KOSTAROKS

- Dori vositasining ta’sir ko‘rsatuvchi yoki har qanday yordamchi moddasiga o‘ta sezuvchanlik.

- Zo‘rayish bosqichidagi peptik yara yoki faol me’da-ichakdan qon ketishi.

- Anamnezda bronxospazm, o‘tkir rinit, burun bo‘shlig‘i poliplari, angionevrotik shish, eshakemi kasalligi yoxud atsetilsalitsil kislotasi yoki nosteroid yallig‘lanishga qarshi dori vositalari, shu jumladan SOG-2 ingibitorlarini qabul qilgandan so‘ng allergik turdagi reaksiyalar paydo bo‘lishi.

- Homiladorlik va emizish davri.

- Og‘ir jigar funksiyasi buzilishi (zardob albumini < 25 g/l yoki Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha ≥10 ball).

- Hisoblab aniqlangan kreatinin klirensi < 30 ml/min.

- 16 yoshdan kichik yoshdagi bolalar va o‘smirlar.

- Ichakning yallig‘lanish kasalliklari.

- Dimlangan yurak yetishmovchiligi (NYHA bo‘yicha II-IV daraja).

- Nazorat qilinmaydigan arterial gipertenziya, bunda arterial bosim doimiy ravishda 140/90 mm simob ustunidan yuqori bo‘ladi.

- Yurakning tasdiqlangan ishemiya kasalligi, periferik arteriyalar kasalliklari va (yoki) miyada qon aylanishi buzilishida qo‘llash mumkin emas.

Bir  tabletka quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: etorikoksib - 60 mg, 90 mg yoki 120 mg etorikoksib.

yordamchi moddalar: suvsiz kalsiy gidrofosfat, mikrokristall sellyuloza, povidon, magniy stearati, natriy kroskarmelloza, gipromelloza, laktoza monogidrati, titana dioksidi (E171), triatsetin, 60 mg va 120 mg tabletkalar tarkibida qo‘shimcha quyidagi moddalar mavjud: indigokarmin asosida alyuminiy lok (E132), sariq temir oksidi (E172).

Kostaroks – nosteroidli yallig‘lanishga qarshi dori vositasi (NYAQV). U tarkibida etorikoksib – siklooksigenaza-2 (SOG-2) ning peroral selektiv ingibitorini saqlaydi.

SOG-2 prostaglandinlar sintezida ishtirok etadi. U yallig‘lanishni qo‘zg‘atuvchilar ta’siri ostida faollashadi va og‘riqlar, yallig‘lanish va isitmalashning prostanoid mediatorlari sintezida, shuningdek ovulyatsiya, implantatsiya va arterial oqim bekilishi, buyrak funksiyalarini, markaziy nerv tizimi funksiyalari (isitmalash induksiyasi, og‘riqni sezish va kognitiv funksiyalar)ni boshqarish jarayonida va yaralar bitishi jarayonida ishtirok etadi.

Etorikoksib me’dada prostaglandinlar sintezini susaytirmaydi va trombotsitlar funksiyasiga ta’sir ko‘rsatmaydi.

Ichga qabul qilingandan so‘ng yaxshi so‘riladi. Mutlaq biokiraolishligi – deyarli 100%. Kattalar tomonidan och qoringa sutkasiga bir marta 120 mg etorikoksib qabul qilingandan so‘ng plazmada eng yuqori konsentratsiyasi taxminan 1 soatdan keyin erishiladi. Klinik dozalar diapazonida farmakokinetika to‘g‘ri chiziqlidir.

Etorikoksib taxminan 92% plazma oqsillari bilan bog‘lanadi. Mutanosib holatda taqsimlanish hajmi (Vdss) – taxminan 120 l. Dori vositasining 70% siydik va 20% ahlat bilan asosan metabolitlar ko‘rinishida chiqariladi. 2% dan kamrog‘i faol modda o‘zgarmagan ko‘rinishida chiqariladi.

Bemorlar alohida guruhlari

Keksa yoshdagi bemorlar. 65 yosh va undan katta yoshdagi bemorlardagi farmakokinetikasini yosh bemorlardagi tegishli ko‘rsatkichlar bilan solishtirish mumkin.

