Zoledronovaya kislota

homiladorlikda;
laktatsiya (emizish) davrida;
zoledron kislotasi, boshqa bisfosfonatlar va preparatning boshqa komponentlariga yuqori sezuvchanlikda qo'llash mumkin emas.

Infuziya boshlangandan so'ng zardobdagi kontsentratsiyasi tez oshib boradi va infuziya tugaganida cho'qqiga yetadi, so'ngra kontsentratsiyasi 4 soatdan so'ng 10% ga va 24 soatdan so'ng 1% dan kamroq foizga tez kamayishi kerak, va keyinchalik 28 kunga kelib takroriy infuziya qilishdan oldin maksimal kontsentratsiyasining 0,1% dan ortiq bo'lmagan kichik kontsentratsiyasi uzoq vaqt davomida saqlanib turadi.
Vena ichiga yuborilgan zoledron kislotasi buyraklar orqali 3 bosqichda chiqariladi: preparatni tizimli qon oqimidan yarim chiqarilish davri T1/2 0,24 va 1,87 soat davomida ikki fazali tez chiqarilishi va yakuniy T1/2 146 soatga teng bo'lgan davomli fazasidan iborat. Preparat har 28 kunda takroran yuborilganida organizmda to'planishi kuzatilmagan.
Zoledron kislotasi tizimli metabolizmga uchramaydi va buyraklar orqali o'zgarmagan holda chiqariladi. Birinchi 24 soat davomida siydikda yuborilgan dozasining 39±16% aniqlanadi. Qolgan qismi asosan suyak to'qimasi bilan bog'lanadi. So'ngra zoledron kislotasini suyak to'qimasidan tizimli qon oqimiga qayta ajralib chiqishi va uni buyraklar orqali chiqarilishi sekin yuz beradi. Umumiy plazma klirensi 5,04±2,5 l/soatni tashkil etadi. Infuziya vaqtini 5 minutdan 15 minutga uzayishi infuziya tugaganida zoledron kislotasining kontsentratsiyasini 30% ga kamayishiga olib keladi, biroq AUC ga ta'sir qilmaydi.
Axlat bilan 3% dan kamroq qismi chiqariladi.
Zoledron kislotasining buyrak klirensi KK bilan ijobiy mos keladi.
Zoledron kislotasini qon komponentlariga yaqinligi past. Plazma oqsillari bilan bog'lanishi past (taxminan 50%) va zoledron kislotasining kontsentratsiyasiga bog'liq emas.

Suyak to'qimasi rezorbtsiyasini ingibitori, bifosfonatdir. Suyakka tanlab ta'sir ko'rsatadi. Osteoklastlar tomonidan chaqirilgan suyak to'qimasini rezorbtsiyasiga ingibitsiya qiluvchi ta'sir ko'rsatadi.
Bifosfonatlarni suyak to'qimasiga selektiv ta'siri mineralizatsiya bo'lgan suyak to'qimasiga juda yaqinligiga asoslangan, biroq osteoklastlarning faolligini ingibitsiya bo'lishini ta'minlaydigan aniq molekulyar mexanizmi hanuzgacha noma'lum bo'lib qolmoqda.
Suyak to'qimasi rezorbtsiyasiga ingibitsiya qiluvchi ta'siridan tashqari, zoledron kislotasi suyak metastazlarida terapevtik samaradorlikni ta'minlaydigan o'smalarga qarshi boshqa hususiyatlarga ega.
In vivo sharoitlarda: suyak to'qimasini osteoklastik rezorbtsiyasini ingibitsiya bo'lishi, suyak ko'migining mikromuhitini o'zgarishiga, o'sma hujayralarini o'sishini pasayishiga olib keladi; antiangiogen faollik namoyon bo'ladi. Suyak rezobtsiyasini bostirilishi klinik jihatdan og'riq hislarini yaqqol pasayishi bilan kechadi.
In vitro sharoitlarda: osteoblastlarning proliferatsiyasini ingibitsiya bo'lishi, bevosita sitotoksik va proapoptik faollik, o'smalarga qarshi preparatlar bilan sinergik sitotoksik samara; antiadgeziv/invaziv faollik namoyon bo'ladi.
Zoledron kislotasi proliferatsiyain bostirib va apoptozni indutsiya qilib, odam miyelomasi hujayralari va sut bezining rak o'smasiga nisbatan bevosita o'smaga qarshi ta'sir ko'rsatadi, shuningdek sut bezi rak o'smasi hujayralarini ekstratsellyulyar matriks orqali o'tishini kamaytiradi, bu unda antimetastatik hususiyatlarni borligidan dalolat beradi. Bundan tashqari, zoledron kislotasi odamning endoteliy hujayralari proliferatsiyasini ingibitsiya qiladi va hayvonlarda antiangiogen ta'sir ko'rsatadi.
O'sma chaqirgan giperkalьtsiyemiyasi bo'lgan patsiyentlarda zoledron kislotasini ta'siri qon zardobida kalьtsiyning kontsentratsiyasini pasayishi va uni siydik bilan chiqarilishini kamayishi bilan xarakterlanishini ko'rsatdi.

