VIREAD

QO‘LLASH UCHUN YO‘RIQNOMA

VIREAD^®

VIREAD^®

Preparatning savdo nomi: Viread^®

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): tenofovir dizoproksil fumarati

Dori shakli: plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

Tarkibi:

plyonka qobiq bilan qoplangan bir tabletka quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: 300 mg tenofovir dizoproksil fumarati (245 mg tenofovir dizoproksilga ekvivalent);

yordamchi moddalar: laktoza monogidrati, mikrokristall sellyuloza, natriy kroskarmelloza, oldindan jelatinlangan kraxmal, magniy stearati;

plyonka qobiq tarkibi: Opadry II White 32K18425 (laktoza monogidrati, gipromelloza, titan dioksidi, triasetin).

Ta‘rifi: oq rangli, bodomsimon shaklli plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar, tabletkaning bir tomoniga «GILEAD»va «4331» yozuvi bosib tushirilgan.

Farmakoterapevtik guruhi: tizimli qo‘llash uchun viruslarga qarshi vositalar. Qaytuvchi transkriptazaning nukleozidli va nukleotidli ingibitorlari.

ATX kodi: J05AF07

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamikasi

Ta‘sir mexanizmi va farmakodinamik samaralari

Tenofovir dizoproksil fumarati – bu tenofovir dizoproksilning fumaratli tuzi. Tenofovir dizoproksil so‘riladi va faol modda – nukleozid monofosfatining (nukleotidning) analogi hisoblangan tenofovirga aylanadi. So‘ngra tenofovir faol metabolit, konstruktivli ekspressiyalangan xujayra fermentlari yordamida zanjirning obligat terminatori hisoblangan tenofovir difosfatiga aylanadi. Tenofovir difosfati faollashtirilgan holatida – 10 soatlik xujayra ichki yarim chiqarilish davriga va periferik qonning mononuklear xujayralarida (peripheral blood mononuclear cell – PBMCs) tinch holatda – 50 soatlik yarim chiqarilish davriga ega. Tenofovir difosfati, dioksiribonukleotidning tabiiy substrati bilan raqobatli bog‘lanish va DNK ga bog‘langandan keyin DNK zanjirini uzish yo‘li bilan OITV-1 qaytar transkreptaza va V gepatiti virusi polimerazani ingibisiya qiladi. Tenofovir difosfati xujayra ά, β, va γ polimerazalarining kuchsiz ingibitori hisoblanadi. In vitro taxlillarda tenofovir 300 mkmol/l konsentrasiyalarda ham mitoxondrial DNK sinteziga yoki sut kislotasini hosil bo‘lishiga ta‘siri yo‘qligini ko‘rsatgan.

OITV ga qarshi faollik

In vitro sharoitlarda OITV ga qarshi faollik

Yovvoyi turdagi OITV-1_IIIB laboratoriya shtammini 50% ga ingibisiya qilish uchun (YeS₅₀ – 50% samarali konsentrasiya) tenofovirning konsentrasiyasi periferik qonning mononuklear xujayralarida (peripheral blood mononuclear cell – PBMCs) OITV-1 V kichik tipi birlamchi izolyatlariga qarshi – 1-6 mkmol/l va 1,1 mkmol/l ni tashkil qiladi. Tenofovir shuningdek birlamchi monositlar/makrofaglarda OITV-1, A, C, D, E, F, G va O, shuningdek OITV_BaL ga qarshi faol. Tenofovir shuningdek in vitro sharoitlarda MT-4 xujayralarda 4,9 mkmol/l miqdorida OITV-2 ga qarshi 50% li samarali konsentrasiya YeS₅₀ bilan faollikni namoyon qiladi.

Rezistentlik

Tenofovirga pasaygan sezuvchanlik va qaytuvchi transkriptazada K65R almashinish bilan OITV-1 shtammlari in vitro sharoitlarda va ayrim pasientlarda tanlab olingan. Shtammlari K65R holatda almashinishni saqlovchi, ilgari antiretrovirus terapiya qabul qilgan pasientlarda tenofovir dizoproksil fumaratini qo‘llashdan saqlanish kerak (“Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari” bo‘limiga qarang). Bundan tashqari, OITV-1 qaytuvchi transkriptazadagi K70Ye holatdagi almashinish tenofovir tomonidan olib tashlangan va tenofovirga nisbatan sezuvchanlikni ancha pasayishiga olib kelgan.

