LISOF

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

LISOF

LISOF

Preparatning savdo nomi: Lisof

Ta‘sir etuvchi moddalar (XPN): ledipasvir va sofosbuvir

Dori shakli: plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar

Tarkibi:

Bir tabletka quyidagilarni saqlaydi:

faol moddalar: ledipasvir premiks 90,00 mg ledipasvirga aekvivalent, sofosbuvir 400,00 mg;

yordamchi moddalar: laktoza monogidrati (Super Tab 11 CD), mikrokristall sellyuloza (Avisel RN 101), mikrokristall sellyuloza (Avisel RN 102), natriy kroskarmelloza  (As-Di-Sol), kolloid kremniy dioksidi, magniy stearati,

qobig‘ining tarkibi: Opadri II jigarrang 85F5650007 (qisman gidrolizlangan polivinil spirti, makrogol/polietilenglikol, talk, titan dioksidi (Ye171), temir (III) oksidi (Ye172), temir (II) oksidi (Ye172)), tozalangan suv.

Ta‘rifi: kapsulasimon shaklli, faskali, ikki tomonlama qavariq, bir tomonida ‘N’ gravirovkasi, boshqa tomonida ‘L18’ gravirovkasi bo‘lgan jigarrang rangli plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruhi: viruslarga qarshi preparatlar.

ATX kodi: J05AX

Farmakologik hususiyatlari

Farmakodinamikasi

Ta‘sir mexanizmi

Ledipasvir, ham RNK replikasiyasi uchun, ham SGV virionlarini to‘planishi uchun zarur bo‘lgan SGV NS5A oqsiliga mo‘ljallangan SGV ingibitori hisoblanadi. NS5A ni ledipasvir tomonidan ingibisiya bo‘lishini hozirgi vaqtda biokimyoviy tasdiqlash mumkin emas, chunki NS5A fermentativ faoliyatga ega emas. In vitro sharoitlarida rezistentlik va kesishgan rezistentlikni tanlashni o‘rganish, ledipasvirning asosiy ta‘sir turi bo‘lib NS5A ga ta‘siri hisoblanadi.

Sofosbuvir virus replikasiyasi uchun zarur bo‘lgan SGV NS5B RNK ga bog‘liq bo‘lgan RNK-polimerazaning pan-genotipik ingibitori hisoblanadi. Sofosbuvir nukleotid olddori hisoblanadi, u hujayra ichida metabolizmga uchrab, farmakologik jihatdan faol uridin, trifosfatning analogi (GS-461203) ni hosil qiladi, u NS5B-polimeraza tomonidan SGV RNK zanjiriga qo‘shilishi va zanjirni uzadigan agent sifatida ta‘sir qilishi mumkin. GS-461203 (sofosbuvirning faol metaboliti) odamdagi na DNK hamda RNK polimerazalarning va na mitoxondrial RNK-polimerazaning ingibitori hisoblanmaydi.

Viruslarga qarshi faolligi

Klinik izolyatlardan NS5A va NS5B genlarini ketma-ketlikda kodlaydigan ximer replikonlar va butun uzunligiga qarshi ledipasvir va sofosbuvirning EK50 qiymati 5-jadvalda batafsil yoritilgan. Odamning 40% li qon zardobini bo‘lishi SGV ga qarshi sofosbuvirning ta‘siriga ta‘sir ko‘rsatmagan, ammo SGV replikonlarning 1a genotipiga nisbatan ledipasvirning ta‘sirini 12 marta pasaytirgan.

1-jadval: Ximer replikonlarga nisbatan ledipasvir va sofosbuvirning faolligi

1. Pasientlarning izolyatlaridan NS5A va NS5B genlarini tashuvchi tranzitor replikonlar.
2. NS5A genining 2b, 5a, 6a va 6e genotiplarini tashuvchi ximer replikonlar ledipasvirni o‘rganish uchun ishlatilgan, ayni vaqtda NS5B genining 2b, 5a yoki 6a genotiplarini tashuvchi ximer replikonlar sofosbuvirni o‘rganish uchun ishlatilgan.