Preparat vena ichiga tomchilab kamida 15 minut davomida yuboriladi.

Havfli o'smalar keltirib chiqargan giperkalьtsiyemiyada alьbuminga qarab muvofiqlashtirilgan zardobdagi kalьtsiyning kontsentratsiyasi ≥12 mg/dl yoki 3 mmolь/l bo'lganida tavsiya etilgan maksimal dozasi 4 mg ni tashkil etadi.

Infuziyadan oldin qon zardobidagi kreatininning kontsentratsiyasini tekshirish kerak. Yengil va o'rtacha og'irlik darajadagi buyrak yetishmovchiligi (zardobdagi kreatininni kontsentratsiyasi <400 mkmolь/l yoki <4,5 mg/dl) bo'lgan patsiyentlarda preparatning dozalash tartibiga tuzatish kiritish talab etilmaydi.

Infuziya patsiyent adekvat darajada gidratatsiya qilingan sharoitda (zoledron kislotasini infuziyadan oldin, infuziya vaqtida yoki infuziyadan keyin 0,9% natriy xlorid eritmasi yuboriladi) o'tkaziladi. Preparatni 4 mg dozada takroran yuborish aniq samara kuzatilgandan so'ng (ya'ni qon zardobida kalьtsiy ionlarining kontsentratsiyasi

2,7 mmolь/l va undan kam qiymatga yetganida) patsiyentning ahvoli yomonlashganida yoki birinchi marta yuborishga nisbatan refraktorlik kuzatilganida ko'rsatilgan. Birinchi va takroriy yuborishlar o'rtasidagi interval samarasini baholash uchun kamida 1 hafta bo'lishi kerak.

Zoledron kislotasini takroran yuborish zarurati bo'lganida qon zardobidagi kreatinin kontsentratsiyasini har bir infuziyadan oldin aniqlash kerak.

Solid o'smalarda suyaklarni metastatik shikastlanishida va ko'p sonli miyelomada preparatning dozasi Kokroft formulasi bo'yicha hisoblangan dastlabki KK ga bog'liq.

Buyrak faoliyatini yengil va o'rtacha darajadagi buzilishlari (KK qiymati 30-60 ml/min bo'lganida) bo'lgan patsiyentlarda preparatning tavsiya etilgan dozalari quyidagi jadvalda keltirilgan:

Zoledron kislotasi bilan davolash boshlanganidan so'ng preparatning har bir dozasini yuborishdan oldin zardobdagi kreatininning kontsentratsiyasini aniqlash kerak.

Buyrak faoliyatini buzilishi aniqlanganida preparatni navbatdagi yuborilishini qoldirish kerak. Buyrak faoliyatini buzilishlari quyidagi ko'rsatkichlar bo'yicha aniqlanadi:

kreatininning dastlabki qiymatlari normal (<1,4 mg/dl) bo'lgan patsiyentlar uchun – 0,5 mg/dl ga oshishi;

kreatininning dastlabki darajasini siljishlari (>1,4 mg/dl) bo'lgan patsiyentlar uchun – 1 mg/dl ga oshishi bo'yicha aniqlanadi.