Ilgari antiretrovirus terapiya qabul qilgan pasientlar ishtirokida o‘tkazilgan klinik tadqiqotlarda, 245 mg tenofovir dizoproksilning (fumarat shaklida) nukleozidli ingibitorlarga rezistent OITV-1 shtammlariga qarshi anti-OITV faolligi baholangan. Natijalar, OITV ning, M41L yoki L210W qaytar transkreptazaning mutasiyalarini o‘z ichiga olgan, timidin analoglari (thymidine-analogue associated mutations – TAMs) bilan bog‘liq 3 ta yoki undan ortiq mutasiyalarni ekspressiyasi kuzatilgan pasientlar 245 mg tenofovir dizoproksil (fumarat shaklida) bilan davolashga nisbatan past javob namoyish qilganligini ko‘rsatgan.

V gepatiti virusiga qarshi faollik

In vitro V gepatiti virusiga qarshi faollik

Tenofovirni V gepatiti virusiga qarshi in vitro sharoitdagi faolligi HepG2 2.2.15. xujayra liniyasida baholangan. Tenofovir uchun YeS₅₀ 0,14 dan 1,5 mkmol/ gacha chegaralarda, SS₅₀ (50% sitotoksik konsentrasiya) 100 mkmol/l dan yuqori bo‘lgan.

Rezistentlik

Tenofovir dizoproksil fumaratiga rezistentlik bilan bog‘liq bo‘lgan V gepatiti virusidagi almashinishlar aniqlangan emas. Xujayralar taxlilida lamivudin va telbuvidin bilan bog‘liq bo‘lgan rtV173L, rtL180M va rt204I/V almashinishlarni ekspressiya qiluvchi V gepatiti virusi liniyasi, tenofovirga yovvoyi tipdagi virusiga sezuvchanlikdan 0,7-3,4 marta yuqori sezuvchanlik namoyon qilgan.

Entekavirga rezistentlik bilan bog‘liq bo‘lgan rtL180M, rtT184G, RTs202g/I, rtM204V va rtM250V almashinishlarni ekspressiya qiluvchi V gepatiti virusi liniyalari tenofovirga yovvoyi tipdagi virusga sezuvchanlikka qaraganda, 0,6-6,9 marta yuqori sezuvchanlik namoyon qilgan. RtA181T almashinish saqlovchi viruslar, tenofovirga sezuvchan qolganlar, YeS₅₀ kattaligi yovvoyi tipdagi virusga qaraganda 1,5 marta katta bo‘lgan.

Kompensasiyalangan va dekompensasiyalangan kasallikdagi tenofovir dizoproksil fumaratining foydasini namoyishi HBeAg-musbat va HBeAg-manfiy surunkali V gepatiti bo‘lgan katta pasientlarda virusologik, bioximik va serologik javoblarga asoslanadi. Preparat bilan ilgari davolash olmagan, shuningdek ilgari lamivudin, adefovir dipivoksil bilan davolangan pasientlar, va dastlabki ma‘lumotlarga muvofiq lamivudinga va/yoki adefovir dipivoksilga rezistent almashinishlari bo‘lgan pasientlar davolangan. Foyda, shuningdek kompensasiyalangan kasalligi bo‘lgan pasientlarda olingan gistologik natijalar asosida ham namoyish qilingan.

Farmakokinetikasi

Tenofovir dizoproksil fumarati – propreparatning suvda eruvchi efiri bo‘lib, u in vivo sharoitida tenofovir va formaldegidga tez aylanadi.

Tenofovir xujayra ichida tenofovir monofosfati va faol komponent – tenofovir difosfatiga aylanadi.

So‘rilishi

OITV-infeksiyalangan pasientlarga tenofovir dizoproksil fumarati peroral yuborilganidan keyin tez so‘riladi va tenofovirga aylanadi. OITV-infeksiyalangan pasientlarga tenofovir dizoproksil fumaratining dozalari ovqat bilan ko‘p marta yuborilganidan keyin, tenofovir uchun C_max, AUC_0-∞ va C_min ning o‘rtacha (variasiya koeffisienti, %[CV, %]) qiymatlarini muvofiq 326 (36,6%) ng/ml, 3324 (41,2%) ng·soat/ml va 64,4 (39,4%) ng/ml ga olib kelgan. Tenofovirning qon zardobidagi maksimal konsentrasiyasi och qoringa yuborilgandan keyin 1 soat chegaralarida va u ovqat bilan qabul qilinganda 2 soat atrofida kuzatiladi. Tenofovir dizoproksil fumarati pasientlarga och qoringa peroral yuborilganida, peroral biokiraolishligi taxminan 25% ni tashkil qilgan. Tenofovir dizoproksil fumaratini yog‘larga boy ovqat bilan yuborish peroral biokiraolishligini oshirgan, bunda tenofovirning AUC qiymati taxminan 40% ga, C_max esa – taxminan 14% ga oshgan.