Jigar funksiyalari buzilishi. Yengil (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 5-6 ball) jigar funksiyasi buzilishi bo‘lgan bemorlarda sutkasiga bir marta 60 mg etorikoksib qabul qilingandan so‘ng AUC o‘rtacha miqdori xuddi shunday rejimda dori vositasini qabul qilgan sog‘lom shaxslarga nisbatan taxminan 16% yuqori bo‘lgan. O‘rtacha (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 7-9 ball) jigar funksiyasi buzilishi bo‘lgan bemorlarda 2 kunda bir marta 60 mg etorikoksib qabul qilingandan so‘ng AUC o‘rtacha miqdori sutkasiga bir marta 60 mg dozada dori vositasini qabul qilgan sog‘lom shaxslarda kuzatilgan tegishli ko‘rsatkichlar bilan bir xil bo‘lgan. Og‘ir (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha ≥10 ball) jigar funksiyasi buzilishiga ega bemorlarga tegishli ma’lumotlar yo‘q.

Buyrak funksiyalari buzilishi. O‘rtacha va og‘ir buyrak faoliyati yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda, shuningdek terminal buyrak faoliyati yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda bir martali 120 mg doza farmakokinetikasi gemodializda sog‘lom shaxslardagi farmakokinetikadan jiddiy farq qilmagan. Gemodializ dori vositasining faqat kam darajada chiqarib yuborilishiga yordam bergan (gemodializda klirens – taxminan 50 ml/minut).

Bolalar. Bolalarda (12 yoshgacha) etorikoksib farmakokinetikasi tekshirilmagan. Bolalarda etorikoksibning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan.

Homiladorlik vaqtida dori vositasini qabul qilish bilan bog‘liq mumkin xavflar noma’lum. Kostaroks so‘nggi uch oylikda bachadon qisqarishlari sustligini va vaqtidan ilgari arterial tomir berkilishini chaqirishi mumkin. Dori vositasi homiladorlik davrida tavsiya etilmaydi. Agar Kostaroks bilan davolash vaqtida homiladorlik boshlansa, dori vositasi qo‘llanishi bekor qilinadi.

Etorikoksibning ona sutida ajralib chiqishi noma’lum. Kostaroks qabul qilayotgan ayollar bola emizishlari kerak emas.

Dori vositasi homilador bo‘lishni rejalashtirgan ayollarga tavsiya etilmaydi.

Etorikoksibning 21 kun davomida sutkada 500 mg gacha bir martali dozalarda va 150 mg gacha ko‘p martali dozalarda qabul qilinishi ahamiyatli toksiklik bilan birga kechmagan.

Etorikoksibni o‘tkir dozasini oshirib yuborilishi  holatlari xaqida xabar berilgan bo‘lsada, aksariyat hollarda, salbiy reaksiyalar qayd etilmagan. Eng ko‘p uchraydigan salbiy reaksiyalar etorikoksib xavfsizligi talablariga javob bergan (ya’ni, me’da-ichak yo‘li, yurak va buyrak tomonidan nojo‘ya holatlar).

Doza oshirib yuborilgan holatda, tutib turuvchi choralar ko‘rilishi, masalan, me’da-ichak yo‘lidan so‘rilmagan moddani olib tashlash, bemor xolatini kuzatish va zarur bo‘lganda tutib turuvchi davolashni buyurish maqsadga muvofiqdir.

Etorikoksib gemodializda chiqarilmaydi. Peritoneal dializda etorikoksibning chiqarilishi to‘g‘risida ma’lumotlar yo‘q.

Farmakodinamik o‘zaro ta’sirlar

Peroral antikoagulyantlar. Peroral antikoagulyantlar qabul qilayotgan barcha bemorlar xalqaro me’yorlashtirilgan nisbat (XMN) ko‘rsatkichlari o‘zgarishi yuzasidan, ayniqsa, Kostaroks bilan davolashning birinchi kunlarida yoki uning dozasi o‘zgartirilgandan so‘ng kuzatilishi kerak. 

