МИДИАНА таблетки 3мг/0,03мг N21

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

активные вещества: дроспиренон 3 мг и этинилэстрадиол 0,03 мг;

вспомогательные вещества:

ядро таблетки: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный (кукурузный), повидон K-25, магния стеарат.

пленочная оболочка: поливиниловый спирт, титана диоксид (E171), тальк, макрогол 3350, лецитин (соевый).

Данные о контрацептивной эффективности препарата Мидиана^® основаны на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции и изменения эндометрия.

Препарат Мидиана^® – это комбинированный пероральный контрацептив (КОК), содержащий этинилэстрадиол и прогестаген дроспиренон. В терапевтической дозе, дроспиренон также обладает антиандрогенной и слабой антиминералокортикоидной активностью. Он лишен какой-либо эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности. В результате фармакологический профиль дроспиренона практически полностью соответствует профилю естественного гормона прогестерона.

Индекс Перля для неэффективности метода контрацепции: 0,11 (верхняя двусторонняя 97,5% граница доверительного интервала: 0,6).

Общий индекс Перля (неэффективность метода контрацепции + ошибки применения): 0,31 (верхняя двусторонняя 97,5% граница доверительного интервала: 0,91).

Дроспиренон

Всасывание

Дроспиренон быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация действующего вещества в сыворотке крови (38 нг/мл) достигается через 1-2 ч после однократного приема. Биодоступность составляет от 76-85%. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

После перорального приема наблюдается снижение уровня дроспиренона в сыворотке крови, конечный период полувыведения составляет 31 ч. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), или кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ).

Лишь 3-5% от общей сывороточной концентрации действующего вещества присутствует в виде свободного гормона. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона с белками сыворотки крови. Средний кажущийся объем распределения составляет 3,7 ± 1,2 л/кг.

Метаболизм

После перорального приема дроспиренон подвергается интенсивному метаболизму. Большинство метаболитов в плазме крови представлены кислотными формами дроспиренона, полученными при раскрытии лактонного кольца, и 4,5-дигидро-дросперинон-3-сульфатом, формирующихся путём редукции и последующего сульфатирования. Дроспиренон также является субстратом для окислительного метаболизма, катализируемого изоферментом CYP 3А4.

В условиях in vitro дроспиренон способен ингибировать энзимы CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 системы цитохрома P450 от слабой до умеренной степени.

Выведение

Скорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке крови составляет 1,5±0,2 мл/мин/кг. Дроспиренон выделяется только в следовых количествах в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся через желудочно-кишечный тракт и почками в соотношении примерно 1,2:1,4. Период полувыведения метаболитов составляет примерно 40 ч.

Равновесная концентрация

Во время одного цикла лечения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови (примерно 70 нг/мл) достигается приблизительно через 8 дней приема препарата. Концентрация дроспиренона в сыворотке крови увеличивается приблизительно в 3 раза вследствие существующего соотношения конечного периода полувыведения и используемого интервала дозирования.

Фармакокинетика у отдельных групп пациенток

Влияние почечной недостаточности

Равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови у женщин с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) 50-80 мл/мин) была сопоставима с таковой у женщин с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин). Концентрация дроспиренона в сыворотке крови в среднем была на 37% выше у женщин с умеренно выраженным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) по сравнению с таковой у женщин с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами как с легким, так и умеренно выраженным нарушением функции почек.

Лечение дроспиреноном не оказало клинически значимого влияния на содержание калия в сыворотке крови.

Влияние печеночной недостаточности

При однократном применении общий клиренс у пациентов с умеренным нарушением функции печени был снижен примерно на 50% по сравнению с лицами с нормальной функцией печени.

Отмеченное снижение клиренса дроспиренона у пациентов с умеренным нарушением функции печени не приводило к каким-либо значимым различиям в отношении содержания калия в сыворотке крови.

Сахарный диабет

Даже при сахарном диабете и сопутствующем применении спиронолактона (два фактора, которые могут спровоцировать гиперкалиемию у пациента) не отмечалось увеличения содержания калия в сыворотке крови выше верхней границы нормы.

Таким образом, комбинация дроспиренона и этинилэстрадиола хорошо переносится пациентами с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью).

Этнические группы

Клинически значимых различий в фармакокинетике дроспиренона и этинилэстрадиола у женщин японского и европейского происхождения зарегистрировано не было.