Chidamliligi

Hujayra kulturasida

Ledipasvirga beriluvchanligi past bo‘lgan SGV replikonlari 1a va 1b genotiplarning hujayra kulturasida tanlab olingan. Ledipasvirga beriluvchanlikni pasayishi har ikkala 1a va 1b genotiplarda NS5A ni Y93H ga birlamchi almashinishi bilan bog‘liq bo‘lgan. Bundan tashqari, Q30E ni almashinishi 1a genotipining replikonlarida rivojlangan. NS5A RAVs sohasiga qaratilgan mutagenez ledipasvirning > 100 va ≤ 1000 martalik beriluvchanlik bilan mos kelgan almashinishlar 1a genotipida Q30H/R, L31I/M/V, P32L va Y93T ekanligini, 1b genotipda P58D va Y93S ekanligini ko‘rsatgan;  > 1000 martalik o‘zgarishlar bilan mos kelgan almashinishlar esa 1a genotipida M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S ekanligini va 1b genotipida A92K va Y93H ekanligini ko‘rsatgan.

Sofosbuvirga beriluvchanligi past bo‘lgan SGV replikonlari hujayra kulturasida bir qancha genotiplar uchun, shu jumladan 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a va 6a genotiplar uchun tanlab olingan. Sofosbuvirga beriluvchanlikni past bo‘lishi replikonlarning barcha tekshirilgan genotiplarida NS5B ni S282T ga birlamchi almashinishi bilan bog‘liq bo‘lgan. 8 genotiplarning replikonlarida S282T ni almashinishiga qaratilgan mutagenez sofobuvirga nisbatan beriluvchanlikni 2 dan 18 martagacha kamayishini ta‘minlagan va viruslarning replikasionligini muvofiq yot tiplariga nisbatan 89% dan 99% gacha pasaytirgan.

Klinik tadqiqotlarda

37 sub‘ektda (1a genotipli 29 pasient va 1b genotipli 8 pasient) o‘tkazilgan klinik tadqiqotlarning 3 fazasida ledipasvir/sofosbuvir qabul qilgan pasientlar umumiy tahlil qilinganida tadqiqotda virusologik samarasizlik yoki preparat erta bekor qilinishi tufayli rezistentlikni tahlil qilish uchun tasniflangan va SGV RNK > 1000 XB/ml ega bo‘lgan. NS5A va NS5B genlarini chuqur sekvenirlash (tahlilni chegara qiymati 1%) boshlanganidan keyingi ma‘lumotlar muvofiq 37/37 va 36/37 pasientlar uchun ma‘lum bo‘lgan.

NS5A (RAVs) rezistentligi bilan bog‘liq bo‘lgan variantlar turg‘un virusologik javob reaksiyasiga (TVJ) erishmagan 29/37 pasientlar (1a genotipli 22/29 pasient va 1b genotipli 7/8 pasient) ning keyingi-dastlabki izolyatlarida kuzatilgan. Rezistentlikni o‘rganish yuzasidan klinik tadqiqot uchun tanlab olingan 1a genotipli 29 pasientdan 22/29 (76%) nafari K24, M28, Q30, L31, S38 va U93 holatlarda samarasizlikda bir va undan ortiq NS5A RAVs boshdan kechirganlar, ayni vaqtda qolgan 7/29 pasientlar aniqlangan samarasizlikda NS5A RAVs ega bo‘lmaganlar. Eng keng tarqalgan variantlar Q30R, Y93H va L31M bo‘lgan. Rezistentlikni o‘rganish yuzasidan klinik tadqiqot uchun tanlab olingan 8 pasientdan 7/8 (88%) nafari L31 va U93 holatlarda samarasizlikda bir yoki bir necha NS5A RAVs boshdan kechirganlar, ayni vaqtda 1/8 nafari samarasizlikda NS5A RAVs ega bo‘lmaganlar. Eng keng tarqalgan variant Y93H bo‘lgan. Samarasizlikda NS5A RAVs ega bo‘lmagan 8 nafar pasientlar o‘rtasida 7 nafari (n=3 ledipasvir/sofosbuvir; n=4 ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin bilan) 8 haftalik davolash olganlar va 1 pasient ledipasvir/sofosbuvirni 12 hafta davomida qabul qilganlar.