Diuretiklar, angiotenzin-o‘zgaruvchi ferment ingibitorlari va II angiotenzin antagonistlari. Nosteroid yallig‘lanishga qarshi dori vositasi diuretiklar va boshqa antigipertenziv dori vositalari samarasini kamaytirishi mumkin. Buyrak funksiyalari buzilishiga ega ayrim bemorlarda (masalan, suvsizlangan bemorlarda yoki buyrak funksiyalari buzilishiga ega katta yoshdagi bemorlarda) angiotenzin-o‘zgaruvchi ferment ingibitori yoki II angiotenzin antagonisti SOGni susaytiradigan dori vositalari bilan bir vaqtda qo‘llanishi, odatda, qaytariluvchi hisoblangan o‘tkir buyrak yetishmovchiligi rivojlanishigacha buyrak funksiyalari yanada yomonlashishini qo‘zg‘atishi mumkin. Shu tufayli Kostaroks, ayniqsa, keksa yoshdagi bemorlarga ushbu dori vositalari bilan birga tayinlanganda ehtiyotkorlikka rioya etilishi kerak. Bunda bemorlarda suyuqlik hajmi tegishlicha to‘ldirilishi kerak; shuningdek bunday birgalikda davolash boshida, so‘ngra esa muntazam davomiylikda buyrak funksiyalari nazorat qilinishi kerak.

Atsetilsalitsil kislotasi. Kostaroks yurak-tomir asoratlari profilaktikasi uchun foydalaniladigan atsetilsalitsil kislotasi bilan past dozalarda tayinlanishi mumkin, biroq bunda me’da-ichak yo‘lida yaralar yoki boshqa asoratlar kuchayish chastotasi etorikoksib bilan monoterapiyaga nisbatan oshishi mumkin.

Kostaroksni yurak-qon tomir asoratlari profilaktikasi uchun foydalaniladigan atsetilsalitsil kislotasi yoki boshqa nosteroid yallig‘lanishga qarshi dori vositalari dozasidan yuqori dozalarda bir vaqtda tayinlash tavsiya etilmaydi.

Siklosporin va takrolimus. Har qanday nosteroid yallig‘lanishga qarshi dori vositasi siklosporin yoki takrolimus bilan birga qo‘llanilganda, siklosporin yoki takrolimusning nefrotoksinli ta’siri kuchayishi mumkin.

Buyrak funksiyalari nazorat qilinishi kerak. 

Farmakokinetik o‘zaro ta’sirlar

Etorikoksibning boshqa dori vositalari farmakokinetikasiga ta’siri. Litiy dori vositalari. Nosteroid yallig‘lanishga qarshi dori vositalari buyraklar tomonidan litiy ajralib chiqishini kamaytiradi va bu orqali uning plazmadagi konsentratsiyasi oshishiga ko‘maklashadi. Ushbu dori vositalari birgalikda tayinlanganda va nosteroid yallig‘lanishga qarshi dori vositasi bekor qilinganda, qonda litiy konsentratsiyasi puxta kuzatilishi, zarur hollarda, uning dozasiga tuzatish kiritilishi kerak.

Metotreksat. Kostaroks va metotreksat birgalikda tayinlanganda metotreksatning toksinli ta’sirlar alomatlari tegishli tarzda kuzatib borilishi kerak, chunki metotreksatning plazmadagi konsentratsiyasi oshishi va buyrak klirensi pasayishi mumkin.

Peroral kontratseptivlar. Kostaroks bilan birgalikda qo‘llanilganda etinilestradiol ekspozitsiyasi oshishi mumkin. Bu peroral kontratseptivlar uchun xos bo‘lgan salbiy holatlar (masalan, xavf guruhidan ayollarda venoz tromboembolik holatlar) kuchayishi chastotasi oshishiga olib kelishi mumkin.

Gormon o‘rnini bosuvchi terapiya. Kostaroks bilan birgalikda qo‘llanilganda gormon o‘rnini bosuvchi terapiya dori vositalari estrogen tarkibiy moddalari ekspozitsiyasi oshishi mumkin. Bu gormon o‘rnini bosuvchi terapiya bilan bog‘liq salbiy holatlar xavfi oshishi bilan birga kechishi mumkin.