Zoledron kislotasi bilan davolash, kreatininning darajasi davolash to'xtatilgunicha qo'llangan dozada yuborilganida dastlabki qiymatining taxminan 10% ga yetganidan keyingina, boshlanadi.

Patsiyentlarga zoledron kislotasi bilan davolashga qo'shimcha ravishda kalьtsiy preparatini sutkada 500 mg dozada va D vitaminini sutkada 400 XB dozada ichga qabul kerak.

Infuziya uchun eritma tayyorlash bo'yicha yo'riqnoma

Eritma aseptik sharoitlarda tayyorlanadi. Flakonning ichidagisi (4 mg zoledron kislotasi) 5 ml in'ektsiya uchun suvda eritiladi va butunlay erigunicha ehtiyotkorlik bilan chayqatiladi. Olingan eritma 100 ml 0,9% li natriy xlorid eritmasida yoki 5% li dekstroza eritmasida suyultiriladi.

Tayyor bo'lgan eritmani bevosita tayyorlangandan so'ng qo'llagan afzal. Ishlatilmagan eritmani sovutgichda 2-8oS haroratda ko'pi bilan 24 soat saqlash mumkin. Eritmani yuborishdan oldin eritmaning harorati xona haroratiga yetgunicha xonada turishi kerak.

Kontsentratni suyultirish, tayyor bo'lgan eritmani sovutgichda 2-8oS haroratda saqlash va preparatni yuborishni to'xtatish o'rtasidagi umumiy vaqt 24 soatdan oshmasligi kerak.

Zoledron kislotasi eritmasini kalьtsiy yoki Ringer eritmasi kabi har qanday boshqa ikki valentli kationlarni saqlovchi eritmalar bilan yoki har qanday boshqa dori preparatlari bilan aralashtirish mumkin emas. Doimo infuziya uchun alohida sistema ishlatish kerak.

Simptomlari: preparatning dozasi o'tkir oshirib yuborilganida (cheklangan ma'lumotlar) buyrak faoliyatini buzilishi (shu jumladan, buyrak yetishmovchiligi), elektrolitlar tarkibini o'zgarishi (shu jumladan, qon plazmasida kalьtsiy, fosfatlar va magniyning kontsentratsiyasini o'zgarishi) kuzatilgan. Preparatni tavsiya etilgan dozadan ortiq dozada olgan patsiyent doimiy kuzatuvda bo'lishi kerak.
Davolash: gipokalьtsiyemiya, gipofosfatemiya yoki gipomagniyemiya klinik ahamiyatli o'zgarishlar bilan rivojlanganida muvofiq ravishda kalьtsiy glyukonat, natriy fosfat yoki kaliy fosfat, magniy sulьfatni infuziya qilish kerak.