Samarasizlikda NS5A RAVs ega bo‘lgan pasientlarning keyingi dastlabki izolyatlari fenotipik tahlil qilinganida, ledipasvirga beriluvchanlikni kamida 20 dan 243 martagacha (eng yuqori tekshirilgan dozasi) pasayishini ko‘rsatdi. Har ikkala 1a va 1b genotiplarda Y93H almashinishi, shuningdek 1a genotipida Q30R va L31M almashinishiga yo‘naltirilgan mutagenez yuqori darajalarda ledipasvirga beriluvchanlikni pasayishiga olib kelgan (EK50 ni 544 martadan 1677 martagacha o‘zgarishi).

Davolashning oqibatiga SGV rezistentligini dastlabki variantlarini ta‘siri

Tahlillar allaqachon mavjud bo‘lgan dastlabki NS5A RAV va davolashning oqibati o‘rtasidagi bog‘liqlikni aniqlash uchun o‘tkazilgan. Tadqiqotlarning 3 fazasi qo‘shib tahlil qilinganida, 16% pasientlar kichik turidan qat‘iy nazar chuqur sekvenirlanish yoki populyasiyasi bo‘yicha aniqlangan dastlabki NS5A RAV ega bo‘lganlar. Dastlabki NS5A RAV tadqiqotlarning 3 fazasida qaytalanishni boshdan o‘tkazgan pasientlarda haddan tashqari kuchli bo‘lgan (“Klinik samaradorligi va havfsizligi”ga qarang).

Ledipasvir/sofosbuvir (ribavirinsiz) bilan 12 hafta davomida davolangandan so‘ng davolangan pasientlarda (1 guruh ION-2 tadqiqot) dastlabki NS5A RAV bo‘lgan 4/4 pasientlar UVO ≤ 100 marta erishilgan ledipasvirning o‘zgarishini o‘tkazgan. Aynan shu guruhning o‘zida dastlabki NS5A RAV ega bo‘lgan pasientlar > 100 marta o‘zgarishini o‘tkazgan, qaytalanishi dastlabki RAV ega bo‘lmagan yoki RAV ≤ 100 marta o‘zgargan 3/95 (3%) pasientlarga nisbatan 4/13 (31%) pasientlarda kuzatilgan.

Ledipasvir/sofosbuvir bilan 12 hafta davomida davolangandan so‘ng kompensasiyalangan jigar sirrozi (SIRIUS, N = 77) bo‘lgan pasientlarda, dastlabki NS5A RAV ega bo‘lgan 8/8 pasientlarda ledipasvirga beriluvchanlikni > 100 marta pasayishi kuzatilgan, UVO12 yetgan. NS5A RAV ega bo‘lgan guruhida > 100 marta oshishi kuzatilgan va pasientlarda genotiplarda quyidagi o‘zgarishlar: 1a genotipda (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) yoki 1b (Y93H) kuzatilgan. Dastlabki NS5A RAV ega bo‘lganlarning bir qismi chuqur sekvenirlanishda kuzatilgan va juda past darajadan (tahlil uchun chegara qiymat = 1%) yuqori darajagacha (populyasiyaning asosiy qismi).

Sofosbuvirga rezistentlik bilan bog‘liq bo‘lgan S282T almashinish tadqiqotlarning 3 fazasida yoki chuqur sekvenirlanish bo‘lgan istalgan pasientning dastlabki NS5B ketma-ketligida aniqlanmagan. UVO NS5B nukleozidlarning ingibitoriga chidamlilik bilan bog‘liq dastlabki variantlarga ega bo‘lgan barcha 24 pasientlarda (n = 20 s L159F + C316N; n = 1 s L159F i n = 3 s N142T erishilgan.

Kompensasiyalangan jigar kasalligi bilan xastalangan pasientlarda jigar ko‘chirib o‘tkazilgandan so‘ng ledipasvir/sofosbuvirni ribavirin bilan majmuada davolangandan so‘ng ledipasvirga beriluvchanlikni > 100 marta o‘zgarishi kuzatilgan dastlabki NS5A RAV ega bo‘lgan pasientlarning hech birida (n = 8) qaytalanishlar kuzatilmagan. Dekompensasiyalangan jigar kasalligi bo‘lgan (jigar transplantasiyasidan qat‘iy nazar) pasientlarni ledipasvir/sofosbuvirni ribavirin bilan majmuada 12 hafta davomida qabul qilgandan so‘ng, ledipasvirga beriluvchanlikni > 100 marta pasayishini o‘tkazgan dastlabki NS5A RAV ega bo‘lgan 3/7 pasientlarda, dastlabki RAV bo‘lmagan yoki ledipasvirga sezuvchanlikni ≤ 100 marta pasayishi kuzatilgan RAV bo‘lgan 4/68 pasientlarga nisbatan qaytalanish kuzatilgan.