Qorni to‘q pasientlar qabul qilgan tenofovir dizoproksil fumaratining birinchi dozasidan keyin, zardobda C_max ning o‘rtacha qiymati 213 dan 375 ng/ml qiymatlar doirasida bo‘lgan. Lekin tenofovir dizoproksil fumaratini past kaloriyali ovqat bilan yuborish, tenofovirning farmakokinetikasiga ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmaydi.

Taqsimlanishi

Tenofovir dizoproksil fumarati peroral yuborilganidan keyin, tenofovir ko‘p to‘qimalarga taqsimlanadi, bunda eng yuqori konsentrasiyalari buyrak, jigar va ichakning ichidagisida kuzatiladi (klinik oldi tadqiqotlar). In vitro sharoitlarda tenofovirning qon plazmasi yoki zardobi oqsillari bilan bog‘lanishi, tenofovirning 0,01 dan 25 mkg/ml konsentrasiyalari doirasida muvofiq 0,7 va 7,2% dan kamroqni tashkil qilgan.

Biotransformasiyasi

In vitro sharoitidagi tadqiqotlar na dizoproksil fumarati, na tenofovir CYP450 fermentlarining substrati emasligini ko‘rsatgan. Xususan, in vivo kuzatiladigandan ahamiyatli yuqori (taxminan 300 marta) konsentrasiyalarda, tenofovir in vitro biotransformasiyada ishtirok etuvchi odam CYP450 asosiy izoformalaridan (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 yoki CYP1A1/2) birontasi orqali dorilarning metabolizmini ingibisiya qilmagan. Tenofovir dizoproksil fumarati 100 mkmol/l konsentrasiyada CYP1A1/2 dan tashqari CYP450 izoformalaridan birontasiga xam ta‘sir ko‘rsatmagan, bunda katta bo‘lmagan (6%), lekin statistik ahamiyatli CYP1A1/2 substrati metabolizmini pasayishi kuzatilgan. Bu ma‘lumot asosida, tenofovir dizoproksil fumarati va metabolizmi CYP450 orqali amalga oshiriladigan dori vositalari orasida klinik ahamiyatli o‘zaro ta‘sirlar paydo bo‘lish ehtimoli kam deb xulosa qilish mumkin.

Chiqarilishi

Tenofovir asosan buyrak orqali filtrasiya yo‘li bilan xam, va faol tubulyar transport tizimi yordamida ham chiqariladi, bunda vena ichiga yuborilganidan keyin dozaning taxminan 70-80% siydik bilan o‘zgarmagan xolda chiqariladi. Umumiy klirens taxminan 230 ml/soat/kg deb baholangan (taxminan minutiga 300 ml). Buyrak klirensi taxminan
160 ml/soat/kg baholangan (taxminan minutiga 210 ml), bu glomerulyar filtrasiya tezligidan yuqoridir. Bu tubulyar sekresiya tenofovirni chiqarilishining asosiy qismi ekanligini ko‘rsatadi. Peroral yuborilgandan keyin tenofovirning yakuniy yarim chiqarilish davri 12 dan 18 soatgachani tashkil qiladi.

Tadqiqotlarda tenofovirning faol tubulyar sekresiya yo‘li odam organik anioni (hOAT) 1 va 3 transporterlari yordamida proksimal naydagi xujayraga kiruvchi oqim va ko‘pchilik preparatlarga rezistent oqsil 4 (multidrag resistant protein 4 – MRP 4) yordamida siydikka chiqariluvchi oqim hisoblanishi aniqlangan.

To‘g‘ri proporsionallik/noto‘g‘ri proporsionallik

Tenofovirning farmakokinetik parametrlari tenofovir dizoproksil fumaratining
75 mg dan to 600 mg gacha diapazonda dozaga bog‘liq bo‘lmagan va dozaning har qanday darajasida takroriy yuborishning ta‘siri sezilmagan.

Yosh

Keksa (65 yoshdan oshgan) pasientlarda farmakokinetikani tekshirish yuzasidan tadqiqotlar o‘tkazilmagan.

