Keppra

Levetiratsetam — yuqori o‘tuvchanlik qobiliyatiga ega, yaxshi eriydigan modda. Farmakokinetik profili — chiziqli bo‘lib, o‘zgaruvchanligi past va sog‘lom ko‘ngillilar hamda epilepsiya bilan og‘rigan bemorlarda bir xil. Levetiratsetamning mustaqil farmakokinetik profilining vaqt parametrlari 4 kun davomida 1500 mg (kuniga 2 marta) v/i yuborish orqali tasdiqlangan. Farmakokinetikaning jins, irq va sutka vaqtiga bog‘liqligi kuzatilmagan. So‘rilishi. Ichga qabul qilingandan so‘ng levetiratsetam MIYdan yaxshi absorbtsiya qilinadi. So‘rilish to‘liq sodir bo‘ladi va chiziqli xususiyatga ega, buning natijasida qon plazmasidagi konsentratsiyani levetiratsetamning tana vaznining mg/kg da ifodalangan qabul qilingan dozasidan kelib chiqib oldindan aytish mumkin. Levetiratsetam so‘rilishining to‘liqligi dozaga va ovqat qabul qilish vaqtiga bog‘liq emas, ammo so‘rilish tezligi biroz pasayadi. Biokiraolishligi taxminan 100% ni tashkil qiladi. Cmax levetiratsetam 1000 mg dozada peroral qabul qilingandan so‘ng 1,3 soatdan keyin erishiladi va bir martalik qabulda 31 mkg/ml ni, takroriy qabuldan so‘ng (sutkasiga 2 marta) — 43 mkg/ml ni tashkil qiladi; 1500 mg v/i bir martalik yuborilgandan so‘ng Cmax 15 daqiqadan keyin erishilgan va (51±19) mkg/ml ni tashkil qilgan. Muvozanatli holat preparat ikki marta qabul qilinganda 2 sutkadan keyin erishiladi. Bolalarda levetiratsetam farmakokinetikasi 20 dan 60 mg/kg/sut gacha bo‘lgan dozalar oralig‘ida chiziqli xususiyatga ega, Smax 0,5–1 soatdan keyin erishiladi. Taqsimlanishi. Levetiratsetam va uning asosiy metabolitining plazma oqsillari bilan bog‘lanishi 10% dan kamni tashkil qiladi. Vd taxminan 0,5–0,7 l/kg ni tashkil qiladi. Metabolizmi. Asosiy metabolik yo‘li (dozaning 24%) asetamid guruhining fermentativ gidrolizi hisoblanadi. Birlamchi farmakologik faol bo‘lmagan metabolit (ucb L057) hosil bo‘lishi jigar sitoxromi P450 ishtirokisiz sodir bo‘ladi. Levetiratsetam gepatotsitlarning fermentativ faolligiga ta'sir qilmaydi. Chiqarilishi. Kattalarda qon plazmasidan T1/2 (7±1) soatni tashkil qiladi va yuborish usuli hamda dozalash tartibiga bog‘liq emas. Umumiy klirensning o‘rtacha qiymati 0,96 ml/daq/kg ni tashkil qiladi. Preparatning 95% buyraklar orqali chiqariladi. Levetiratsetam va ucb L057 ning buyrak klirensi mos ravishda 0,6 va 4,2 ml/daq/kg ni tashkil qiladi. Keksa yoshdagi bemorlarda T1/2 40% ga oshadi va 10–11 soatni tashkil qiladi, bu ushbu toifadagi bemorlarda buyrak funktsiyasining pasayishi bilan bog‘liq. 4 soatlik dializ seansi davomida levetiratsetamning 51% gachasi chiqariladi. Yengil va o‘rta darajadagi jigar funktsiyasi buzilgan bemorlarda levetiratsetam klirensining sezilarli o‘zgarishlari sodir bo‘lmaydi. Jigar funktsiyasining og‘ir buzilishlari bo‘lgan ko‘pchilik bemorlarda hamrohlik qiluvchi buyrak yetishmovchiligi tufayli levetiratsetam klirensi 50% dan ko‘proqqa kamayadi. Bolalarda preparat tana vaznining 20 mg/kg dozasida bir marta peroral yuborilgandan so‘ng T1/2 5–6 soatni tashkil qiladi. Bolalarda levetiratsetamning umumiy klirensi kattalarnikiga qaraganda taxminan 40% ga yuqori va tana vazniga to‘g‘ridan-to‘g‘ri bog‘liqlikda bo‘ladi.