Kesishgan rezistentlik

Ledipasvir S282T ni sofosbuvirga rezistentligi bilan bog‘liq bo‘lgan NS5B ga almashinishiga nisbatan butunlay faol bo‘lgan, ayni vaqtda ledipasvirga rezistentligi bilan bog‘liq bo‘lgan barcha NS5A almashinishlar sofosbuvirga butunlay sezgir bo‘lgan. Sofosbuvir va ledipasvirning har ikkalasi NS5B nukleotid bo‘lmagan ingibitorlari va NS3 proteaza ingibitorlari kabi turli ta‘sir mexanizmlari orqali bevosita ta‘sir qiluvchi viruslarga qarshi preparatlarning sinfiga rezistentligi bo‘lgan almashinishga nisbatan butunlay faol bo‘lgan. Ledipasvirga rezistentlikka ega bo‘lgan NS5A almashinishlar boshqa NS5A ingibitorlarning viruslarga qarshi faolligini kamaytirishi mumkin.

Farmakokinetikasi

So‘rilishi

SGV-infeksiyalangan pasientlar tomonidan ledipasvir/sofosbuvir majmuasi peroral qabul qilingandan keyin qon plazmasidagi ledipasvirning o‘rtacha cho‘qqi konsentrasiyasi doza yuborilgandan 4,0 soatdan keyin kuzatilgan. Sofosbuvir tez so‘rilgan va qon plazmasidagi o‘rtacha cho‘qqi konsentrasiyasi doza yuborilgandan taxminan 1 soatdan keyin kuzatilgan. GS-331007 ning qon plazmasidagi o‘rtacha cho‘qqi konsentrasiyasi doza qabul qilingandan 4 soatdan keyin kuzatilgan.

SGV-infeksiyalangan pasientlar guruhlarining farmakokinetikasini tahlilidan kelib chiqib, ledipasvir (n=2113) uchun, sofosbuvir (n=1542) uchun va GS-331007 (n=2113) uchun AUC_0-24 ning o‘rtacha geometrik ko‘rsatkichimuvofiq ravishda 7290, 1320 va 12000 ng*soat/ml ni tashkil qilgan. Ledipasvir, sofosbuvir va GS-331007 uchun S_max ning barqaror ko‘rsatkichi muvofiq ravishda 323, 618 va 707 ng/ml ni tashkil qilgan. Sofosbuvir va GS-331007 uchun AUC va S_max sog‘lom katta pasientlarda va SGV infeksiyasi bo‘lgan pasientlarda bir xil bo‘lgan. SGV-infeksiyalangan pasientlarga nisbatan sog‘lom sub‘ektlarda (n=191) ledipasvirning AUC_0-24 va S_max muvofiq ravishda 24% va 32% ni tashkil qilgan. Ledipasvirning AUC darajasi 3 mg dan 100 mg gacha dozada qo‘llanilganda proporsional bo‘lgan. Sofosbuvir va GS-331007 uchun AUC darajasi 200 mg dan 400 mg gacha dozalar diapazonida taxminan proporsional bo‘lgan.

Ovqatlanishni ta‘siri

Ovqat qabul qilish yuzasidan ledipasvir/sofosbuvirning bir martalik dozasini o‘rtacha yog‘lik yoki yog‘lik ovqat bilan qabul qilish sofosbuvirning AUC_0-inf taxminan ikki marta oshiradi, ayni vaqtda sofosbuvirning S_max ga sezilarli ta‘sir ko‘rsatmaydi. GS-331007 ga ta‘siri har qanday ovqat turlari qabul qilinganda o‘zgarishga moyilligi kuzatilmagan. Shuning uchun Ledipasvir va Sofosbuvir tabletkalarini ovqatlanishdan qat‘iy nazar qabul qilish mumkin.

