‘rilish tezligi biroz pasayadi.

DozalashIchishga, ovqatdan qat'iy nazar.

Preparatning sutkalik dozasi ikki qabulga bir xil dozada bo'linadi.

Tabletkalar yetarli miqdordagi suyuqlik bilan ichib qabul qilinadi.

Tabletkalar dozani to'g'ri tanlash imkoni yo'qligi sababli 6 yoshdan kichik bolalar uchun mo'ljallanmagan.

Monoterapiya

Kattalar va 16 yoshdan katta o'smirlarga davolashni 500 mg sutkalik dozadan boshlash kerak, 2 qabulga bo'lingan holda (250 mg dan kuniga 2 marta). 2 haftadan keyin doza boshlang'ich terapevtik - 1000 mg gacha (500 mg dan kuniga 2 marta) oshirilishi mumkin. Maksimal sutkalik doza 3000 mg ni tashkil qiladi (1500 mg dan kuniga 2 marta).

Qo'shimcha terapiya tarkibida

Kattalar va o'smirlarga (12 dan 17 yoshgacha) tana vazni 50 kg dan ortiq bo'lganda davolashni 1000 mg sutkalik dozadan boshlash kerak, 2 qabulga bo'lingan holda (500 mg dan kuniga 2 marta). Klinik reaksiya va preparatni o'zlashtirishga qarab sutkalik doza maksimalgacha - 3000 mg (1500 mg dan kuniga 2 marta) oshirilishi mumkin. Dozani 500 mg ga kuniga 2 marta o'zgartirish har 2-4 haftada amalga oshirilishi mumkin.

6 yoshdan katta bolalar va o'smirlarga (12 dan 17 yoshgacha) tana vazni 50 kg dan kam bo'lganda davolashni 20 mg/kg tana vazni sutkalik dozadan boshlash kerak, 2 qabulga bo'lingan holda (10 mg/kg tana vazni kuniga 2 marta). Dozani 20 mg/kg tana vazniga (10 mg/kg tana vazni kuniga 2 marta) o'zgartirish har 2 haftada tavsiya etilgan 60 mg/kg tana vazni sutkalik dozaga (30 mg/kg tana vazni kuniga 2 marta) erishilgunga qadar amalga oshirilishi mumkin. Tavsiya etilgan sutkalik doza o'zlashtirilmaganda uni kamaytirish mumkin. Minimal samarali dozani qo'llash kerak. Shifokor preparatni yoshi, bemorning tana vazni va zarur terapevtik dozaga qarab eng mos keladigan dori shakli va dozasida tayinlashi kerak.

Kerakli dozaning yo'qligi sababli tabletkalar vazni 25 kg dan kam bo'lgan bolalarni davolash uchun, 250 mg dan kam doza buyurilganda, shuningdek yutishda qiyinchiliklarga ega bo'lgan bemorlar uchun mo'ljallanmagan.

Bunday hollarda davolashni ichishga qabul qilish uchun eritma shaklidagi preparatni qabul qilishdan boshlash tavsiya etiladi.

Tana vazni 50 kg dan ortiq bo'lgan bolalarga dozalash kattalar uchun keltirilgan sxema bo'yicha amalga oshiriladi.

Levetirasetam organizmdan buyraklar orqali chiqarilganligi sababli, preparatni buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarga va keksa yoshdagi bemorlarga buyurishda dozani kreatinin klirensi (KK) qiymatiga qarab to'g'rilash kerak.

Erkaklar uchun kreatinin klirensini zardob kreatinini konsentratsiyasidan kelib chiqqan holda quyidagi formula bo'yicha hisoblash mumkin:

KK (ml/daq) = [140 - yosh (yillar)] x tana vazni (kg) / 72 x KKzardob (mg/dl)

Ayollar uchun kreatinin klirensini olingan qiymatni 0,85 koeffitsientiga ko'paytirib hisoblash mumkin.

Keyin KK tana yuzasi maydonini (TYuM) hisobga olgan holda quyidagi formula bo'yicha to'g'rilanadi:

KK (ml/daq/1,73 m2)= KK (ml/daq) / ob'ekt TYuMi (m2) x 1,73

Kattalar uchun dozani to'g'rilash

Buyrak yetishmovchiligi KK (ml/daq) Dozalash tartibi

Norma >80 500 dan 1500 mg gacha kuniga 2 marta

Yengil 50-79 500 dan 1000 mg gacha kuniga 2 marta

O'rtacha 30-49 250 dan 750 mg gacha kuniga 2 marta

Og'ir <30 250 dan 500 mg gacha kuniga 2 marta

Terminal bosqich (dializda bo'lgan bemorlar*)

- 500 dan 1000 mg gacha kuniga 1 marta**

*Davolashning birinchi kunida 750 mg to'yintiruvchi dozani qabul qilish tavsiya etiladi.