Этинилэстрадиол

Всасывание

После приема внутрь этинилэстрадиол всасывается быстро и полностью. Максимальная концентрация в сыворотке крови после однократного приема внутрь достигается через 12 ч и составляет около 33 пг/мл. Абсолютная биодоступность в результате пресистемной конъюгации и «первичного» прохождения через печень составляет примерно 60%. Одновременный прием пищи снижал биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% обследованных женщин; у других изменений не было.

Распределение

Концентрации этинилэстрадиола в сыворотке крови снижаются в две фазы, распределение в конечной фазе характеризуется периодом полувыведения, составляющим около 24 часов. Этинилэстрадиол прочно, но не специфично связывается с альбумином сыворотки крови (примерно 98,5%) и вызывает увеличение концентрации в сыворотке крови ГСПГ и КСГ. Кажущийся объем распределения составляет примерно 5 л/кг.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается значительному кишечному и первичному печеночному метаболизму. Первично этинилэстрадиол метаболизируется путем ароматического гидроксилирования, при этом образуется широкий спектр гидроксилированных и метилированных метаболитов, присутствующих в виде свободных метаболитов и конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола составляет примерно 5 мл/мин/кг.

В условиях in vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, также, как и CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Выведение

Этинилэстрадиол не выводится в неизмененном виде в каких-либо значимых количествах. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет примерно 1 день.

Равновесная концентрация

Состояние равновесной концентрации достигается в течение второй половины лечебного цикла, при этом концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови увеличивается приблизительно в 1,4-2,1 раза.

Во время применения комбинации дроспиренон 3 мг/этинилэстрадиол 0,03 мг были зарегистрированы следующие нежелательные реакции.

Возможные нежелательные реакции при применении дроспиренона/этинилэстрадиола комбинации представлены по системно-органным классам в соответствии со словарем для регуляторной деятельности (MedDRA) (SOCs MedDRA) с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ.

Описание отдельных нежелательных реакций

Высокий риск развития артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, тразиторные ишемические атаки, венозный тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии, был отмечен у женщин, применяющих КГК.

Следующие серьезные нежелательные явления зарегистрированы у женщин, применявших КГК:

- венозные тромбоэмболические осложнения;

- артериальные тромбоэмболические осложнения;

- артериальная гипертензия;

- опухоли печени;

- развитие или усугубление течения состояний, для которых связь с применением КГК не доказана: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, гестационный герпес, хорея Сиденгама, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха;

- хлоазма;

- острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КОК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме;

- у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Частота диагностики рака молочной железы среди женщин, применяющих КГК, повышена незначительно. Поскольку рак молочной железы у женщин моложе 40 лет встречается редко, повышение является небольшим по сравнению с общим риском развития рака молочной железы. Причинно-следственная связь с применением КОК неизвестна.

Взаимодействия

Прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивной эффективности могут быть следствием взаимодействия других препаратов (индукторы ферментов) с пероральными контрацептивами.

рецептурные

Специальные предупреждения и меры предосторожности

- При наличии любого из перечисленных ниже состояний или факторов риска следует обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Мидиана^®.

- В случае ухудшения состояния или при впервые выявленном эпизоде возникновения любого из этих состояний или факторов риска женщину следует уведомить о необходимости обращения к своему лечащему врачу для решения вопроса о дальнейшем применении/отмене препарата Мидиана^®.

- В случае возможного или подтвержденного венозного или артериального тромбоза показана отмена КГК. В случае назначения антикоагулянтной терапии необходимо назначение альтернативного контрацептивного средства в связи с тератогенной активностью антикоагулянтной терапии (кумаринов).

Нарушения со стороны системы кровообращения

Риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

На фоне применения любого КГК увеличивается риск развития венозной тромбоэмболии по сравнению с отсутствием лечения. Применение препаратов, содержащих левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, связано с наименьшим риском ВТЭ. При применении других КОК, таких как Мидиана^®, риск развития ВТЭ может быть в 2 раза выше. Решение о применении препарата, не относящегося к группе препаратов с наименьшим риском развития ВТЭ, должно быть принято только после консультации с женщиной, позволяющей убедиться, что она полностью понимает риск ВТЭ, связанный с приемом препарата Мидиана^®, влияние препарата на существующие у нее факторы риска и то, что риск развития ВТЭ максимален в первый год приема таких препаратов. Имеются данные, указывающие на то, что риск увеличивается при повторном применении КГК после перерыва продолжительностью от 4 недель и более.