Taqsimlanishi

Ledipasvir qon plazmasidagi oqsillar bilan 99,8% dan ko‘proq bog‘lanadi. [¹⁴S]-ledipasvirning 90 mg bir martalik dozasi sog‘lom sub‘ektlar tomonidan qabul qilingandan keyin ¹⁴S-radiofaol qon xajmini plazma xajmiga nisbati taxminan 0,51 va 0,66 ni tashkil qilgan.

Sofosbuvir odam plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi 61-65% ni tashkil qiladi va ushbu bog‘lanish darajasi 1 mkg/ml dan 20 mkg/ml gacha diapazonida dori preparatining konsentrasiyasiga bog‘liq emas. GS-331007 odam plazmasi oqsillari bilan bog‘lanish darajasi minimal darajada bo‘lgan. Sog‘lom sub‘ektlar tomonidan [¹⁴S]-sofosbuvirning 400 mg bir martalik dozasi qabul qilingandan keyin ¹⁴S-radiofaol qon xajmini plazma xajmiga nisbati taxminan 0,7 ni tashkil qilgan.

Biotransformasiyasi

In vitro sharoitda CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 va CYP3A4 fermentlari tomonidan ledipasvirning metabolizmi kuzatilmagan. Noma‘lum mexanizm orqali sekin oksidlanish metabolizmi belgilari kuzatilgan. [¹⁴S]-ledipasvirning 90 mg bir martalik dozasi yuborilgandan keyin tizimli ta‘siri faqat dastlabki dori moddasi (>98%) orqali amalga oshgan. Ledipasvirning o‘zgarmas darajasi ko‘pchilik tekshiriluvchilarning axlatida ham aniqlangan.

Sofosbuvirning metabolizmi asosan jigarda amalga oshadi; ushbu jarayon natijasida nukleozid trifosfatning farmakologik faol analogi GS-461203 hosil bo‘ladi. Faol moddaning mavjudligi kuzatilmaydi. Metabolik faollashish yo‘li odam katepsin A yoki karboksilesteraza 1 tomonidan katalizasiya qilanadigan molekulaning karboksil murakkab efir qisini ketma-ket gidrolizini o‘z ichiga oladi. Defosforilizasiya natijasida nukleozidning GS-331007 metabolitini hosil bo‘lishiga olib keladi, u faol qayta fosforlanishi mumkin va in vitro sharoitda SGV ga qarshi xususiyatlarga ega emas. Ledipasvir/sofosbuvir majmuasida GS-331007 ning ulushi umumiy tizimli ta‘sirning taxminan 85% ni tashkil qiladi.

Chiqarilishi

[¹⁴S]-ledipasvirning 90 mg bir martalik dozasi yuborilgandan keyin axlatda radifaollikning yuqoriroq darajasi (86%) bilan axlat va siydikda [¹⁴S]-radiofaollikni o‘rtacha umumiy tiklanishi 87% ni tashkil qiladi. Axlat bilan chiqariladigan ledipasvirning o‘zgarmas miqdori qabul qilingan dozaning taxminan 70% ni tashkil qilgan, oksidlangan metabolitining darajasi esa qabul qilingan dozaning 2,2% ni tashkil qilgan. Ushbu ma‘lumot ledipasvirni safro bilan chiqarilishi chiqarilishning asosiy yo‘li, buyrak orqali chiqarilishi esa – ikkilamchi (taxminan 1%) ekanligini namoyish etadi. Ledipasvir/sofosbuvirning dozasi och qoringa qabul qilingandan keyin sog‘lom ko‘ngillilarda aniqlangan ledipasvirning yakuniy fazadagi o‘rtacha yarim chiqarilish davri 47 soatni tashkil qilgan.

[¹⁴S]-sofosbuvirning 400 mg bir martalik dozasi qabul qilingandan keyin dozani o‘rtacha umumiy tiklanishi 92% ni tashkil qilgan, siydikda, axlatda va chiqarilayotgan nafasda muvofiq ravishda taxminan 80%, 14% va 2,5% ni tashkil qilgan. Siydikda sofosbuvir dozasining ko‘p miqdori (78%) GS-331007 ko‘rinishida, 3,5% esa sofosbuvir ko‘rinishida chiqarilgan. Bu ma‘lumotlar faol sekresiya sharoitida amalga oshiriluvchi buyrak klirensi GS-331007 ni chiqarilishining asosiy yo‘li ekanligidan dalolat beradi. Ledipasvir/sofosbuvir majmuasi qabul qilingandan keyin sofosbuvir va GS-331007 ning o‘rta yarim chiqarilish davri muvofiq ravishda 0,5 va 27 soatni tashkil etgan.