** Dializdan keyin 250-500 mg qo'shimcha doza qabul qilish tavsiya etiladi.

Buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bolalarga levetirasetam dozasini to'g'rilashni buyrak yetishmovchiligi darajasini hisobga olgan holda amalga oshirish kerak.

Kreatinin klirensi (ml/daq/1,73 m2) o'smirlar va bolalar uchun zardob kreatininini (mg/dl) aniqlash asosida, quyidagi formuladan foydalangan holda baholanishi mumkin (Shvars formulasi):

KK (ml/daq/1,73 m2) = Bo'y (sm) x ks / KKzardob (mg/dl)

ks=0,55 13 yoshdan kichik bolalar va qiz o'smirlar uchun; ks=0,7 o'g'il o'smirlar uchun.

Vazni 50 kg dan kam bo'lgan buyrak funksiyasi buzilgan bolalar va o'smirlar uchun dozalash.

Buyrak yetishmovchiligi KK (ml/daq/1,73 m2) Dozalash tartibi

4 yoshdan katta bolalar va tana vazni 50 kg dan kam bo'lgan o'smirlar

Norma >80 10-30 mg/kg kuniga 2 marta

Yengil 50-79 10-20 mg/kg kuniga 2 marta

O'rtacha 30-49 5-15 mg/kg kuniga 2 marta

Og'ir <30 5-10 mg/kg kuniga 2 marta

Terminal bosqich (dializda bo'lgan bemorlar)

10-20 mg/kg kuniga 1 marta (1)(2)

(1)15 mg/kg davolashning birinchi kunida tavsiya etilgan yuklama doza

(2)dializdan keyin tavsiya etilgan ushlab turuvchi doza 5-10 mg/kg

Jigar funksiyasining yengil va o'rtacha darajadagi buzilishi bo'lgan bemorlarga dozalash tartibini to'g'rilash talab qilinmaydi. Jigar funksiyasining dekompensatsiyalangan buzilishi va buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda kreatinin klirensining pasayish darajasi buyrak yetishmovchiligining og'irlik darajasini to'liq aks ettirmasligi mumkin. Bunday hollarda kreatinin klirensi <60 ml/daq/1,73m2 bo'lganda sutkalik dozani 50 % ga qisqartirish tavsiya etiladi.

6 yoshdan kichik bolalar uchun tavsiya etilgan dori shakli ichishga qabul qilish uchun eritma hisoblanadi.

Agar preparatni qabul qilishni to'xtatish talab qilinsa, unda davolashni bekor qilishni asta-sekin, bir martalik dozani har 2-4 haftada 500 mg ga kamaytirib amalga oshirish tavsiya etiladi (kattalar va vazni 50 kg dan ortiq o'smirlarda). Bolalarda dozani kamaytirish 10 mg/kg tana vaznidan kuniga 2 marta har 2 haftada oshmasligi kerak.

Yo'ldosh epilepsiyaga qarshi preparatlarni (bemorlarni levetirasetam terapiyasiga o'tkazish davrida) asta-sekin bekor qilish maqsadga muvofiqdir.

Preparatni bolalarda qo'llash bo'yicha mavjud ma'lumotlar uning rivojlanish va jinsiy yetilishga biron-bir salbiy ta'siri haqida guvohlik bermaydi. Biroq, levetirasetam terapiyasining bolalarning o'rganish qobiliyatiga, intellektual rivojlanishi, o'sishi, endokrin bezlar funksiyalari, jinsiy rivojlanishi va fertilligiga uzoq muddatli oqibatlari noma'lum bo'lib qolmoqda.

Buyrak kasalliklari va dekompensatsiyalanmagan jigar kasalliklari bo'lgan bemorlarga davolashni boshlashdan oldin buyrak funksiyasini tekshirish tavsiya etiladi. Buyrak funksiyasi buzilganda dozani to'g'rilash talab qilinishi mumkin.

Levetirasetam bilan davolashda o'z joniga qasd qilish, o'z joniga qasd qilish niyatlari va o'z joniga qasd qilishga urinishlar to'g'risida mavjud xabarlar munosabati bilan bemorlarni depressiyaning har qanday belgilari yoki o'z joniga qasd qilish niyatlari paydo bo'lganda davolovchi shifokorga darhol xabar berish zarurligi haqida ogohlantirish kerak.Dozani oshirib yuborishSimptomlari: uyquchanlik, ajitatsiya, xavotir, agressivlik, ongning susayishi, nafas olishning susayishi, koma.

Davolash: o'tkir davrda - sun'iy qusishni chaqirish va me'dani yuvish, keyinchalik faollashtirilgan ko'mirni tayinlash. Levetirasetam uchun o'ziga xos antidot yo'q. Zarurat bo'lganda stasionar sharoitida gemodializdan foydalangan holda simptomatik davolash o'tkaziladi (levetirasetam uchun gemodializ samaradorligi 60 %, uning birlamchi metaboliti uchun - 74 %).