Среди женщин, не применяющих КГК и не являющихся беременными, частота возникновения ВТЭ составляет приблизительно 2 случая на 10 000 женщин в год. Однако у любой отдельно взятой женщины уровень риска может быть значительно выше, в зависимости от имеющихся у нее факторов риска (см. ниже).

Согласно оценкам, частота развития ВТЭ среди женщин, применяющих КГК, содержащие дроспиренон, составляет 912 случаев на 10 000 женщин в год, что сопоставимо с 6 случаями у женщин, применяющих КГК, содержащие левоноргестрел.

В обоих случаях зарегистрированное количество случаев ВТЭ в год меньше ожидаемого количества случаев во время беременности или в послеродовом периоде.

В 12% случаев ВТЭ заканчивается летальным исходом.

Среди женщин, применявших КГК, были описаны крайне редкие случаи тромбоза других кровеносных сосудов, например, печеночных, мезентериальных, почечных или вен и артерий сетчатки.

Факторы риска развития ВТЭ

На фоне применения КГК риск развития венозных тромбоэмболических осложнений может значительно увеличиваться у женщин с дополнительными факторами риска, в особенности при наличии множественных факторов риска (см. таблицу).

Препарат Мидиана^® противопоказан женщинам с наличием множественных факторов риска, на основании которых ее можно отнести в группу высокого риска развития венозного тромбоза. При наличии у женщины нескольких факторов риска, возможно, что риск будет больше, чем сумма отдельных факторов, и в этом случае следует учитывать общий риск развития ВТЭ. КГК не следует назначать, если соотношение польза/риск оценивается как отрицательное.

Таблица: Факторы риска развития ВТЭ

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и тромбофлебита поверхностных вен в развитии венозного тромбоза остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии при беременности и в особенности в первые 6 недель послеродового периода.

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)

При возникновении соответствующих симптомов женщине необходимо в срочном порядке обратиться за медицинской помощью, при этом следует уведомить медицинского работника о том, что она применяет КГК.

Симптомами тромбоза глубоких вен (ТГВ) могут быть:

- односторонняя отечность нижней конечности и/или стопы или наличие отечности по ходу вены на нижней конечности;

- боль или болезненность в нижней конечности, которая может ощущаться только в положении стоя или при ходьбе;

- повышение температуры пораженной нижней конечности; покраснение или изменение цвета кожи нижней конечности.

Симптомами тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) могут быть:

- внезапное возникновение необъяснимой одышки или учащенного дыхания;

- внезапное появление кашля, который может сопровождаться кровохарканьем;

- острая боль в груди;

- выраженное головокружение;

- частый или нерегулярный пульс.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифичными и по этой причине могут быть неверно интерпретированы как более распространенные или менее тяжелые заболевания (например, инфекции дыхательных путей).

Другими признаками окклюзии сосудов могут быть: внезапная боль, отечность и незначительное посинение конечности.

При окклюзии сосудов сетчатки симптомы могут варьировать от нечеткости зрения без болевых ощущений до прогрессирующей потери зрения. Иногда может отмечаться резкая потеря зрения.

Риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ)

Установлено, что применение КГК связано с повышением риска артериальной тромбоэмболии (инфаркта миокарда) или цереброваскулярного заболевания (например, транзиторной ишемической атаки, инсульта). Артериальные тромбоэмболические осложнения могут приводить к смертельному исходу.

Факторы риска развития АТЭ

Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или нарушения мозгового кровообращения на фоне применения КГК увеличивается при наличии факторов риска (см. таблицу). Препарат Мидиана^® противопоказан женщинам с наличием 1 серьезного или множественных факторов риска развития АТЭ, на основании которых ее можно отнести в группу высокого риска развития артериального тромбоза.

При наличии у женщины нескольких факторов риска, возможно, что риск будет больше, чем сумма отдельных факторов, и в этом случае следует учитывать общий риск развития ВТЭ. КГК не следует назначать, если соотношение польза/риск оценивается как отрицательное.

Таблица: Факторы риска развития АТЭ

Симптомы АТЭ

При возникновении соответствующих симптомов женщине необходимо в срочном порядке обратиться за медицинской помощью, при этом следует уведомить медицинского работника о том, что она применяет КГК.