Davolash boshlanishidan oldin va butun davolash kursi davomida degidratatsiya va gipovolemiya belgilarini to'g'rilash kerak. Butun davolash kursi davomida diurezni sutkada taxminan 2 l hajmda tutib turish tavsiya etiladi.
Davolash boshlangandan so'ng qon zardobida kalьtsiy, fosfor va magniyning kontsentratsiyasini yaxshilab monitoring o'tkazish kerak. Zoledron kislotasi dastlab gipokalьtsiyemiyasi bo'lgan patsiyentlarda qo'llanmaydi. Elektrolitlar muvozanatini buzilishi (gipokalьtsiyemiya, gipomagniyemiya yoki gipofosfatemiya) qisqa muddatli o'rnini to'ldiruvchi davolash talab etiladi.
Har bir dozasini yuborishdan oldin buyrak faoliyatini aniqlash uchun kreatininning kontsentratsiyasini aniqlash kerak.
Buyrak faoliyatini zo'rayib boruvchi buzilishi tasdiqlangan havfli o'smalarda giperkalьtsiyemiyani davolash uchun zoledron kislotasini olayotgan patsiyentlarning holati, uzluksiz davolashdan kutilgan foyda bo'lishi mumkin havfdan ustunligini aniqlash uchun muvofiq ravishda baholanishi kerak. Buyrak faoliyatini, buyrak yetishmovchili rivojlangunigacha, klinik ahamiyatli yomonlashishi mumkinligi sababli, preparatning bir martalik dozasi 4 mg dan oshmasligi kerak va infuziyani davomiyligi kamida 15 minutni tashkil etishi kerak.
Yurak yetishmovchiligi bo'lgan patsiyentlarni haddan tashqari gidratatsiyadan saqlash kerak. Rak o'smasini davolash uchun davolash sxemasiga bisfosfonatlar kiritilgan patsiyentlarda jag' suyagini osteonekrozi rivojlanganligi hollari yuzasidan ma'lumotlar mavjud. Bu patsiyentlarning ko'pchiligi shuningdek kimyoviy davolash va kortikosteroidlar olishgan. Aksariyat ma'lumotlar, tishlarni olib tashlash kabi stomatologik muolajalar o'tkazilgan, patsiyentlarga tegishli, bunda mahalliy infektsiyaning belgilari, shu jumladan osteomiyelitlar kuzatilgan.
Anamnezida rak o'smalari, kimyoviy davolash, kortikosteroidlarni qabul qilish, og'iz bo'shlig'i gigiyenasida muammolari kabi havf omillari bo'lgan patsiyentlarga bisfosfonatlar bilan davolanishni boshlashdan oldin tishlarni kuzatish va sanatsiya o'tkazish tavsiya etiladi. Bisfosfonatlar bilan davolanish vaqtida ushbu patsiyentlar, imkon boricha, travmatik stomatologik muolajalardan saqlanishlari kerak, chunki bisfosfonatlar jag' suyagi osteonekrozini rivojlanishi uchun sharoit yaratadilar. Stomatologik muolajalarni o'tkazish zarur bo'lgan patsiyentlarni bisfosfonatlar bilan davolash to'xtatilganida yoki dozasi kamaytirilganida, jag' suyagi osteonekrozini rivojlanish havfini pasayishi yuzasidan ma'lumotlar yo'q. Ushbu holatda patsiyentni klinik davolash sxemasi davolovchi shifokor tomonidan aniqlanadi va foyda/havf nisbatani individual baholashga asoslanadi.
Jigar faoliyatini buzilishlarida qo'llanishi
Og'ir darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan patsiyentlarda preparatni qo'llash bo'yicha klinik ma'lumotlar cheklanganligi sababli, ushbu patsiyentlar kategoriyasi uchun spetsifik tavsiyalar berish imkoni yo'q.
Buyrak faoliyatini buzilishlarida qo'llanishi
Havfli o'sma keltirib chiqargan giperkalьtsiyemiyasi bo'lgan bemorlarda buyrak faoliyatini buzilishi fonida preparatni qo'llash yuzasidan masalani hal qilishda bemorning ahvolini baholash va preparatni yuborishdan kutilgan potentsial foyda bo'lishi mumkin havfdan ustun ekanligi yuzasidan xulosa chiqarish kerak.
Preparatni har safar yuborishdan oldin zardobdagi kreatininning kontsentratsiyasini aniqlash kerak. Buyrak faoliyatini yengil va o'rtacha darajadagi buzilishlari bo'lgan suyak metastazlari rivojlangan bemorlarni preparat bilan davolash boshlanishida, preparatni kichik dozalarda qo'llash tavsiya etiladi. Buyrak faoliyatini buzilishi zoledron kislotasi bilan davolanish vaqtida rivojlangan patsiyentlarni preparat bilan davolashni kreatininning kontsentratsiyasi dastlabki qiymatining taxminan 10% teng bo'lgan qiymatlarga qaytganidan so'nggina davom ettirish mumkin.
Bisfosfonatlar, shu jumladan zoledron kislotasi qo'llanganida buyrak faoliyatini buzilishi mumkinligini inobatga olib, shuningdek buyrak faoliyatini og'ir darajadagi buzilishlari (qon zardobidagi kreatininning kontsentratsiyasi havfli o'sma keltirib chiqargan, giperkalьtsiyemiyasi bo'lgan bemorlarda ≥ 400 mkmolь/l yoki ≥ 4,5 mg/dl va suyak metastazlari bilan havfli o'smalari bo'lgan bemorlarda ≥ 265 mkmolь/l yoki 3,0 mg/dl) bo'lgan bemorlarda preparatni klinik havfsizligi yuzasidan to'la-to'kis ma'lumotlar yo'qligi sababli va buyrak faoliyatini dastlab og'ir darajadagi buzilishlari (KK ≤ 30 ml/min) bo'lgan bemorlarda farmakokinetik ma'lumotlar juda cheklanganligi sababli, ushbu bemorlarda preparatni qo'llash tavsiya etilmaydi.
Avtotransportni haydash va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Avtotransport va ishlab turgan mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga zoledron kislotasining ta'sirini o'rganish yuzasidan tekshirishlar o'tkazilmagan. Biroq, nerv tizimi tomonidan nojo'ya ta'sirlar (bosh aylanishi, uyquchanlik) rivojlanganida ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak, chunki ular diqqatni jamlash va psixomotor reaktsiyalar tezligini pasaytirishi mumkin.
Homiladorlikda va emizish davrida qo'llanishi
Homiladorlikda va laktatsiya (emizish) davrida preparatni qo'llash mumkin emas.
Bolalarda qo'llanishi
Pediatriya amaliyotida zoledron kislotasini qo'llash samaradorligi va havfsizligi hozirgi vaqtgacha aniqlanmagan.
Preparat bolalar ololmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati tugaganidan so'ng ishlatilmasin.