Tirishishga qarshi preparat, pirrolidon hosilasi (alfa-etil-2-okso-1-pirrolidin-atsetamidning S-enantiomeri), kimyoviy tuzilishi bo'yicha ma'lum tirishishga qarshi dori vositalaridan farq qiladi. Levetiratsetamning ta'sir mexanizmi oxirigacha o'rganilmagan, ammo ma'lumki, u ma'lum tirishishga qarshi preparatlarning ta'sir mexanizmidan farq qiladi. In vitro tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, levetiratsetam Ca2+ ionlarining neyron ichi kontsentratsiyasiga ta'sir qiladi, N-turdagi kanallar orqali Ca2+ oqimini qisman tormozlaydi va neyron ichi depolardan kaltsiy ajralib chiqishini kamaytiradi. Bundan tashqari, levetiratsetam rux va beta-karbolinlar tomonidan pasaytirilgan GABA- va glitsinga bog'liq kanallar orqali oqimlarni qisman tiklaydi. Taxmin qilingan mexanizmlardan biri bosh va orqa miyaning kulrang moddasida mavjud bo'lgan sinaptik vezikulalar glikoproteini SV2A bilan isbotlangan bog'lanishga asoslangan. Shu tarzda tirishishga qarshi samara amalga oshiriladi deb hisoblanadi, bu neyron faolligining giperinxronizatsiyasiga qarshi turishda ifodalanadi. Normal neyrotransmissiyani o'zgartirmaydi, biroq GABA-agonisti bikukulin tomonidan induktsiya qilingan epileptiform neyronal chaqnashlarni va glutamat retseptorlarining qo'zg'alishini bostiradi. Preparatning faolligi ham fokal, ham generalizatsiyalangan epileptik xurujlarga (epileptiform ko'rinishlar/fotoparoksizmal reaktsiya) nisbatan tasdiqlangan.

Uyquchanlik, xavotirlik, agressivlik, ongning susayishi, nafasning susayishi, koma.

Preparat boshqa tutqanoqqa qarshi preparatlar (fenitoin, karbamazepin, valproat kislotasi, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin, primidon) bilan o‘zaro ta’sir qilmaydi. Levetiratsetam 1000 mg sutkalik dozada peroral homiladorlikka qarshi vositalar (etinilestradiol, levonorgestrel) farmakokinetikasini va 2000 mg sutkalik dozada — digoksin va varfarin farmakokinetikasini o‘zgartirmaydi. Digoksin, peroral homiladorlikka qarshi vositalar va varfarin levetiratsetam farmakokinetikasiga ta’sir qilmaydi. Topiramat bilan birga qabul qilinganda anoreksiya rivojlanish ehtimoli yuqori. Levetiratsetamning alkogol bilan o‘zaro ta’siri bo‘yicha ma’lumotlar yo‘q. Ichga qabul qilinganda levetiratsetamning so‘rilish to‘liqligi ovqat ta’sirida o‘zgarmaydi, bunda so‘rilish tezligi biroz pasayadi.

DozalashDavolash vena ichiga qo'llashdan ham, peroral qo'llashdan ham boshlanishi mumkin.

Peroral qo'llashdan vena ichiga qo'llashga va aksincha o'tish doza va yuborish takroriyligini saqlagan holda amalga oshirilishi mumkin.

Infuziya uchun eritma tayyorlash uchun konsentratning bitta flakoni 500 mg levetirasetamni (100 mg/ml) o'z ichiga oladi.

