ГИКАМТИН 0,004 лиофилизат N5

Пористая масса от светло-желтого до зеленоватого цвета.

Внешний вид восстановленного раствора:

Прозрачный раствор от желтого до желто-зеленого цвета.

Действующее вещество Топотекана гидрохлорид в пересчете на топотекан '4 мг

Вспомогательные вещества6 Кислота винная 20,0 мг, Маннитол 48,0 мг, Натрия гидроксид q.s. до рН 3,0 Кислота хлористоводородная q.s. до рН 3,0

Механизм действия

Противоопухолевое действие топотекана обусловлено ингибированием топоизомеразы-I, фермента, непосредственно участвующего в репликации ДНК. Топотекан подавляет активность топоизомеразы-I, стабилизируя ковалентный комплекс фермента и спирально- расщепленной ДНК, являющейся промежуточным звеном каталитического механизма.

Ингибирование топоизомеразы-I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.

Распределение

Топотекан характеризуется большим объемом распределения (около 132 л), приблизительно в три раза превышающим общий объем жидкости в организме, и относительно коротким периодом полувыведения (2-3 часа). При сравнении фармакокинетических параметров не выявлено никаких изменений фармакокинетики в течение 5-дневного курса терапии.

Связывание топотекана с белками плазмы крови составляет 35 %, а распределение между клетками крови и плазмой равномерное.

Значения клиренса плазмы крови и объема распределения, оказались несколько выше у мужчин, чем у женщин. Однако эти различия соответствовали различиям в площади поверхности тела.

Метаболизм

Основной путь метаболизма топотекана - это обратимый рН-зависимый гидролиз лактонового кольца с образованием неактивной карбоксильной формы.

Метаболизму подвергается
In vitro топотекан не подавляет активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A и CYP4A системы цитохрома Р450, а также цитозольные ферменты дигидропиримидин-диоксидазу и ксантиноксидазу.

Выведение

После внутривенного введения кривая снижения концентрации топотекана в плазме крови носит биэкспоненциальный характер. Фармакокинетика топотекана при внутривенном введении приблизительно пропорциональна вводимой дозе. При многократном ежедневном внутривенном введении топотекан в организме накапливается в минимальных количествах или не накапливается вообще, и данных об изменении фармакокинетики при многократном введении нет.

Клиренс топотекана после внутривенного введения в дозах от 0,5 мг/м2 до 1,5 мг/м2 (30-минутные ежедневные инфузии в течение 5 дней подряд) был высоким (64 л/ч, т.е. приблизительно 2/Зпеченочного кровотока).

После 5-дневного курса топотекана суммарное количество выведенного из организма топотекана и его метаболитов составляло от 71 % до 76 % введенной внутривенно дозы.

Приблизительно 51 % выводится через почки в виде топотекана, 2,5 % - в виде N-деметилированного метаболита топотекана, через кишечник выводится 18 % топотекана и 1,5% N-деметилированного метаболита топотекана. В целом, в виде метаболита. (N-деметилированного метаболита топотекана) через почки и кишечник выводится менее 7 % топотекана (интервал от 4 % до 9 %). Концентрации О-глюкуронид топотекана и N-деметилированного О-шюкуронид топотекана в моче составляют ?2% введенной дозы.

При введении в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в дни 1-5) клиренс топотекана на 5-й день был ниже, чем в 1-й день (19,1 л/ч/м2 и 21,3, л/ч/м2, соответственно). В популяционных исследованиях совместное введение гранисетрона, ондансетрона, морфина или глюкокортикостероидов не оказывало значимого эффекта на фармакокинетику топотекана.

Особые группы пациентов

В популяционном исследовании внутривенного топотекана целый ряд факторов, включая возраст, массу тела и наличие асцита, не оказывал значимого влияния на клиренс.