Boshqa tez-tez qo'llanadigan dori vositalar (o'smalarga qarshi vositalar, diuretiklar, antibiotiklar, analьgetiklar) preparatlar bilan bir vaqtda qo'llanganida biron-bir klinik ahamiyatli o'zaro ta'siri kuzatilmagan.
In vitro sharoitlarda o'tkazilgan tadqiqotlarda olingan ma'lumotlarga ko'ra, zoledron kislotasi plazma oqsillari bilan ahamiyatli darajada bog'lanmaydi va sitoxrom R450 fermentlar tizimini ingibitsiya qilmaydi. Shunday bo'lsa ham, dorilarning o'zaro ta'sirini o'rganish yuzasidan maxsus klinik tadqiqotlar o'tkazilmagan.
Bisfosfonatlar va aminoglikozidlar bir vaqtda qo'llanganida ehtiyotkorlikka rioya qilish tavsiya etiladi, chunki bu preparatlarni bir vaqtda ta'sir qilishi qon zardobida kalьtsiyning kontsentratsiyasini pasayish davomiyligini uzayishi bilan namoyon bo'ladi.
Zoledron kislotasi potentsial nefrotoksik ta'sirga ega bo'lgan preparatlar bilan bir vaqtda qo'llanganida ehtiyot bo'lish kerak.
Gipomagniyemiyani rivojlanish ehtimoli borligini inobatga olish kerak.
Ko'p sonli miyelomasi bo'lgan patsiyentlarda zoledron kislotasi kabi bisfosfonatlar talidomid bilan birga vena ichiga yuborilganida buyrak faoliyatini buzilish havfi oshishi mumkin.
Farmatsevtik o'zaro ta'siri
Preparatning suyultirilgan eritmasini kalьtsiy ionlarini saqlovchi infuzion eritmalar (masalan, Ringer eritmasi) bilan aralashtirish mumkin emas.
Zoledron kislotasini yuborish uchun shisha flakonlar, infuzion sistemalar va polivinilxlorid, polietilen va polipropilendan tayyorlangan turli flakonlar (0,9% li natriy xlorid eritmasi yoki 5% li dekstroza eritmasi bilan oldindan to'ldirilgan flakonlar) ishlatilganida zoledron kislotasi bilan biron-bir nomutanosiblik belgilari aniqlanmagan.