Jins

Tenofovirning ayollardagi farmakokinetikasi bo‘yicha cheklangan ma‘lumotlar, jinsni ahamiyatli ta‘siri yo‘qligini ko‘rsatadi.

Etnik mansublik

Turli etnik guruhlarda spesifik farmakokinetik tadqiqotlar o‘tkazilmagan.

Pediatrik pasientlar

OITV-1: Tenofovirning muvozanat holatidagi farmakokinetik parametrlari OITV-1 infeksiyalangan, tana vazni ≥35 kg 8 pasientlarda (12 yoshdan 18 yoshgacha) baholangan. C_max va AUC_tau o‘rtacha (± SD) qiymati muvofiq 0,38±0,13 mkg/ml va 3,39±1,22 mkg·soat/ml ni tashkil qilgan. 245 mg tenofovir dizoproksilning (fumarat shaklida) peroral sutkalik dozasini qabul qilgan pasientlarda erishilgan tenofovirga ekspozisiya, 245 mg tenofovir dizoproksilning (fumarat shaklida) dozasini sutkada bir martalik tartibda olgan kattalarda erishiladigan ekspozisiyalarga o‘xshash bo‘lgan.

Surunkali V gepatiti: V gepatiti bilan infeksiyalangan tenofovir dizoproksilning 245 mg (fumarat shaklida) peroral sutkalik dozasini olgan o‘smirlarda (12 yoshdan 18 yoshgacha) tenofovirga muvozanatli ekspozisiya, 245 mg tenofovir dizoproksilning (fumarat shaklida) dozasini sutkada bir marta rejimda olgan kattalarda erishiladigan ekspozisiyalarga o‘xshash bo‘lgan.

12 yoshdan kichik bolalarda yoki buyrak funksiyasini buzilishi bo‘lgan bolalarda, tenofovir dizoproksilning (fumarat shaklida) 245 mg tabletkalarining farmakokinetik tadqiqotlari o‘tkazilmagan.

Buyrak funksiyasini buzilishi

Tenofovirning farmakokinetik parametrlari, buyrak funksiyasini turli darajali buzilishlari bo‘lgan, ular kreatinin klirensining dastlabki qiymatiga muvofiq aniqlangan (buyraklarni normal funksiyasi – CrCl >80 ml/min); katta bo‘lmagan buzilishlar – CrCl 50-70 ml/min; o‘rtacha – CrCl 30-49 ml/min va og‘ir – CrCl 10-29 ml/min), 40 OITV va V gepatiti virusi bilan infeksiyalanmagan pasientlarda tenofovir dizoproksil 245 mg bir martalik dozada yuborilgandan keyin aniqlangan. Buyrak funksiyasi normal bo‘lgan pasientlarga nisbatan buyrak funksiyasini biroz, o‘rtacha va og‘ir buzilishlari bo‘lgan pasientlarda tenofovirga bo‘lgan o‘rtacha ekspozisiya (% SV) CrCl >80 ml/min bo‘lgan shaxslarda 2185 (12%) ng·soat/ml dan muvofiq ravishda 3064
(30%) ng·soat/ml, 6009 (42%) ng·soat/ml va 15985 (45%) ng·soat/ml gacha oshgan.

Preparatni yuborish orasidagi intervalni oshirish, buyrak funksiyasini buzilishlari bo‘lgan pasientlarda, buyrak funksiyasi normal pasientlar bilan solishtirganda, qon plazmasida yuqoriroq cho‘qqi konsentrasiyalarga va S_min ni kamroq darajalariga olib kelishi kutiladi. Buning klinik ahamiyati noma‘lum.

Buyrak kasalliklarini terminal bosqichi (YeSRD) (CrCl <10 ml/min) bo‘lgan pasientlarda, ularga gemodializ zarur bo‘lgan, dializlar orasida tenofovirning konsentrasiyasi S_max 1032 o‘rtacha qiymatga va AUC_0-48h 42857 ng·soat/ml o‘rtacha qiymatga erishib, 48 soat davomida ahamiyatli oshgan.

Kreatinin klirensi <50 ml/min bo‘lgan pasientlarda yoki YeSRD ega va dializga muxtoj bo‘lgan pasientlarda tenofovir dizoproksilni (fumatat shaklida) 245 mg dozada yuborishlar orasidagi intervalni o‘zgartirish tavsiya etiladi (“Qo‘llash usuli va dozalari” bo‘limiga qarang).