Sutkalik doza ikki qabulga bir xil dozada bo'linadi.

Ushbu dori shakli faqat vena ichiga qo'llash uchun mo'ljallangan va qo'llashdan oldin konsentratni kamida 100 ml hajmdagi erituvchi bilan suyultirish kerak; 15 daqiqa davomida vena ichiga yuboriladi.

Eritmani tayyorlash va dozalash bo'yicha yo'riqnoma

Doza Preparat hajmi Erituvchi hajmi Quyish vaqti Yuborish chastotasi Sutkalik doza

250 mg 2,5 ml (5 ml li flakonning yarmi) 100 ml 15 daq kuniga 2 marta 500 mg/sutka

500 mg 5 ml (5 ml dan 1 flakon) 100 ml 15 daq kuniga 2 marta 1000 mg/sutka

1000 mg 10 ml (5 ml dan 2 flakon) 100 ml 15 daq kuniga 2 marta 2000 mg/sutka

1500 mg 15 ml (5 ml dan 3 flakon) 100 ml 15 daq kuniga 2 marta 3000 mg/sutka

Erituvchi sifatida quyidagilar ishlatilishi mumkin:

- in'ektsiya uchun 0,9% natriy xlorid eritmasi;

- in'ektsiya uchun laktatli Ringer eritmasi;

- in'ektsiya uchun 5% dekstroza eritmasi.

Ushbu dori preparati faqat bir marta qo'llash uchun mo'ljallangan; ishlatilmagan eritma yo'q qilinishi kerak.

Keppra® infuziya uchun eritma tayyorlash uchun konsentrat preparati ko'rsatilgan erituvchilar bilan suyultirilganda va polivinilxloriddan tayyorlangan paketlarda 15-25°C nazorat qilinadigan xona haroratida saqlanganda kamida 24 soat davomida fizik jihatdan mos keladi va kimyoviy jihatdan barqaror bo'ladi.

Eritma rangi o'zgarganda yoki mexanik aralashmalar paydo bo'lganda preparatni ishlatishga yo'l qo'yilmaydi.

Kattalar va 16 yoshdan katta o'smirlarda monoterapiya

Davolashni kuniga 2 marta 250 mg dozadan boshlash kerak, u 2 haftadan keyin kuniga 2 marta 500 mg gacha oshirilishi mumkin. Kelajakda bu dozani klinik javobga qarab har 2 haftada kuniga 2 marta 250 mg ga oshirish mumkin. Maksimal sutkalik doza kuniga 2 marta 1500 mg ni tashkil qiladi.

18 yoshdan katta kattalar va tana vazni 50 kg va undan ortiq bo'lgan o'smirlarda (12 dan 17 yoshgacha) qo'shimcha terapiya tarkibida

Davolashni kuniga 2 marta 500 mg dozadan boshlash kerak. Bu dozani davolashning birinchi kunidan boshlab ishlatish mumkin. Klinik reaksiya va preparatni o'zlashtirishga qarab sutkalik doza maksimal kuniga 2 marta 1500 mg gacha oshirilishi mumkin. Dozani (oshirish yoki kamaytirish) kuniga 2 marta 500 mg ga o'zgartirish har 2-4 haftada amalga oshirilishi mumkin.

Davolash davomiyligi

Levetirasetamni 4 kundan ortiq muddatda infuzion qo'llash bo'yicha klinik tajriba yo'q.

Davolashni to'xtatish

Davolashni to'xtatish zarurati bo'lganda uni asta-sekin o'tkazadilar (masalan, kattalar va tana vazni 50 kg dan ortiq o'smirlarda doza har 2-4 haftada kuniga 2 marta 500 mg ga kamaytiriladi; vazni 50 kg dan kam bo'lgan bolalar va o'smirlar uchun doza har ikki haftada kuniga 2 marta 10 mg/kg dan ko'p bo'lmagan holda kamaytiriladi).