Ledipasvir ham, sofosbuvir ham jigar orqali o‘zlashtirish va organik kationlar tashuvchilari (OST) 1, anionlarni tashilishini amalga oshiruvchi organik polipeptid (OATR) 1V1 yoki OATZ1V3 ning substrati hisoblanmaydi. GS-331007 jigar tashuvchilari, shu jumladan anionlarni tashuvchilari (OAT)1, OAT3 yoki OST2 substrati hisoblanmaydi.

In vitro sharoitda ledipasvir/sofosbuvirni boshqa tibbiy mahsulotlarga ta‘sir ko‘rsatish darajasi

Klinik sharoitlarda erishiladigan konsentrasiyalarda ledipasvir jigar tashuvchilari, shu jumladan OATR 1V1 yoki 1V3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, ko‘pchilik dori preparatlari va toksik moddalarning (MATE) 1 ekstruziyasini amalga oshiruvchi moddalar, ko‘pchilik dorilarga rezistentlik oqsili (MRP) 2 yoki MRP4 ning ingibitori hisoblanmaydi. Sofosbuvir va GS-331007 P-glikoprotein, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 kabi dori vositalarining tashuvchilarining ingibitori hisoblanmaydi. GS-331007 ham OAT1, OCT2 va MATE1 ingibitori hisoblanmaydi.

Sofosbuvir va GS-331007 CYP yoki uridindifosfat-glyukuronoziltransferaza (UGG) 1A1 ingibitori yoki induktori hisoblanmaydi.

Aholining alohida guruhlari uchun farmakokinetikasi

Jins va irq

Ledipasvir, sofosbuvir yoki GS-331007 ni turli irq vakillari tomonidan qabul qilinganda klinik jihatdan ahamiyatli farmakokinetik farqlar aniqlanmagan. Ledipasvir, sofosbuvir yoki GS-331007 ni erkaklar va ayollar tomonidan qabul qilinganda klinik jihatdan ahamiyatli farmakokinetik farqlar aniqlanmagan. Ayollarda (erkaklarga nisbatan) ledipasvirning AUC va S_max 77% va 58% ga yuqori bo‘lgan; shunga qaramasdan jins va ledipasvirning ta‘siri o‘rtasida bog‘liqlik klinik ahamiyatli deb baholanmagan.

Keksa odamlar

SGV-infeksiyalangan sub‘ektlarda preparatning farmakokinetik tahlili tekshirilgan yosh diapazonida (18 yoshdan 80 yoshgacha) yosh ledipasvir, sofosbuvir yoki GS-331007 ning farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmasligini ko‘rsatdi. Ledipasvir/sofosbuvirning klinik tadqiqotida 65 yosh va undan katta 117 nafar pasientlar ishtirok etgan.

Buyrak yetishmovchiligi

Ledipasvirning farmakokinetikasi og‘ir buyrak yetishmovchiligi (eGFR < 30 ml/min Kokkroft-Golt tenglamasini qo‘llash bilan, o‘rtacha ko‘rsatkich [diapazon] CrCl  – 22 [17-29] ml/min) bo‘lgan SGV bo‘lmagan pasientlarga ledipasvirni 90 mg bir martalik dozasini yuborish bilan o‘rganilgan. Sog‘lom sub‘ektlarda va og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan shaxslarda ledipasvirning farmakokinetikasida klinik jihatdan ahamiyatli farqlar aniqlanmagan.