Kreatinin klirensi <10 ml/min bo‘lgan gemodializda bo‘lmagan va buyrak kasalliklarini terminal bosqichi – YeSRD bo‘lgan, holatining nazorati peritoneal yoki yoki dializning boshqa shakllari bilan amalga oshiriladigan pasientlarda tenofovirning farmakokinetikasi tekshirilmagan.

Jigar funksiyasini buzilishi

Tenofovir dizoproksilning 245 mg bir martalik dozasi, OITV va V gepatiti virusi bilan infeksiyalanmagan, Child-Pugh-Turcotte (CPT) tasnifiga muvofiq aniqlanadigan jigar funksiyasini turli darajali buzilishlari bo‘lgan pasientlarga yuborilgan. Jigar funksiyasini buzilishi bo‘lgan pasientlarda tenofovirning farmakokinetik parametrlarining ahamiyatli o‘zgarishlari aniqlanmagan, bu dozaga tuzatish kiritishga zarurat yo‘qligini ko‘rsatadi. Tenofovirning S_max va AUC_0-¥ o‘rtacha (% SV) qiymati jigar funksiyasini buzilishlari bo‘lmagan shaxslarda muvofiq 223 (34,8%) ng/ml va
2050 (50,8%) ng·soat/ml ni, jigar funksiyasini o‘rtacha buzilishlari bo‘lgan shaxslarda 289 (46,0%) ng/ml va 2310 (43,5%) ng·soat/ml va jigar funksiyasini og‘ir buzilishlari bo‘lgan shaxslarda 305 (24,8%) ng/ml va 2740 (44,0%) ng·soat/ml ni tashkil qilgan.

Xujayra ichki farmakokinetikasi

Odamning qayta hosil bo‘lmaydigan periferik qonining mononuklear xujayralarida (RVMS) tenofovir difosfatining yarim chiqarilish davri taxminan 50 soatni tashkil qiladi, ayni vaqtda fitogemoglyutinin bilan rag‘batlantirilgan RVMS da bu ko‘rsatkich taxminan 10 soatni tashkil qiladi.

Qo‘llanilishi

OITV-1 infeksiya

Viread plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalari OITV-1 infeksiyalangan kattalarni boshqa antiretrovirusli preparatlar bilan majmuada davolash uchun qo‘llanadi.

Viread plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalari qaytuvchi transkriptazaning nukleozidli ingibitorlariga rezistentlik aniqlanganda yoki ularning toksik ta‘siri birinchi qator preparatlarni qo‘llash imkoniyatini istisno qilgan hollarda OITV-1 infeksiyalangan 12 yoshdan <18 yoshgacha bo‘lgan o‘smirlarni davolash uchun qo‘llanadi.

V gepatiti virusining infeksiyasi

Viread plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalari kattalarda quyidagilar bilan bog‘liq surunkali V gepatitini davolash uchun qo‘llanadi:

• virusning faol replikasiyasining belgilari, qon zardobida alaninaminotransferazaning (ALT) doimiy yuqori darajasi va faol yallig‘lanish va/yoki fibrozning gistologik ko‘rinishlari bilan kechuvchi jigarning kompensasiyalangan kasalliklari (“Farmakodinamikasi” bo‘limiga qarang);
• V gepatitning lamivudin-rezistent virusining belgisi bo‘lgan kattalarda (“Nojo‘ya ta‘sirlari” va “Farmakodinamikasi” bo‘limlariga qarang);
• jigarning dekopensasiyalangan kasalliklari bo‘lgan kattalarda qo‘llanadi (“Maxsus ko‘rsatmalar”, Nojo‘ya ta‘sirlari” va “Farmakodinamikasi” bo‘limlariga qarang).

Viread plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalari 12 yoshdan <18 yoshgacha bo‘lgan o‘smirlarda quyidagilar bilan bog‘liq surunkali V gepatitini davolash uchun mo‘ljallangan:

• jigarning kompensasiyalangan kasalligi va faol immun kasallikning belgilari bo‘lgan, ya‘ni virusning faol replikasiyasi, qon zardobida alaninaminotransferazaning (ALT) doimiy yuqori darajasi va faol yallig‘lanish va/yoki fibrozning gistologik ko‘rinishlari (“Maxsus ko‘rsatmalar”, “Nojo‘ya ta‘sirlari” va “Farmakodinamikasi” bo‘limlariga qarang).