Maxsus populyatsiyalar

Keksa bemorlar (65 yosh va undan katta)

Buyrak funksiyasi buzilgan keksa bemorlarga dozani to'g'rilash kerak ("Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar" bo'limiga qarang).

Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar

Sutkalik dozani buyrak funksiyasi ko'rsatkichlari asosida to'g'rilash kerak.

Buyrak funksiyasi buzilgan kattalar uchun dozani to'g'rilash bo'yicha ko'rsatmalar quyidagi jadvalda keltirilgan. Doza kreatinin klirensi (KK) qiymatidan kelib chiqqan holda ml/daq da tanlanadi. Tana vazni 50 kg va undan ortiq bo'lgan kattalar va o'smirlar uchun ml/daq dagi KK qiymatini zardobdagi kreatinin darajasi (mg/dl) asosida quyidagi formula bo'yicha hisoblash mumkin:

KK (ml/daq) = [140 - yosh (yillar)] x tana vazni (kg) (x 0.85 ayollar uchun) / 72 x KKzardob (mg/dl)

Keyin KK tana yuzasi maydonini (TYuM) hisobga olgan holda quyidagi formula bo'yicha to'g'rilanadi:

KK (ml/daq/1,73 m2) = KK (ml/daq) x 1,73 / ob'ekt TYuMi (m2)

Tana vazni 50 kg dan ortiq bo'lgan buyrak funksiyasi buzilgan kattalar va o'smirlar uchun dozani to'g'rilash

Buyrak yetishmovchiligi KK (ml/daq/1,73 m2) Dozalash tartibi

Norma >80 500 dan 1500 mg gacha kuniga 2 marta

Yengil 50-79 500 dan 1000 mg gacha kuniga 2 marta

O'rtacha 30-49 250 dan 750 mg gacha kuniga 2 marta

Og'ir <30 250 dan 500 mg gacha kuniga 2 marta

Terminal bosqich (dializda bo'lgan bemorlar)(1) 500 dan 1000 mg gacha kuniga 1 marta(2)

(1) Davolashning birinchi kunida 750 mg to'yintiruvchi dozani qabul qilish tavsiya etiladi.

(2) Dializdan keyin 250-500 mg qo'shimcha doza qabul qilish tavsiya etiladi.

Buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bolalarga levetirasetam dozasini to'g'rilashni buyrak yetishmovchiligi darajasini hisobga olgan holda amalga oshirish kerak, chunki levetirasetam klirensi buyrak funksiyasiga bog'liq. Ushbu tavsiya buyrak funksiyasi buzilgan kattalar bemorlar ishtirokida o'tkazilgan tadqiqot natijalariga asoslangan.

Kreatinin klirensi (ml/daq/1,73 m2) o'smirlar va bolalar uchun zardob kreatininini (mg/dl) aniqlash asosida, quyidagi formuladan foydalangan holda baholanishi mumkin (Shvars formulasi):

KK (ml/daq/1,73 m2) = Bo'y (sm) x ks / KK zardob (mg/dl)

ks=0,55 13 yoshdan kichik bolalar va qiz o'smirlar uchun; ks=0,7 o'g'il o'smirlar uchun.

Tana vazni 50 kg dan kam bo'lgan buyrak funksiyasi buzilgan bolalar va o'smirlar uchun dozani to'g'rilash

Buyrak yetishmovchiligi KK (ml/daq/1,73 m2) Dozalash tartibi

4 yoshdan katta bolalar va tana vazni 50 kg dan kam bo'lgan o'smirlar

Norma >80 10-30 mg/kg (0,10 - 0,30 ml/kg) kuniga 2 marta

Yengil 50-79 10-20 mg/kg (0,10 - 0,20 ml/kg) kuniga 2 marta

O'rtacha 30-49 5-15 mg/kg (0,05 - 0,15 ml/kg) kuniga 2 marta

Og'ir <30 5-10 mg/kg (0,05 - 0,10 ml/kg) kuniga 2 marta

Terminal bosqich (dializda bo'lgan bemorlar) 10-20 mg/kg (0,10-0,20 ml/kg) kuniga 1 marta (1)(2)

(1) Davolashning birinchi kunida 15 mg/kg (0,15 ml/kg) to'yintiruvchi dozani qabul qilish tavsiya etiladi.