Sofosbuvirning farmakokinetikasi SGV bo‘lmagan buyrak faoliyatini ahamiyatsiz (eGFR  ≥ 50 va< 80 ml/min/1,73 m²), o‘rtacha (eGFR ≥ 30 va< 50 ml/min/1,73 m²), og‘ir (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) va gemodializni o‘tkazishni talab etuvchi buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi bo‘lgan sub‘ektlarda sofosbuvirning 400 mg bir martalik dozasi qabul qilgandan keyin tekshirishilgan. Jigar faoliyati normal bo‘lgandagiga (eGFR >80 ml/min/1,73m²) nisbatan ahamiyatsiz, o‘rtacha va og‘ir buyrak yetishmovchiligi uchun sofosbuvirning AUC_0–inf muvofiq ravishda 61%, 107% va 171% ga yuqori bo‘lgan, GS-331007 ning esa muvofiq ravishda 55%, 88% va 451% ga yuqori bo‘lgan. Buyrak faoliyati normal bo‘lgan pasientlarga nisbatan buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi bo‘lgan shaxslarda sofosbuvirning AUC_0–inf sofosbuvir gemodializdan 1 soat oldin qabul qilinganda 28% ga yuqori va sofosbuvir gemodializdan 1 soatdan keyin qabul qilinganda 60% ga yuqori bo‘lgan. GS-331007 ning AUC_0–inf buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi bo‘lgan pasientlarda sofosbuvir gemodializdan 1 soat oldin yoki 1soatdan keyin qabul qilinganda buyrak faoliyati normal bo‘lgan pasientlarga nisbatan muvofiq ravishda kamida 10 va 20 marta yuqori bo‘lgan. GS-331007 taxminan 53% ga teng chiqarilish koeffisenti bilan gemodializ yordamida chiqarilgan. 400 mg sofosbuvir dozasi yuborilgandan keyin 4 soatlik gemodializ sofosbuvirning qabul qilingan dozasining 18% ni chiqarilishiga olib kelgan. Og‘ir buyrak yetishmovchiligi yoki buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi bo‘lgan pasientlar uchun sofosbuvirning xavfsizligi va samaradorligi baholangan.

Jigar yetishmovchiligi

Ledipasvirning farmakokinetikasi og‘ir jigar yetishmovchiligi (Chayld Pyu bo‘yicha S sinfi) bo‘lgan SGV bo‘lmagan pasientlarda ledipasvirning 90 mg bir martalik dozasini yuborish yo‘li bilan o‘rganilgan. Og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar va buyrak faoliyati normal bo‘lgan nazorat guruhidagi pasientlarda ledipasvirning plazmadagi darajasi (AUC_inf) bir xil bo‘lgan. SGV-infeksiyalangan pasientlarga preparatning farmakokinetikasini tahlili sirroz ledipasvirning ta‘siriga klinik jihatdan ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmasligini namoyish qilgan.

Sofosbuvirning farmakokinetikasi o‘rtacha va og‘ir jigar yetishmovchiligi (Chayld Pyu bo‘yicha V va S sinflari) bo‘lgan SGV-infeksiyalangan pasientlarga 400 mg dozani yetti kun davr davomida qabul qilgandan keyin tekshirilgan. Jigar faoliyati normal bo‘lgandagiga nisbatan o‘rtacha va og‘ir jigar yetishmovchiligi uchun sofosbuvirning AUC_0-24 muvofiq ravishda 126% va 143% ga yuqori bo‘lgan, GS-331007 ning AUC_0-24 – muvofiq ravishda 18% va 9% ga yuqori bo‘lgan. SGV-infeksiyalangan pasientlarga preparatning farmakokinetikasini tahlili sirroz sofosbuvir va GS-331007 ning ta‘siriga klinik jihatdan ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmasligini namoyish qilgan.

Tana vazni

Farmakokinetik tahlil natijalariga muvofiq tana vazni sofosbuvirning organizmiga ta‘siriga ahamiyatli samara ko‘rsatmaydi. Tana vazni oshishi bilan ledipasvirning ta‘siri kamayadi, lekin bu kamayish klinik jihatdan ahamiyatli hisoblanmaydi.

Bolalar

Ledipasvir, sofosbuvir va GS-331007 ning farmakokinetikasi bolalarda aniqlanmagan.

Qo‘llanilishi

Lisof preparati kattalarda surunkali S gepatitini (SSG) davolash uchun qo‘llanadi.

Qo‘llash usuli va dozalari

Lisof preparati bilan davolashni infeksion surunkali S gepatitini (SSG) davolashga ixtisoslashgan shifokor tomonidan olib borilishi kerak.

Tabletkani ovqatlanishdan qat‘iy nazar butunligicha yutish kerak. Achchiq ta‘mi tufayli tabletkani chaynash yoki maydalash tavsiya etilmaydi.

Pozologiya

Lisof preparatining tavsiya etilgan dozasi ovqatlanishdan qat‘iy nazar kuniga 1 tabletkani tashkil etadi.