Qo‘llash usuli va dozalari

Davolashni OITV-infeksiyasi va/yoki surunkali V gepatitini davolash tajribasiga ega bo‘lgan shifokor buyurishi kerak.

Kattalar

Antiretrovirus preparatlar bilan davolash tajribasiga ega bo‘lgan OITV-infeksiyalangan pasientlarni davolash uchun Vireadni tanlash, shaxsiy virusli rezistentlikni va/yoki pasientlarning davolash tarixini tekshirishga asoslangan bo‘lishi kerak.

OITV va V gepatitini davolash uchun tavsiya etilgan doza peroral, ovqat bilan sutkada 1 marta 1 tabletkani tashkil qiladi.

Surunkali V gepatiti

Davolashning optimal davomiyligi noma‘lum. Davolashni to‘xtatish uchun asoslar quyida keltirilgan:

• Sirrozsiz V gepatiti virusi antigeniga (HBeAg) ijobiy reaksiyasi bo‘lgan pasientlarni davolash NVe serokonversiya tasdiqlangandan keyin kamida 6-12 oy (V gepatiti virusiga va V gepatiti DNK virusiga NVe antigenlarni, anti-NVe ni aniqlanishi bilan anitigenlarni yo‘qolishi) yoki HBs serokonversiyasigacha yoki samaradorligi yo‘qolguncha davom etishi kerak (“Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari” bo‘limiga qarang). Davolash to‘xtatilgandan keyin viremiyaning qandaydir kechki qaytalanishlarini aniqlash maqsadida qon zardobida ALT va V gepatiti virusi-DNK darajasini muntazam aniqlash kerak.
• Sirrozsiz V gepatiti virusi antigeniga salbiy reaksiya bo‘lgan pasientlarni davolash, yo‘qolishi kamida, HBs serokonversiyasigacha yoki davolash samaradorligini belgilari paydo bo‘lgunicha davom etishi kerak. 2 yildan ko‘proq davom etuvchi uzoq muddatli davolashda, pasient uchun tanlangan davolashni davom ettirishni maqsadga muvofiqligini tasdiqlash uchun, davolashni takror ko‘rishni muntazam o‘tkazish tavsiya etiladi.

Bolalar va o‘smirlar

OITV-1: 12 yoshdan <18 yoshgacha va tana vazni ≥35 kg bo‘lgan o‘smirlar uchun Vireadning tavsiya etilgan dozasi peroral, ovqat bilan, sutkada 1 marta bir tabletkani  tashkil qiladi (“Nojo‘ya ta‘sirlari” va “Farmakodinamikasi” bo‘limlariga qarang).

Surunkali V gepatiti: 12 yoshdan <18 yoshgacha va tana vazni ≥35 kg bo‘lgan o‘smirlar uchun Vireadning tavsiya etilgan dozasi peroral, ovqat bilan, sutkada 1 marta bir tabletkani tashkil qiladi (“Nojo‘ya ta‘sirlari” va “Farmakodinamikasi” bo‘limlariga qarang). Davolashning optimal davomiyligi xozirgi vaqtda aniqlanmagan.

Surunkali V gepatiti bilan xastalangan 2 yoshdan <12 yoshgacha va tana vazni <35 kg bo‘lgan bolalarda dizoproksil fumaratini qo‘llash xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Ma‘lumotlar yo‘q.

Tabletkani yutish kerak. Agar pasientga tabletkani yutish qiyin bo‘lsa, unda Viread tabletkasini, uni taxminan 100 ml suv, apelsin yoki uzum sharbatida eritilganidan keyin darhol qabul qilish mumkin.

O‘tkazib yuborilgan dozalar

Agar dozani qabul qilish o‘tkazib yuborilgan, va dozani odatdagi qabul qilish vaqtidan 12 soatdan kamroq o‘tgan bo‘lsa, unda pasient Vireadni iloji boricha tezroq ovqat bilan qabul qilishi va preparatni qabul qilishni odatdagi tartibiga qaytish kerak. Agar dozani qabul qilish o‘tkazib yuborilgandan keyin 12 soatdan ko‘proq vaqt o‘tgan va preparatning navbatdagi dozasini qabul qilish vaqti yaqinlashayotgan bo‘lsa, unda pasient o‘tkazib yuborilgan dozani qabul qilmasligi, lekin preparatni qabul qilishni odatdagi tartibiga qaytishi kerak.