Har 5 ml eritma quyidagilarni saqlaydi:
faol modda: zoledron kislotasi – 4 mg;
yordamchi moddalar: mannitol, natriy sitrat digidrati, in'ektsiya uchun suv.

Zoledron kislotasini qo'llash bilan bog'liq bo'lgan noxush reaktsiyalarning yaqqolligi odatda kuchsiz rivojlangan bo'ladi. Nojo'ya reaktsiyalarni rivojlanish tez-tezligini mezonlari quyidagicha: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100, <1/10), ba'zida (≥1/1000, <1/100), kam hollarda (≥1/10000, <1/1000), juda kam hollarda (<1/10000, shu jumladan, alohida xabarlar).
Qon yaratish a'zolari tomonidan: tez-tez – anemiya, ba'zida – trombotsitopeniya, leykopeniya; kam hollarda – pantsitopeniya.
MNT va periferik nerv tizimi tomonidan: tez-tez – bosh og'rig'i; ba'zida – bosh aylanishi, paresteziyalar, ta'm bilishni buzilishi, gipesteziya, giperesteziya, tremor, xavotirlik hissi, uyquni buzilishi; kam hollarda – ongni chalkashishi.
Ko'rish a'zolari tomonidan: tez-tez – kon'yunktivit; ba'zida – ko'rishni noaniqligi; juda kam hollarda – uveit, episklerit.
Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan: tez-tez – ko'ngil aynishi, qusish, anoreksiya; ba'zida – diareya, qabziyat, abdominal og'riqlar, dispepsiya, stomatit, og'izni qurishi.
Nafas tizimi tomonidan: ba'zida – qichishish, toshmalar (shu jumladan, eritematoz va makulyar), kuchli terlash.
Suyak-mushak tizimi tomonidan: tez-tez – suyaklarda og'riq, mialgiya, artralgiya, tarqoq og'riqlar; ba'zida – mushaklarni tirishishlari.
Yurak qon-tomir tizimi tomonidan: ba'zida – AB ni yaqqol oshishi; kam hollarda – bradikardiya.
Siydik chiqarish tizimi tomonidan: tez-tez – buyrak faoliyatini buzilishlari; ba'zida – o'tkir buyrak yetishmovchiligi, gematuriya, proteinuriya.
Allergik reaktsiyalar: ba'zida – yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari; kam hollarda – angionevrotik shish.
Laborator ko'rsatkichlar tomonidan: juda kam hollarda – gipofosfatemiya; tez-tez – kreatinin va mochevinaning zardobdagi kontsentratsiyasini oshishi, gipokalьtsiyemiya; ba'zida – gipomagniyemiya, gipokaliyemiya; kam hollarda – giperkaliyemiya, gipernatriyemiya.
Mahalliy reaktsiyalar: preparat yuborilgan joyda og'riq, ta'sirlanish, shish, infilьtratni hosil bo'lishi.
Boshqalar: tez-tez – isitma, grippsimon sindrom (umumiy lohaslik, et uvishishi, og'riq holati, tana haroratini oshishidan iborat); ba'zida – asteniya, periferik shishlar; ko'krak qafasida og'riq, tana vaznini oshishi.
Klinika amaliyotida patsiyentlar bisfosfonatlar bilan davolanganida jag' suyagini osteonekrozini rivojlangan (odatda tish olib tashlangandan so'ng yoki boshqa stomatologik aralashuvdan so'ng) hollari kam ta'riflangan. Osteonekrozni rivojlanishi o'rtasidagi bog'liqlikni aniq sababi aniqlanmagan.

havfli o'smalar bilan indutsiya bo'lgan giperkalьtsiyemiyada (KSK kontsentratsiyasi 12 mg/dl yoki 3 mmolь/l dan kam);
havfli solid o'smalarda va miyeloma kasalligida suyaklarni metastatik shikastlanishida (patologik sinishlar, orqa miyani kompressiyasi, o'sma chaqirgan giperkalьtsiyemiyani rivojlanish havfini kamaytirish uchun, va nur bilan davolashni o'tkazishga ehtiyojni kamaytirish uchun qo'llanadi) qo'llanadi.