2-jadval: Lisof tabletkalari bilan davolashning tavsiya etilgan davomiyligi va pasientlarning ayrim kichik guruhlari uchun ribavirinni birga qo‘llash bo‘yicha tavsiyalar

^* shu jumladan odam immun tanqisligi virusi (OITV) bilan koinfeksiyalangan pasientlar.

Ribavirin bilan majmuada qo‘llanilganda ribavirin dori vositasining qisqacha xarakteristikasiga diqqatni qaratish kerak.

Davolash uchun ribavirinni qo‘llash zarur bo‘lgan dekompensasiyalangan sirrozi bo‘lmagan pasientlarda (1-jadval) ribavirinning kunduzgi dozasi tana vaznidan (<75 kg 1000 mg va ≥ 75 kg = 1200 mg) kelib chiqib hisoblanadi, bunda preparat ikkita teng dozalar ko‘rinishida ovqat bilan qabul qilinadi.

Dekompensasiyalangan jigar sirrozi bo‘lgan pasientlarda ribavirinning boshlang‘ich dozasi 600 mg ni (bo‘lingan kunduzgi doza) tashkil etadi. Agar boshlang‘ich doza yaxshi o‘zlashtirilsa, preparatning dozasini kuniga 1000-1200 mg (1000 mg tana vazni <75 kg va 1200 mg tana vazni ≥75 kg pasientlar uchun) maksimal darajagacha oshirish mumkin. Agar boshlang‘ich doza pasient tomonidan tegishli ravishda o‘zlashtirilmasa, uni gemoglobinning darajasidan kelib chiqib, klinik ko‘rsatmalarga qarab qisqartirish kerak.

Kuniga 1000-1200 mg dozani qabul qilayotgan pasientlar uchun ribavirinning dozasiga tuzatish kiritish.

Agar Lisof preparatini ribavirin bilan majmuada qo‘llanilganda pasientda ribavirinni qabul qilish bilan potensial bog‘liq jiddiy nojo‘ya reaksiyalar kuzatilsa, ribavirinning dozasiga tuzatish kiritish kerak yoki ushbu dori vositasini (zaruratga qarab) nojo‘ya reaksiya o‘tib ketmaguncha yoki ahamiyatli darajada kamaymaguncha to‘xtatish kerak. 3-jadvalda pasientning qonidagi gemoglobinning konsentrasiyasi va uning yuragining holatiga qarab dozaga tuzatish kiritish va qabul qilishni to‘xtatish bo‘yicha tavsiyalar berilgan.

3-jadval: Lisof bilan birga qo‘llanilganda ribavirinning dozasiga tuzatish kiritish bo‘yicha tavsiyalar

Laborator ma‘lumotlar	Ribavirinning dozasini kuniga 600 mg gacha kamaytirish, agar:	Ribavirinni qabul qilishni to‘xtatish, agar:
Yura LISOF narxlari LISOF o'xshash dorilari LOPINAVIR/RITONAVIR Lavomaks Valtreks Ferrovir Kaletra Arbidol Virazol Amiksin Kagotsel Rebetol Avantovir Jetix Arbi LISOF barcha rasmlari LISOF savollari Savollar bormi? Ushbu dori vositasi qanday kasallikni davolash uchun ishlatiladi? Virusga qarshi LISOF dori vositasi O'zbekiston dori vositalari reestrida ro'yxatdan o'tganmi? Ha, preparat O'zbekiston dori vositalari reestrida ro'yxatdan o'tgan. Bepanten dori vositasi ishlab chiqaruvchisi kim va u qaysi davlatda ishlab chiqarilgan? LISOF dori vositasi Hetero Labs Limited tomonidan Hindiston mamlakatida ishlab chiqarilgan. LISOF fikr-mulohazalari Reyting 0, 0 ta sharh asosida Fikr qoldirish Alifbo bo'yicha dori vositalar ro'yxati ABDEFGHIJKLMNOPQRSTUVXYZChSh0-9 Bosh sahifaDorilar SavatMenu Biz portalimiz ishini takomillashtirish maqsadida cookie-fayllardan foydalanamiz. Ishni davom ettirar ekansiz, ulardan foydalanishga rozilik bildirgan bo‘lasiz. Batafsil Ок