Симптомами острого нарушения мозгового кровообращения могут быть:

- внезапное онемение или слабость мышц лица, верхних или нижних конечностей, в особенности на одной стороне тела;

- резкое нарушение походки, появление головокружения, нарушение равновесия или координации;

- внезапное появление спутанности сознания, нарушения речи или ее понимания;

- резкое нарушение зрения на один или оба глаза;

- внезапное появление тяжелой или продолжительной головной боли без известной причины;

- потеря сознания или обморок с судорогами или без.

Преходящие симптомы указывают на то, что данное явление является транзиторной ишемической атакой (ТИА).

Симптомами инфаркта миокарда (ИМ) могут быть:

- боль, дискомфорт, чувство давления, тяжести, сжатия или распирания в грудной клетке, верхней конечности или ниже грудины;

- дискомфорт, иррадиирующий в спину, нижнюю челюсть, горло, руку, желудок;

- ощущение переполнения желудка, нарушение пищеварения или удушье;

- потливость, тошнота, рвота или головокружение;

- состояние крайней слабости, тревожность или одышка;

- частый или нерегулярный пульс.

Опухоли

Сообщалось о повышенном риске развития рака шейки матки при длительном применении КОК (более 5 лет), однако сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти данные связаны с особенностями полового поведения и другими факторами, например, инфицированием вирусом папилломы человека (ВПЧ).

Доказано, что имеется несколько повышенный относительный риск (RR=1,24) развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, которые на момент исследования использовали КОК. Избыточный риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения применения КОК. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, увеличение в последние годы количества случаев выявления рака молочной железы среди женщин, применявших ранее или применяющих в настоящее время КОК, является небольшим по отношению к общему риску развития рака молочной железы. Эти данные не подтверждают наличия причинно-следственной связи между применением КОК и развитием рака молочной железы. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих КОК, биологическим эффектом КОК или сочетанием обоих факторов. Среди женщин, когда-либо применявших КОК, была отмечена тенденция к меньшей выраженности клинических проявлений диагностированных случаев рака молочной железы, чем у женщин, никогда не использовавших КОК.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие доброкачественных опухолей печени, а в еще более редких – злокачественных. В отдельных случаях эти опухоли приводили к жизнеугрожающему внутрибрюшному кровотечению. При дифференциальной диагностике опухоли печени нужно учитывать появление у женщины, применяющей КОК, сильной боли в верхних отделах живота, увеличение печени или признаков внутрибрюшного кровотечения.

Прием высокодозированных КОК (0,05 мг этинилэстрадиола) снижает риск развития эндометриоидного рака и рака яичников. Применимость этого наблюдения к низкодозированным КОК требует подтверждения.

Злокачественные опухоли могут быть жизнеугрожающими или фатальными.

Другие состояния

Подавленное настроение и депрессия являются общеизвестными нежелательными реакциями при применении гормональных контрацептивов. Депрессия может быть серьезной и является широко известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Женщинам следует обратиться к своему врачу в случае возникновения перепадов настроения и появления депрессивных симптомов, в том числе вскоре после начала лечения.

Прогестероновый компонент препарата Мидиана^® является антагонистом альдостерона, обладающим калийсберегающими свойствами. В большинстве случаев не отмечается увеличения содержания калия в сыворотке крови. Тем не менее, у некоторых пациентов с легкими или умеренно выраженными нарушениями функции почек и сопутствующим применением калийсберегающих лекарственных препаратов при приеме дроспиренона происходило небольшое увеличение содержания калия в сыворотке крови. Таким образом, рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови в первом цикле приема препарата у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов со значениями содержания калия до лечения на уровне верхней границы нормы, а также в случаях одновременного назначения лекарственных препаратов, задерживающих калий в организме.

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличием этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема КОК.

Хотя небольшое повышение артериального давления  (АД) было описано у многих женщин, применяющих КОК, клинически значимые повышения отмечались редко. Только в этих редких случаях оправдано немедленное прекращение применения КОК. Если во время применения КОК в случаях предшествующей артериальной гипертензии, значения АД постоянно повышены, или значительно повышенное АД не отвечает на гипотензивную терапию, КОК следует отменить. При необходимости, прием КОК может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Следующие состояния, как было сообщено, развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приеме КОК, но их связь с приемом КГК не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; холелитиаз; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; гестационный герпес; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КОК до тех пор, пока показатели функциональных проб печени не вернутся к норме. Рецидивирующая холестатическая желтуха и/или вызванный холестазом зуд, которые развиваются впервые во время беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения применения КОК.