(2) Dializdan keyin 5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg) qo'shimcha doza qabul qilish tavsiya etiladi

Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar

Jigar funksiyasining yengil va o'rtacha darajadagi buzilishi bo'lgan bemorlarga dozalash tartibini to'g'rilash talab qilinmaydi. Jigar funksiyasining og'ir buzilishi bo'lgan bemorlarda kreatinin klirensining pasayish darajasi buyrak yetishmovchiligining og'irlik darajasini to'liq aks ettirmasligi mumkin. Bunday hollarda kreatinin klirensi < 60 ml/daq/1,73 m2 bo'lganda sutkalik dozani 50% ga qisqartirish tavsiya etiladi.

Bolalar

Shifokor yoshi, vazni va zarur dozaga qarab eng mos keladigan dori shakli, chiqarilish shakli va preparat dozasini tanlashi kerak.

Monoterapiya

Keppra® preparatining 16 yoshdan kichik bolalar va o'smirlarda monoterapiya rejimida xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Ma'lumotlar mavjud emas.

4 dan 11 yoshgacha bo'lgan bolalar va vazni 50 kg dan kam bo'lgan o'smirlarda (12 dan 17 yoshgacha) qo'shimcha terapiya

Boshlang'ich terapevtik doza 10mg/kg dan kuniga ikki martani tashkil qiladi. Doza klinik javob va o'zlashtirishga qarab 30 mg/kg gacha kuniga ikki marta oshirilishi mumkin. Dozani har ikki haftada kuniga ikki marta 10 mg/kg dan ko'p bo'lmagan holda o'zgartirish (oshirish yoki kamaytirish) mumkin. Minimal samarali dozani qo'llash kerak. Tana vazni 50 kg va undan ortiq bo'lgan bolalarda kattalardagi kabi dozani qo'llash kerak.

Bolalar va o'smirlar uchun tavsiya etilgan dozalar:

Tana vazni Boshlang'ich doza:

10 mg/kg kuniga 2 marta Maksimal doza:

30 mg/kg kuniga 2 marta

15 kg(1) 150 mg kuniga 2 marta 450 mg kuniga 2 marta

20 kg(1) 200 mg kuniga 2 marta 600 mg kuniga 2 marta

25 kg 250 mg kuniga 2 marta 750 mg kuniga 2 marta

50 kg dan(2) 500 mg kuniga 2 marta 1500 mg kuniga 2 marta

(1)Tana vazni 25 kg va undan kam bo'lgan bolalarda davolashni Keppra ichishga qabul qilish uchun eritma 100 mg/ml preparati bilan boshlash afzalroq.

(2) Tana vazni 50 kg va undan ortiq bo'lgan bolalar va o'smirlarda kattalardagi kabi dozani qo'llash kerak.

Emizikli bolalar va 4 yoshgacha bo'lgan bolalarda qo'shimcha terapiya

Keppra® preparatini infuziya uchun eritma tayyorlash uchun konsentrat shaklida emizikli bolalar va 4 yoshgacha bo'lgan bolalarda qo'llashning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan.

Bugungi kunda mavjud bo'lgan ma'lumotlar "Nojo'ya ta'sir" va "Farmakokinetika" bo'limlarida keltirilgan, ammo dozalarni tanlash bo'yicha tavsiyalar yo'q.Dozani oshirib yuborishSimptomlari: uyquchanlik, ajitatsiya, agressivlik, ongning susayishi, nafas olishning susayishi, koma.

Davolash: Levetirasetam uchun o'ziga xos antidot yo'q. Dozani oshirib yuborishni davolash simptomatik va gemodializni o'z ichiga olishi mumkin. Gemodializda chiqarilish samaradorligi levetirasetam uchun 60%, uning birlamchi metaboliti uchun - 74% ni tashkil qiladi.