Дети

Особенности фармакокинетики топотекана у детей изучали после 24-часовой инфузии топотекана в дозе от 2 мг/м2 до 7,5 мг/м2 или 72-часовой инфузии в дозе от 0,75 мг/м 2/сутки до 1,95 мг/м2/сутки. В обоих исследованиях клиренс топотекана был равен клиренсу у взрослых пациентов, получавших препарат по аналогичным схемам.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина от 40 мл/мин до 60 мл/мин) клиренс внутривенно введенного топотекана был снижен приблизительно до 67 % от значения в контрольной группе. Объем распределения был несколько уменьшен, и, таким образом, время полувыведения увеличено на 14 %. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина от 20 мл/мин до 39 мл/мин) клиренс топотекана из плазмы крови был снижен до 34 % от контрольного значения. Объем распределения также был уменьшен приблизительно на 25 %, что приводило к увеличению времени полувыведения с 1,9 часа до 4,9 часа.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени (сывороточный билирубин от 1,5мг/дл до 10мг/дл) клиренс топотекана в форме лактона из плазмы крови после внутривенного введения снижен приблизительно до 67% от значения в контрольной группе. Время полувыведения топотекана увеличено приблизительно на 30 %, но явного увеличения объема распределения не наблюдалось. Клиренс топотекана. у пациентов с нарушением функции печени снижался только на 10 % по сравнению с контролем.

Длительное применение не вызывает повышения токсического действия препарата. Серьезных проявлений

кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и

частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто ( ?1/10), часто

(?1/100 и
отдельные случаи), частота неизвестна (не может быть оценена, исходя из имеющихся данных). Категории частоты

были сформированы, в основном, на основании клинических исследований препарата.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Часто: панцитопения

Частота неизвестна: кровоточивость, выраженные и скрытые кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: миалгия

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея2, тошнота и рвота (в том числе тяжелой степени), боль в животе3, запор, стоматит, анорексия (включая тяжелую степень)

Часто: гипербилирубинемия

Очень редко: воспаление кишечника (колит)

Частота неизвестна: кишечная непроходимость

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: реакции повышенной чувствительности, включая сыпь

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной тетки и средостения

Редко: интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция

Аллергические реакции

Очень часто: Анафилактоидные реакции

Редко: крапивница, затрудненное дыхание

Очень редко: ангионевротический отек

Частота неизвестна: кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную, крапивницу, дерматит, буллезную эритему).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: повышение температуры тела, повышенная утомляемость, астения, инфекции

Часто: слабость, сепсис

Очень редко: экстравазация: гематома или гиперемия кожи в месте введения (при экстравазации) (реакции, связанные с экстравазацией, были слабо выраженными и, как правило, не требовали специфического лечения)

Частота неизвестна: одышка

1 - случаи от средней до тяжелой анемии (3-я и 4-я степени - концентрация гемоглобина менее 8,0 г/дл) встречались в 25% случаев (12% курсов). Медиана времени до начала средней и тяжелой степени анемии - 12-й день со средней продолжительностью семь дней терапии. В 46 % курсов терапии, сопровождавшихся развитием анемии средней и тяжелой степени тяжести, продолжительность анемии составила более семи дней. Переливание эритроцитарной массы получили 30 % пациентов (в 13 % курсах). Эритропоэтин вводили 10 % пациентов (в 8 % курсов терапии топотеканом).

2 - при внутривенном введении топотекана диарея у пациентов в возрасте старше 65 лет встречалась в 10 % случаев.

3 - случаи нейтропенического колита, включая случаи с летальным исходом, расценивались как осложнения лекарственно-обусловленной нейтропении.

Недостаточно данных о причинно-следственной связи следующих нежелательных явлений и приемом топотекана: артралгя, повышение активности "печеночных" трансаминаз, боль (во всем теле, в костях скелета, в грудной клетке), головная боль, нейропатия, кожный зуд.

рецептурные

Лечение топотеканом должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Гематологическая токсичность топотекана зависит от его дозы, необходимо регулярно проводить развернутые анализы крови с определением концентрации гемоглобина, гематокрита, подсчета количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.

При сочетании топотекана с другими цитотоксическими препаратами необходимо корректировать его дозу.

При развитии выраженной нейтропении необходимо тщательное наблюдение для своевременной диагностики инфекционных осложнений. Как и при применении других цитотоксических препаратов, топотекан может вызывать тяжелую

миелосупрессию, приводящую в некоторых случаях к тяжелым инфекционным осложнениям, в том числе, к сепсису и связанному с ним летальному исходу.

Нейтропения, индуцированная лечением топотеканом, может служить причиной развития нейтропенического колита. В ходе клинических исследований были зарегистрированы случаи данного осложнения с летальным исходом. У пациентов с лихорадкой, нейтропенией в сочетании с болью в животе в проекции толстой кишки следует учитывать возможность развития нейтропенического колита.