Хотя КГК могут оказывать влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения дозы гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, применяющих низкодозированные КОК (<0,05 мг этинилэстрадиола). Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться во время приема КОК, особенно в начале применения.

Также описаны случаи ухудшения течения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и неспецифического язвенного колита на фоне применения КОК.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КОК должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

Медицинское обследование/консультация

До начала применения или повторного назначения препарата Мидиана^® следует провести тщательный сбор анамнеза (включая семейный анамнез) и исключить беременность. Следует измерить АД, провести объективное обследование, руководствуясь информацией о противопоказаниях и особых указаниях и мерах предосторожности. Важно обратить внимание женщины на риск возникновения венозного и артериального тромбоза, включая риск применения препарата Мидиана^® по сравнению с другими КГК, на симптомы ВТЭ и АТЭ, а также на установленные факторы риска и предпринимаемые действия в случае подозрения на развитие тромбоза.

Необходимо, чтобы женщина внимательно прочла листок-вкладыш с информацией для пациента и следовала представленным в нем рекомендациям. Частота и вид осмотров должны основываться на разработанных практических рекомендациях с их адаптацией для каждой конкретной женщины.

Следует предупредить женщину, что пероральные контрацептивы не предохраняют от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность КГК может снижаться в случае пропуска таблеток, расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта или при сопутствующем применении других лекарственных средств.

Контроль цикла

На фоне приема КОК могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. По этой причине оценка любых нерегулярных кровотечений является значимой только после периода адаптации, составляющего приблизительно три цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует исключить негормональные причины с проведением соответствующих диагностических мероприятий для исключения злокачественных новообразований или беременности. Они могут включать диагностическое выскабливание.

У некоторых женщин кровотечение «отмены» может не развиваться во время перерыва в приеме пероральных контрацептивов. Если КГК принимались согласно рекомендациям, то маловероятно, что у женщины наступит беременность. Тем не менее, если до первого отсутствия кровотечения «отмены» КГК принимались не в соответствии с инструкцией, или отсутствуют подряд два кровотечения «отмены», то до продолжения приема КГК должна быть исключена беременность.

Повышение активности АЛТ

Значительно чаще отмечалось повышение активности АЛТ, более чем в 5 раз в сравнении с верхней границей нормы (ВГН) у женщин, принимавших препараты, содержащие этинилэстрадиол, например, КГК, и получавших лечение по поводу вирусного гепатита С омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с рибавирином или без него.

В одной таблетке препарата Мидиана^® содержится 48,17 мг лактозы моногидрата. Препарат не следует принимать пациенткам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы.

В одной таблетке этого лекарственного препарата содержится 0,07 мг соевого лецитина. Данный препарат не следует принимать пациенткам с аллергией на арахис или сою.

Пероральная контрацепция.

Решение о назначении препарата Мидиана^® следует принимать с учетом имеющихся факторов риска у каждой женщины, в особенности при наличии венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также оценки риска развития ВТЭ на фоне применения препарата Мидиана^® по сравнению с применением других комбинированных гормональных контрацептивов (КГК).

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) не следует применять при наличии какого-либо из состояний, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний развиваются впервые на фоне применения КГК, препарат должен быть немедленно отменен.

- Наличие риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

- Наличие венозной тромбоэмболии в настоящее время (на фоне применения антикоагулянтов) или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен [ТГВ] или тромбоэмболия легочной артерии [ТЭЛА]);

- Установленная наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию венозной тромбоэмболии, например, резистентность к активированному протеину С (включая фактор V Лейдена), недостаточность антитромбина III, недостаточность протеина C, недостаточность протеина S;

- Обширное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией;

- Высокий риск развития венозной тромбоэмболии вследствие наличия множественных факторов риска.

- Наличие риска артериальной тромбоэмболии (АТЭ)

- Артериальная тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или предшествующее заболевание (например, стенокардия);

- Цереброваскулярное заболевание: инсульт в настоящее время или в анамнезе, или предшествующее состояние (например, транзиторная ишемическая атака [ТИА]);

- Установленная наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию артериальной тромбоэмболии, например, гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт);

- Мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в анамнезе;

- Высокий риск артериальной тромбоэмболии вследствие наличия множественных факторов риска или наличие одного из следующих серьезных факторов риска:

- сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;

- тяжелая артериальная гипертензия;

- выраженная дислипопротеинемия;

- Тяжелые заболевания печени (до нормализации «печеночных» проб) в настоящее время или в анамнезе;

- Тяжелая почечная недостаточность или острая почечная недостаточность;

- Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;

- Диагностированные гормонозависимые злокачественные новообразования (в том числе половых органов или молочной железы) или подозрение на них;

- Кровотечение из половых путей неясной этиологии;

- Установленная гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ;

- Гиперчувствительность к арахису или сое.