Prednizon/prednizolon. O‘zaro ta’sirlar tadqiqotlarida etorikoksib prednizon/prednizolon farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta’sir ko‘rsatmagan.

Digoksin. Digoksin toksinligi kuchayishi yuqori xavfiga ega bemorlarda Kostaroks bilan birga qo‘llanilganda digoksin Smax oshishi hisobga olinishi kerak.

Etorikoksibning metabolizmida sulfotransferazlar ishtirok qiladigan dori vositalariga ta’siri

Etorikoksib sulfotransferazlar, ayniqsa SULT1E1 faolligini susaytiradi va etinilestradiolning zardob konsentratsiyasi oshishiga yordam beradi. Metabolizmida sulfotransferazlar ishtirok qiladigan dori vositalari (masalan, salbutamol yoki minoksidil) bilan birgalikda Kostaroks tayinlanishida ehtiyotkorlikka rioya etish maqsadga muvofiqdir.

Etorikoksibning metabolizmida R450 sitoxromi izofermentlari ishtirok qiladigan dori vositalariga ta’siri 

in vitro tadqiqotlari ma’lumotlariga ko‘ra, etorikoksib (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 yoki 3A4 R450 sitoxromlarini susaytirishi kutilmaydi.

Boshqa dori vositalarining etorikoksib farmakokinetikasiga ta’siri

Etorikoksib metabolizmining asosiy yo‘li R450 sitoxromi tizimi fermentlariga bog‘liq. Chamasi, CYP3A4 ham in vivo etorikoksib metabolizmida ishtirok etadi. In vitro tadqiqotlari CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 va CYP2C19 ham etorikoksibning asosiy metabolik yo‘lini katalizatsiya qilishi mumkinligini ko‘rsatadi.

Ketokonazol. Ketokonazol, CYP3A4 kuchli ingibitori bo‘lib, etorikoksibning 60 mg bir martali dozasi farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta’sir ko‘rsatmagan.

Vorikonazol va mikonazol. Etorikoksib CYP3A4 kuchli ingibitorlari hisoblangan peroral vorikonazol yoki og‘iz bo‘shlig‘i uchun gel shaklidagi juz’iy mikonazol bilan birga qo‘llanganda etorikoksib ekspozitsiyasining kichik, biroq klinik ahamiyatsiz oshishi kuzatilgan.

Rifampitsin. Rifampitsin, R450 sitoxromi fermentlarining kuchli induktori bo‘lib, etorikoksibning plazma konsentratsiyalarini 65%ga pasaytiradi. Mazkur axborot etorikoksib dozasini oshirish zarurligini ko‘rsatishi mumkin, biroq etorikoksibning har bir tavsiya uchun ko‘rsatmalardan yuqori dozalari rifampitsin bilan kombinatsiyada tadqiq qilinmagan va shu tufayli tavsiya etilmaydi.

Antatsidlar. Antatsidlar etorikoksib farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta’sir ko‘rsatmaydi.