Agar Viread qabul qilgandan keyin 1 soat davomida pasientda qusish kuzatilsa, yana bir tabletkani qabul qilish kerak. Agar pasientda qusish Viread qabul qilganidan keyin 1 soatdan ko‘proq vaqt o‘tgandan keyin yuz bersa, unda yana bir tabletkani qabul qilmaslik kerak.

Alohida guruhlar

Keksa yoshli pasientlar

Bugungi kunda 65 yoshdan oshgan pasientlar uchun dozalash yuzasidan tavsiya berishga asos bo‘ladigan ma‘lumotlar yo‘q (“Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari” bo‘limiga qarang).

Buyrak funksiyasini buzilishi

Tenofovir organizmdan siydik bilan chiqariladi, shuning uchun buyrak disfunksiyasi bo‘lgan pasientlar, tenofovirning yuqori ta‘siriga duchor bo‘ladilar. Buyrak funksiyasini o‘rtacha va og‘ir buzilishlari (kreatinin klirensi <50 ml/min) bo‘lgan pasientlarda tenofovir dizoproksil fumaratining xavfsizligi va samaradorligi bo‘yicha ma‘lumotlar cheklangan. Buyrak funksiyasini ahamiyatsiz buzilishlari (kreatinin klirensi minutiga 50-80 ml) nisbatan xavfsizlik ko‘rsatkichlarni baholash uzoq muddatli kelajakda o‘tkazilmagan. Shu sababli buyrak funksiyasini buzilishlari bo‘lgan pasientlarda tenofovir dizoproksil fumaratini, agar davolashning potensial foydasi potensial xavfdan yuqori hisoblansa qo‘llash kerak. Kreatinin klirensi <50 ml/min bo‘lgan pasientlar uchun dozalash intervalini muvofiqlashtirish tavsiya etiladi.

Buyrak funksiyasini ahamiyatsiz buzilishlari (kreatinin klirensi minutiga 50-80 ml)

Klinik tadqiqotlar natijasida olingan cheklangan ma‘lumotlar, buyrak funksiyasini ahamiyatsiz buzilishlari bo‘lgan pasientlar uchun tenofovir dizoproksil fumaratining sutkada bir marta dozalashni saqlab qolish foydali ekanligidan dalolat beradi.

Buyrak funksiyasini o‘rtacha  buzilishlari (kreatinin klirensi minutiga 30-49 ml)

Vireadning 1 tabletkasini har 48 soatda qabul qilish, OITV-salbiy sub‘ektlarda va buyrak buzilishlarining turli darajalari, shu jumladan gemodializni talab qiluvchi buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi bo‘lgan, V gepatiti virusi bilan infeksiyalanmagan sub‘ektlarda, bir martalik dozaning farmakokinetik ma‘lumotlarini modellash asosida tavsiya etiladi. Lekin bunday dozalash klinik tadqiqotlar doirasida tasdiqlangan emas. Shuning uchun bunday pasientlarda davolashga bo‘lgan klinik reaksiya va buyrak funksiyasini diqqat bilan nazorat qilish kerak (“Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari” va “Farmakokinetikasi” bo‘limlariga qarang).

Buyrak funksiyasini og‘ir  buzilishlari (kreatinin klirensi <30 ml/min) va gemodializda bo‘lgan pasientlar

Ta‘sir etuvchi moddaning boshqa miqdori bo‘lgan tabletkalar yo‘qligi tufayli, dozaga tegishli tuzatish kiritishni o‘tkazish mumkin emas, shuning uchun bu guruh pasientlari uchun preparatni qo‘llash tavsiya etilmaydi. Agar muqobil davolash bo‘lmasa, quyidagi tarzda uzaytirilgan yuborish intervallarini qo‘llash mumkin:

• buyrak funksiyasini og‘ir buzilishlari: Vireadning 1 tabletkasi har 72-96 soatlarda (haftada ikki marta) qabul qilinsin;
• gemodializda bo‘lgan pasientlar: gemodializ sessiyasi yakunlangandan keyin Vireadning 1 tabletkasi har 7 sutkada qabul qilinsin*.

Ko‘rsatilgan dozalarni qabul qilish intervaliga tuzatish kiritish klinik tadqiqotlar doirasida tasdiqlangan emas. Modellash, dozalashni davomli intervali optimal emaslini va yuqori toksiklikka va, ehtimol, noadekvat reaksiyaga olib kelishi mumkinligini taxmin qilishga asos bo‘ladi. Shu sababdan klinik reaksiyani va buyrak funksiyasini diqqat bilan nazorat qilish kerak (“Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari” va “Farmakokinetikasi” bo‘limlariga qarang).