Противопоказано одновременное применение препарата Мидиана^® и лекарственных препаратов, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир.

Примечание: Для выявления возможных лекарственных взаимодействий следует проводить анализ информации, представленной в инструкциях по медицинскому применению сопутствующих препаратов.

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с рибавирином или без него может увеличивать риск повышения активности аланинаминотрасферазы (АЛТ). Поэтому женщины, принимающие препарат Мидиана^®, должны перейти на альтернативный метод контрацепции (например, контрацептивы, содержащие только прогестаген, или негормональные методы) до начала применения данной комбинации препаратов. Прием препарата Мидиана^® можно возобновить через 2 недели после завершения такой комбинированной терапии.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на комбинацию дроспиренон/этинилэстрадиол

Лекарственные взаимодействия могут возникать при применении с препаратами, которые индуцируют микросомальные ферменты печени, что может приводить к повышению клиренса половых гормонов и, соответственно, к возникновению прорывного кровотечения и/или снижению контрацептивной защиты.

Сопутствующая терапия

Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней совместного применения. Максимальная индукция ферментов обычно достигается в течение нескольких недель. После отмены терапии индукция ферментов может сохраняться в течение приблизительно 4 недель.

Краткосрочная терапия

Женщинам, которые получают терапию препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени, следует временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции в дополнение к применению КОК. Барьерный метод необходимо использовать в течение всего периода сопутствующей терапии и в течение 28 дней после ее отмены. Если сопутствующая лекарственная терапия еще продолжается в конце приема упаковки КОК, то следующую упаковку КОК следует начать сразу после окончания предыдущей без обычного перерыва в приеме.

Долгосрочная терапия

Женщинам, получающим длительную терапию препаратами, индуцирующими ферментную систему печени, рекомендовано использовать другой надежный негормональный метод контрацепции.

Следующие взаимодействия описаны в научной литературе:

Вещества, повышающие клиренс КОК (снижение эффективности КОК за счет индукции ферментов печени), например:

Барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин и препараты для лечения ВИЧ: ритонавир, невирапин и эфавиренз, и возможно также фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и продукты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Вещества с различными эффектами на клиренс КОК:

При комбинированном применении с КОК многие ингибиторы протеазы ВИЧ и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами протеазы вируса гепатита С, могут повышать или снижать плазменные концентрации эстрогена или прогестинов. В некоторых случаях это влияние может быть клинически значимо.

По этой причине необходимо обратиться к информации по применению сопутствующих препаратов для лечения ВИЧ/гепатита С для выявления возможных взаимодействий или соответствующих рекомендаций. В случае сомнений рекомендовано использование дополнительного метода барьерной контрацепции при лечении ингибитором протеаз или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Субстанции, приводящие к уменьшению клиренса КОК (ингибиторы микросомальных ферментов печени)

Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 может привести к повышению концентрации эстрогена и прогестинов в плазме крови или обоих.

Применение повторных доз комбинации дроспиренона (3 мг/сут) с этинилэстрадиолом (0,02 мг/сут) совместно с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом в течении 10 дней повышает AUC (024 h) дроспиренона и этинилэстрадиола в 2,7 и 1,4 раза соответственно.

Эторикоксиб в дозах 60 и 120 мг/сутки при совместном приеме с КГК, содержащими 0,035 мг этинилэстрадиола, повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови в 1,4 и 1,6 раза соответственно.

Влияние комбинации дроспиренон/этинилэстрадиол на другие лекарственные препараты

Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм определенных действующих веществ. Кроме того, могут изменяться их концентрации в плазме крови и тканях – как повышаться (например, циклоспорин), так и снижаться (например, ламотриджин).

Клинически значимое влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других действующих веществ, опосредованный ферментами системы цитохрома Р450, маловероятно.