Dozalar
Dozalar va qabul qilish davomiyligi oshirilganda yurak-qon tomir toksikligi xavfi kuchayishi mumkinligi tufayli dori vositasini qisqa muddat davomida minimal samarali sutkalik dozada qabul qilish tavsiya etiladi. Bemorning simptomatik terapiyaga ehtiyoji va davolanishga javobi, ayniqsa, osteoartrit bo‘lgan bemorlarda, muntazam ravishda baholanib borishi kerak.
Osteoartrit
Tavsiya etilgan doza – sutkasiga bir marta 30 mg. Davolanishga javob yetarlicha bo‘lmaganda, dori vositasi samaradorligini oshirish maqsadida sutkasiga bir marta 60 mggacha doza oshirilishini ko‘rib chiqish mumkin. Agar bunda dori vositasining terapevtik samarasi oshmasa, davolashning boshqa usullarini ko‘rib chiqish kerak.
Revmatoid artrit, ankilozlangan spondilit
Tavsiya etilgan doza – sutkasiga bir marta 60 mg. Davolanishga javob yetarlicha bo‘lmaganda, dori vositasi samaradorligini oshirish maqsadida sutkasiga bir marta 90 mggacha doza oshirilishini ko‘rib chiqish mumkin. Bemorning ahvoli barqarorlashgandan so‘ng, dori vositasi dozasi sutkasiga bir marta 60 mg gacha asta-sekin kamaytirilishini ko‘rib chiqish mumkin. Agar doza ko‘paytirilganda dori vositasining terapevtik samarasi oshmasa, davolashning boshqa usullarini ko‘rib chiqish kerak.
O‘tkir og‘riqlar
O‘tkir og‘riqlar bilan birga kechadigan kasalliklarda dori vositasi faqat kuchli simptomatika davrida buyuriladi.
O‘tkir podagrik artrit
Tavsiya etilgan doza – eng ko‘pi bilan 8 kun davomida sutkasiga bir marta 120 mg.
Stomatologik operatsiyalardan keyingi og‘riq
Tavsiya etilgan doza – eng ko‘pi bilan 3 kun davomida sutkasiga bir marta 90 mg. Ayrim bemorlarga mazkur dori vositasidan tashqari 3 kun davomida operatsiyadan keyingi qo‘shimcha og‘riqsizlantirish talab qilinishi mumkin.
Ko‘rsatmalarning har biri bo‘yicha tavsiya etilgandan yuqori dozalar yoxud samaradorlik oshirilishini namoyon qilmagan, yoxud o‘rganilmagan.
Shuning uchun dozalar quyidagi miqdorlardan oshirilmasligi kerak:
- OA uchun – sutkasiga 60 mg;
- RA va ankilozlangan spondilit uchun – sutkasiga 90 mg;
- o‘tkir podagrik artrit uchun – eng ko‘pi bilan 8 kun davomida sutkasiga 120 mg;
- stomatologik operatsiyalardan keyingi og‘riqlarni davolash uchun – eng ko‘pi bilan 3 kun mobaynida sutkasiga 90 mg.
 
Alohida guruh bemorlari
Keksa yoshdagi bemorlar: dozaga tuzatish kiritish talab qilinmaydi. Ehtiyotkorlik bilan qo‘llanilsin (“Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari” bo‘limiga qarang).
Jigar funksiyalari buzilishlari bo‘lgan patsiyentlar
Yengil (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 5-6 ball) jigar funksiyasi buzilishida doza, tavsiyalardan qat’iy nazar, sutkasiga bir marta 60 mg dan oshirilmasligi kerak.
O‘rtacha (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 7-9 ball) jigar funksiyasi buzilishida doza, tavsiyalardan qat’iy nazar, sutkasiga bir marta 30 mg.dan oshirilmasligi kerak.
Bunday bemorlarga mazkur dori vositasini buyurishda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Og‘ir (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha ≥10 ball) jigar funksiyasi buzilishida dori vositasi tavsiya etilmaydi.
Buyrak funksiyalari buzilishlari bo‘lgan patsiyenlar
Kreatinin klirensi ≥30 ml/min tashkil etadigan bemorlarga dozaga tuzatish kiritish talab etilmaydi. Kreatinin klirensi <30 ml/min tashkil etadigan bemorlarga dori vositasi tavsiya etilmaydi (“Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar” va “Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari” bo‘limlariga qarang).
Bolalar
Dori vositasi 16 yoshdan kichik yoshdagi bolalar va o‘smirlarga tavsiya etilmaydi.
 
Qo‘llash usuli
Ichga qabul qilish uchun mo‘ljallangan. Ovqatlanishdan qat’iy nazar sutkasiga bir marta qabul qilinsin. Agar dori vositasi och qoringa qabul qilinsa, ta’siri tezroq boshlanadi. 
Dori vositasini qabul qilish o‘tkazib yuborilganda, uni keyingi kunda odatdagi sxema bo‘yicha qabul qiling. O‘tkazib yuborilgan dori vositasining o‘rnini to‘ldirish uchun ikki marta ko‘p dozani qabul qilmang.