На фоне лечения топотеканом были зарегистрированы случаи ИБЛ, некоторые с летальным исходом. Пациенты с ИБЛ, фиброзом легкого, раком легкого в анамнезе, а также пациенты, подвергшиеся облучению грудной клетки, принимавшие пневмотоксические препараты и/или колониестимулирующие факторы, находятся в группе высокого риска развития этого осложнения. Пациентов необходимо наблюдать на предмет появления симптомов ИБЛ (например, кашель, лихорадка, одышка и/или гипоксия). При подтверждении вновь выявленной ИБЛ топотекан следует отменить.

При возникновении выраженной тромбоцитопении необходимы крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, а также выделений для выявления признаков кровотечения.

Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам во время терапии топотеканом следует использовать надежные методы контрацепции.

При работе с препаратом необходимо соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами. При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо промыть их большим количеством воды.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений (особенно повышенной утомляемости и слабости) при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

- Мелкоклеточный рак легкого;

- рак яичника;

- рецидивирующий или персистирующий рак шейки матки, не поддающийся хирургическому лечению и/или

- Повышенная чувствительность в анамнезе к топотекану или другим компонентам, входящим в состав препарата;

- выраженное угнетение функции костного мозга, определяемое как количество нейтрофилов менее 1,5 * 109/л, тромбоцитов - менее 100 х 109/л;

- беременность и период лактации;

- детский возраст (отсутствие достаточного опыта);

- анемия (Нb ниже 9 г/дл).

Беременность и лактация:

Беременность

В доклинических исследованиях было показано, что топотекан оказывает токсическое воздействие на плод и эмбрион. Как и другие цитотоксические препараты, при применении беременными женщинами топотекан может оказывать отрицательное воздействие на плод, поэтому противопоказан для применения во время беременности. Следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии топотеканом. При наступлении беременности следует немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

Период грудного вскармливания

Применение топотекана при грудном вскармливании противопоказано.

Препарат Гикамтин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, перед применением сначала нужно восстановить, а затем приготовить (см. инструкцию по приготовлению раствора).

Перед проведением первого курса терапии препаратом Гикамтин исходное количество нейтрофилов у пациентов должно составлять ? 1,5 х 109/л, тромбоцитов ?100 х 109/л и концентрация гемоглобина - ?9 г/дл (после транс­фузии, если необходимо).

Взрослые пациенты и пациенты пожилого возраста

Мелкоклеточный рак легкого. Рак яичника

Терапия препаратом Гикамтин проводится ежедневно в течение пяти дней в виде внутривенной инфузии продолжительностью около 30 мин. Интервал между курсами составляет три недели.

Для достижения эффекта рекомендуется провести минимум четыре курса терапии (в клинических исследованиях среднее время наступления эффекта у больных раком яичника составляло 7,6-11,7 недели, у больных мелкоклеточным раком легкого - 6,1 недели. В клинической практике у 18 % больных раком яичника эффект был достигнут после проведения пяти и более курсов терапии).

Начальная доза

Рекомендованная суточная доза препарата Гикамтин составляет 1,5 мг/м2 в течение пяти дней подряд с интервалами между курсами 21 день.

Последующие дозы

Терапия препаратом Гикамтин должна проводиться только при следующих показателях крови у пациента: количество нейтрофилов ?1 х 109/л, тромбоцитов - ? 100 х 109/л и концентрация гемоглобина - ?9 г/дл (после трансфузии, если необходимо). Согласно стандартам, принятым в онкологической практике, ведение пациентов с нейтропенией предполагает либо применение топотекана с другими препаратами (например, гранулоцитарным колониестимулирующнм фактором (Г- КСФ)), либо понижение дозы топотекана для поддержания приемлемого уровня нейтрофилов. В случае принятия решения о необходимости снижении дозы препарата Гикамтин у пациентов с выраженной нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5 х 109/л) в течение семи или более дней, или фебрильной нейтропенией, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении, дозу следует снизить на 0,25 мг/м2 в сутки до 1,25 мг/м2 в сутки (в дальнейшем - до 1,0 мг/м2 в сутки, при необходимости). Аналогичным образом должна быть уменьшена доза препарата при снижении количества тромбоцитов менее 25 х 109/л.

В клинических исследованиях терапию топотеканом прекращали, если требовалось снизить дозу ниже 1,0 мг/м2.