Клинические данные позволяют предположить, что ингибирование этинилэстрадиолом клиренса субстратов CYP1A2 приводит к их слабому (например, теофиллин) или умеренному (например, тизанидин) повышению их концентрации в плазме крови.

Другие формы взаимодействия

У пациентов без почечной недостаточности одновременное применение дроспиренона и ингибиторов АПФ или НПВП не оказывает существенного влияния на содержание калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение препарата Мидиана^® с антагонистами альдостерона или калийсберегающими диуретиками не изучалось. В этом случае необходимо проводить измерение содержания калия в сыворотке крови в течение первого цикла приема препарата.

Лабораторные исследования

Прием гормонов для контрацепции может влиять на результаты отдельных лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также концентрации транспортных белков плазмы крови, таких как кортикостероидсвязывающий глобулин и фракции липидов/липопротеинов, показатели углеводного обмена, свертывания крови и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за пределы нормальных значений лабораторных показателей.

Вследствие своей небольшой антиминералокортикоидной активности дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови.

Хранить при температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности -3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром около 6 мм. Гравировка на одной стороне «G63», другая сторона без гравировки.

Для приема внутрь.

Дозы

Как следует принимать препарат Мидиана^®

Таблетки необходимо принимать каждый день примерно в одно и то же время, при необходимости запивая небольшим количеством жидкости, в последовательности, указанной на блистерной упаковке. Необходимо принимать по одной таблетке в день в течение 21 дня подряд. Каждую последующую упаковку следует начинать после
7-дневного перерыва в приеме таблеток, в течение которого обычно наступает менструальноподобное кровотечение. Оно обычно начинается через 2-3 дня после приема последней таблетки и может не закончиться к моменту начала следующей упаковки.

Когда следует начинать прием препарата Мидиана^®

Если ранее гормональные контрацептивы не применялись (в последний месяц)

Прием препарата Мидиана^® начинается в первый день естественного менструального цикла женщины (то есть в первый день менструального кровотечения).

В случае перехода от другого комбинированного гормонального контрацептива (КГК) (КОК, вагинального кольца или трансдермального пластыря)

Для женщины предпочтительно начать прием препарата Мидиана^® на следующий день после приема последней активной таблетки предыдущего КОК; в таких случаях прием препарата Мидиана^® не должен начинаться позднее следующего дня после обычного перерыва в приеме таблеток или приема неактивных таблеток ее предыдущего КОК. При замене вагинального кольца или трансдермального пластыря прием препарата Мидиана^® желательно начинать в день удаления предыдущего средства; в таких случаях прием препарата Мидиана^® должен начаться не позднее дня намеченной процедуры замены.

При переходе с контрацептивов, содержащих только прогестаген («мини-пили», инъекционные формы, имплантат) или с внутриматочной терапевтической системы (ВМС) с высвобождением прогестагена

Женщина может перейти с мини-пили, содержащих только прогестины, в любой день (с имплантата или ВМС [в день ее удаления], с инъекционной формы [со дня, когда должна быть сделана следующая инъекция]). Однако во всех этих случаях следует использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

После прерывания беременности в первом триместре:

Женщина может начать прием немедленно. При соблюдении этого условия нет необходимости в дополнительных мерах контрацепции.

После родов или прерывания беременности во втором триместре:

Женщине следует рекомендовать прием препарата Мидиана^® на 2128 день после родов или прерывания беременности во втором триместре. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. В случае наличия полового контакта до начала применения КГК должна быть исключена беременность или необходимо дождаться первой менструации.

Прием пропущенных таблеток

Если опоздание в приеме таблетки составило менее 12 часов, контрацептивная защита не снижается. Женщине необходимо принять таблетку как можно скорее, следующие таблетки принимаются в обычное время.

Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 часов, контрацептивная защита может быть снижена. В случае пропуска таблетки необходимо помнить:

1.  Прием препарата никогда не должен быть прерван более чем на 7 дней;

2. Чтобы достичь адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, необходимо 7 дней непрерывного приема таблеток.

Соответственно в ежедневной практике могут быть даны следующие советы:

Неделя 1

Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. Дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение следующих 7 дней. Если половой контакт имел место в течение 7 дней перед пропуском таблетки, необходимо учитывать вероятность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено, и чем ближе этот пропуск к 7-дневному перерыву в приеме препарата, тем выше риск наступления беременности.