* Odatda, haftada 1 marta yuborishga, har biri taxminan 4 soat davomiylikdagi haftada gemodializning 3 sessiyasida yoki 12 soatlik kumulyativ gemodializdan keyin yo‘l qo‘yiladi.

Klirensi < 10 ml/min bo‘lgan gemodializsiz pasientlar uchun dozalash bo‘yicha tavsiyalar berish mumkin emas.

Buyrak funksiyasini buzilishi bo‘lgan pediatrik pasientlarda tenofovir dizoproksil fumaratini qo‘llash tavsiya etilmaydi (“Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari” bo‘limiga qarang).

Jigar funksiyasini buzilishi

Jigar funksiyasini buzilishi bo‘lgan pasientlar uchun dozaga tuzatish kiritishga zarurati yo‘q (“Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari” va “Farmakokinetikasi” bo‘limlariga qarang).

Yondosh OITV infeksiyalangan yoki yondosh infeksiyalanish bo‘lmagan surunkali V gepatiti bo‘lgan pasientlarda Vireadni qabul qilish to‘xtatilganda, gepatitning belgilarining zo‘rayishini aniqlash maqsadida diqqat bilan kuzatish kerak (“Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari” bo‘limiga qarang).

Nojo‘ya ta‘sirlari

Xavfsizlik profili bo‘yicha qisqa ma‘lumotlar

OITV-1 va V gepatiti

Buyrak funksiyasini buzilishlari, buyrak yetishmovchiligi va proksimal buyrak tubulopatiyasi (shu jumladan Fankoni sindromi) holatlari haqida kam xabar berilgan, ular ba‘zida tenofovir dizoproksil fumarati qabul qilgan pasientlarda suyak anomaliyalariga (kam hollarda – sinishlarga) olib kelgan. Viread qabul qilayotgan pasientlar uchun buyrak funksiyasini kuzatish tavsiya etiladi (“Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari” bo‘limiga qarang).

OITV-1.

Tenofovir dizoproksil fumaratini boshqa antiretrovirus preparatlar bilan birga davolashga javoban bo‘lgan nojo‘ya reaksiyalar, taxminan pasientlarning uchdan birida kutilishi mumkin. Bunday reaksiyalar, odatda, me‘da-ichak yo‘llaridagi ahamiyatsizdan to og‘irligi o‘rtacha darajali ko‘rinishlardan iborat bo‘ladi. Tenofovir dizoproksil fumarati bilan davolangan taxminan 1% pasientlar, me‘da-ichak yo‘llari tomonidan reaksiyalar tufayli davolashni to‘xtatganlar.

Viread va didanozinni bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi, chunki bu nojo‘ya reaksiyalar xavfini oshishiga olib kelishi mumkin (“Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro o‘zaro ta‘siri” bo‘limiga qarang). Pankreatit kasalligi va laktatasidoz bilan kasallanish hollari, ba‘zida o‘lim bilan yakunlangan hollari haqida kam xabar berilgan (“Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari” bo‘limiga qarang).

V gepatiti

Tenofovir dizoproksil fumarati bilan davolashga nojo‘ya reaksiyalar (asosan ahamiyatsiz) pasientlarning taxminan to‘rtdan birida kutilishi mumkin. V gepatiti virusi bilan infeksiyalangan pasientlarni o‘rganish bo‘yicha klinik tadqiqotlar vaqtida tenofovir dizoproksil fumaratiga eng ko‘p reaksiya ko‘ngil aynishi (5,4%) bo‘lgan.

Davolangan pasientlarda, shuningdek V gepatitini davolashni to‘xtatgan pasientlarda, gepatitni kuchli zo‘rayish hollari haqida xabar berilgan (“Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari” bo‘limiga qarang).

Nojo‘ya reaksiyalarining umumlashtirilgan jadvali

Tenofovir dizoproksil fumaratiga javoban yuz bergan nojo‘ya reaksiyalarni baholash klinik tadqiqotlar davomida va postmarketing tahlil jarayonida olingan xavfsizlik bo‘yicha ma‘lumotlarga asoslangan. Barcha nojo‘ya reaksiyalar 1-jadvalda ko‘rsatilgan.

OITV-1 klinik tadqiqotlari

OITV-1 klinik tadqiqotlarining ma‘lumotlari bo‘yicha nojo‘ya reaksiyalarni baholash,  ilgari davolangan, tenofovir dizoproksil fumarati (n=