Рак шейки матки

Начальная доза

Рекомендуемая суточная доза препарата Гикамтин составляет 0,75 мг/м2 в виде 30-минутной внутривенной инфузии ежедневно в 1-й, 2-й и 3-й дни курса. В 1-й день терапии после введения препарата Гикамтин проводится инфузия цисплатина в дозе 50 мг/м2. Интервалы между курсами составляют 21 день. Терапия проводится в течение 6 курсов либо до появления признаков прогрессирования заболевания. Последующие дозы



Терапия препаратом Гикамтин должна проводиться только при следующих показателях: количество нейтрофилов ? 1,5 х 109/л, тромбоцитов - ? 100 х 109/л и концентрация гемоглобина - ?9 г/дл (после трансфузии, если необходимо). Согласно стандартам, принятым в онкологической практике, ведение пациентов с нейтропенией предполагает либо применение топотекана с другими препаратами (например, Г- КСФ), либо понижение дозы топотекана для поддержания приемлемого уровня нейтрофилов.



В случае принятия решения о снижении дозы препарата Гикамтин у пациентов с выраженной нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5 х 109/л) в течение семи или более дней, или фебрильной нейтропенией, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении, дозу следует снизить на 20 % до 0,6 мг/м2 в сутки (в дальнейшем -до 0,45 мг/м2 в сутки). Аналогичным образом должна быть уменьшена доза препарата при снижении количества тромбоцитов менее 25 х 109/л.



Особые группы пациентов

Дети

Использование препарата Гикамтин для лечения детей не рекомендуется, так как имеющийся опыт применения препарата у детей недостаточен.

Пациенты пожилого возраста

Различий в эффективности препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет и у более молодых пациентами не отмечено.

Пациенты с нарушением функции почек

Монотерапия

Рекомендуемые суточные дозы для пациентов с клиренсом креатинина:

- от 20 до 39 мл/мин - 0,75 мг/м2 в день;

- >40 мл/мин - коррекции режима дозирования не требуется;

- <20 мл/мин - рекомендации отсутствуют.

Рекомендации по режиму дозирования у пациентов с клиренсом креатинина от 20 до 39 мл/мин основаны на исследо­ваниях, включавших пациентов с распространеннымопухолевым процессом.

Комбинированная терапия

Начинать терапию препаратом Гикамтин в комбинации с цисплатином для лечения рака шейки матки рекомендуется только пациентам, у которых концентрация креатинина в плазме крови не превышает 1,5 мг/дл. Если во время лечения концентрация креатинина в плазме крови превысит 1,5 мг/дл, следует выполнять рекомендации инструкции по применению цисплатина по уменьшению его дозы или отмене. В случае отмены цисплатина нет достаточных данных, касающихся продолжения монотерапии препаратом Гикамтин у больных раком шейки матки.

Пациенты с нарушением функции печени

Монотерапия

Для пациентов с нарушениями функции печени (сывороточная концентрация билирубина от 1,5 до 10 мг/дл) коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени могли переносить дозу 1,5 мг/м в течение пяти дней каждые три недели, хотя наблюдалось небольшое снижение клиренса топотекана.

Комбинированная терапия

При назначении топотекана с другими цитотоксическими препаратами может быть необходима коррекция его дозы.

Инструкция по приготовлению раствора

Содержимое флакона растворить в 4 мл стерильной воды для инъекций до концентрации 1 мг/мл (восстановленный раствор). Восстановленный раствор необходимо развести 0,9 % раствором натрия хлорида (раствор для инфузий) или 5 % раствором декстрозы (раствор для инфузий) до концентрации 25-50 мкг/мл (приготовленный раствор). Восстановленный раствор использовать сразу после приготовления или хранить в холодильнике при температуре 2-8°С в течение 24 часов.

Приготовленный раствор использовать сразу после приготовления или хранить в холодильнике при температуре 2-8°С в течение 24 часов.Симптомы

Были зарегистрированы случаи передозировки у пациентов во время терапии препаратом Гикамтин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (передозировка вплоть до 10-кратного от рекомендуемой дозы). Основным осложнением от передозировки препарата является угнетение костномозгового кроветворения. Наблюдаемые признаки и симптомы передозировки согласуются с известными нежелательными реакциями, связанными с топотеканом. Кроме того, после передозировки были зарегистрированы случаи повышения

активности печеночных ферментов и развития мукозитов.

Лечение

Антидот при передозировке топотекана неизвестен.

Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям или по рекомендациям национального токсикологического центра, если таковой имеется.