Неделя 2

Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. Если женщина в течение предшествующих 7 дней принимала таблетки правильно, нет необходимости использовать дополнительные средства контрацепции. Однако, если имеет место другая ситуация, или она пропустила более одной таблетки, необходимо использовать дополнительные меры контрацепции в последующие 7 дней.

Неделя 3

Риск снижения контрацептивной надежности неизбежен из-за предстоящего перерыва в приеме таблеток. Однако, корректируя расписание приема таблеток, можно предотвратить снижение контрацептивной защиты.

Если следовать любому из двух следующих советов, дополнительных способов контрацепции не понадобится, если в течение предшествующих 7 дней перед пропуском таблетки женщина принимала все таблетки правильно. Если это не так, она должна следовать одному из двух способов и также использовать дополнительные меры контрацепции в течение следующих 7 дней.

1. Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. Прием таблеток из новой упаковки должен быть начат, как только закончится текущая упаковка, то есть без перерыва между приемом двух упаковок. Вероятнее всего, кровотечения «отмены» не будет до окончания таблеток из второй упаковки, но могут наблюдаться мажущие кровянистые выделения или прорывное маточное кровотечение в дни приема таблеток.

2. Женщине можно рекомендовать прекратить прием таблеток из данной упаковки. Затем у нее будет 7 дневный перерыв в приеме таблеток, включая дни, когда она забывала принимать таблетки, и потом начать новую упаковку.

В случае пропуска в приеме таблеток и отсутствия в первый свободный от приема препарата интервал кровотечения "отмены" необходимо исключить беременность.

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах

В случае тяжелых реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (таких как, рвота или диарея), всасывание может быть неполным, и необходимо применять дополнительные меры контрацепции.

Если в течение 3-4 часов после приема таблетки отмечается рвота необходимо как можно скорее принять новую, заменяющую таблетку. Если прошло больше 12 часов, по возможности необходимо соблюдать правила приема препарата, указанные в разделе «Прием пропущенных таблеток». Если пациентка не хочет изменять свою обычную схему приема препарата, она должна принять дополнительную таблетку (или несколько таблеток) из другой упаковки.

Как отсрочить кровотечение «отмены»

Для отсрочки дня начала менструации необходимо продолжить прием таблеток Мидиана^® из новой упаковки без перерыва в приеме. Отсрочка возможна до окончания таблеток во второй упаковке.

Во время удлинения цикла могут отмечаться маточные прорывные кровотечения или мажущие кровянистые выделения из влагалища. Возобновить прием препарата Мидиана^® из очередной упаковки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Для переноса дня начала менструации на другой день недели обычного расписания следует укоротить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько это необходимо. Чем короче интервал, тем выше риск того, что кровотечения «отмены» не будет, а во время приема таблеток из следующей упаковки будут отмечаться прорывные кровотечения и мажущие кровянистые выделения (так же как и в случае отсрочки начала менструации).

Отдельные категории пациенток

Дети и подростки

Прием препарата Мидиана^® показан после первого менструального кровотечения. Данных о необходимости изменения дозы не получено.

Пожилые пациентки

Неприменимо. Препарат Мидиана^® не показан после наступления менопаузы.

Печеночная недостаточность

Препарат Мидиана^® противопоказан у женщин с печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Препарат Мидиана^® противопоказан у женщин с тяжелой почечной недостаточностью или острой почечной недостаточностью.

Симптомы: Данные о передозировке препаратом Мидиана^® отсутствуют. Исходя из опыта применения КОК, возможно появление следующих симптомов: тошнота, рвота и  кровотечение «отмены». У девочек до наступления менархе возможно развитие кровотечения «отмены» при случайном приеме препарата.

Лечение: специфического антидота не существует, следует проводить симптоматическое лечение.

Препарат Мидиана^® не показан во время беременности.

Если беременность наступила на фоне применения препарата Мидиана^® его необходимо немедленно отменить.

Доступные данные по применению препарата Мидиана^® во время беременности слишком ограничены, чтобы можно было сделать заключение об отсутствии негативных эффектов препарата на беременность, здоровье плода или новорожденного.

При повторном назначении препарата Мидиана^® следует учитывать высокий риск развития ВТЭ в послеродовом периоде.

Период кормления грудью

КОК могут влиять на лактацию, поскольку они могут уменьшать количество грудного молока и изменять его состав. Поэтому, применение КОК обычно не рекомендуется до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов может проникать в грудное молоко и оказывать влияние на здоровье ребенка.