Дивигель

• — заместительная гормональная терапия при симптомах дефицита эстрогена; — лечение климактерического синдрома, связанного с естественной или искусственной менопаузой, развившейся вследствие хирургического вмешательства.

• — рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе); — диагностированные или подозреваемые эстрогенозависимые злокачественные опухоли яичников, матки, эндометрия; — доброкачественные и злокачественные новообразования половых органов (рак шейки и тела матки, миома матки, рак вульвы, рак яичников) у женщин в возрасте до 60 лет; — доброкачественные новообразования молочной железы у женщин в возрасте до 60 лет; — вагинальные кровотечения неясной этиологии и склонность к маточным кровотечениям; — гиперплазия эндометрия; — опухоли гипофиза; — диффузные заболевания соединительной ткани; — воспалительные заболевания женских половых органов (сальпингоофорит, эндометрит); — гиперэстрогенная стадия климактерического периода; — спонтанные тромбоэмболические заболевания вен (в т.ч. в анамнезе); — тромбоз глубоких вен, легочная эмболия (в т.ч.в анамнезе); — тромбофлебит и острый тромбофлебит (в т.ч. в анамнезе);

• эстрадиол (в форме гемигидрата) 1 мг Вспомогательные вещества: карбомеры (карбопол 974Р), троламин, пропиленгликоль, этанол 96%, вода очищенная - до 1 г. эстрадиол (в форме гемигидрата)500 мкг Вспомогательные вещества: карбомеры (карбопол 974Р), троламин, пропиленгликоль, этанол 96%, вода очищенная - до 0.5 г.

Активное вещество препарата Дивигель — синтетический 17β-эстрадиол — химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу, вырабатываемому в организме женщин яичниками, начиная с первой менструации и вплоть до менопаузы. Эстрогены образуют комплекс со специфическими рецепторами, обнаруженными в клетках различных органов-мишеней — в матке, влагалище, мочеиспускательном канале, молочной железе, печени, гипоталамусе, гипофизе. Комплекс рецептор-лиганд взаимодействует с эстроген-эффекторными элементами генома и специфическими внутриклеточными белками, индуцирующими синтез иРНК, белков и высвобождение цитокинов и факторов роста.

Оказывает феминизирующее влияние на организм. Стимулирует развитие матки, маточных труб, влагалища, стромы и протоков молочных желез, пигментацию в области сосков и половых органов, формирование вторичных половых признаков по женскому типу, рост и закрытие эпифизов длинных трубчатых костей. Способствует своевременному отторжению эндометрия и регулярным кровотечениям, в больших концентрациях вызывает гиперплазию эндометрия, подавляет лактацию, угнетает резорбцию костной ткани, стимулирует синтез ряда транспортных белков (тироксинсвязывающий глобулин; транскортин; трансферрин; ГСПГ), фибриногена. Оказывает прокоагулянтное действие, увеличивает синтез в печени витамин-К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижает концентрацию антитромбина III.

Повышает концентрации в крови тироксина, железа, меди. Оказывает антиатеросклеротическое действие, увеличивает содержание ЛПВП, уменьшает ЛПНП и Хс, повышает концентрацию триглицеридов. Модулирует чувствительность рецепторов к прогестерону и симпатическую регуляцию тонуса гладкой мускулатуры, стимулирует переход внутрисосудистой жидкости в ткани и вызывает компенсаторную задержку натрия и воды. В больших дозах препятствует деградации эндогенных катехоламинов, конкурируя за активные рецепторы катехол-О-метилтрансферазы.

После менопаузы в организме образуется только незначительное количество эстрадиола (из эстрона, находящегося в печени и в жировой ткани). Снижение содержания вырабатываемого в яичниках эстрадиола сопровождается у многих женщин вазомоторной и терморегулирующей нестабильностью (приливы крови к коже лица), расстройствами сна, а также прогрессирующей атрофией слизистой оболочки органов мочеполовой системы.

Вследствие дефицита эстрогенов развивается остеопороз (главным образом позвоночника). После приема внутрь большее количество эстрадиола прежде, чем попасть в кровоток, метаболизируется в просвете (микрофлорой) и стенке кишечника, а также в печени (что приводит к нефизиологически высоким концентрациям эстрона в плазме, а при длительной терапии — к кумуляции эстрона и эстрона сульфата). Последствия накопления этих метаболитов в организме в течение длительного времени еще не выяснены. Известно, что пероральное применение эстрогенов вызывает повышение синтеза белков (в т.ч. ренина), что приводит к повышению АД.

• Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, мигрень, головокружения, депрессия, хорея. Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, тромбофлебит. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, желудочные колики, метеоризм, боль в эпигастральной области, холестатическая желтуха, холелитиаз. Аллергические реакции: в месте нанесения - сыпь, раздражение кожи, гиперемия кожи, контактный дерматит. Со стороны репродуктивной системы: метроррагия, скудные кровянистые выделения, увеличение размеров лейомиомы матки, гиперплазия эндометрия (при назначении без комбинации с прогестероном), карцинома эндометрия (у женщин с интактной маткой после менопаузы), склероз яичников при длительном применении, изменение либидо. Со стороны эндокринной системы: нагрубание (напряжение и/или увеличение) молочных желез, увеличение массы тела, снижение толерантности к углеводам. Со стороны обмена веществ: задержка натрия, кальция и воды (отеки) при длительном применении; приступы порфирии. Прочие: нарушение зрения (изменение кривизны роговицы), хлоазма, меланодермия, вагинальный кандидоз.

• 0,1%

• Гель для наружного применения 0.1% однородный, опалесцирующий Гель для наружного применения 0.1% однородный, опалесцирующий. Гель для наружного применения 0.1% однородный, опалесцирующий.

рецептурные

Лекарственная форма выпуска: Гель для наружного применения, 0,1%.
Первичная упаковка: по 0,5 или 1 г геля в однодозовых трехслойных пакетах из ламинированного алюминия (внутренний слой — ПЭ, средний слой — алюминий, наружный слой — полиэстер). Вторичная упаковка: по 28 или 91 однодозовому пакету в картонной пачке.

Эстроген и его синтетический аналог

Первичная упаковка: по 0,5 или 1 г геля в однодозовых трехслойных пакетах из ламинированного алюминия (внутренний слой — ПЭ, средний слой — алюминий, наружный слой — полиэстер). Вторичная упаковка: по 28 или 91 однодозовому пакету в картонной пачке.

На протяжении первых нескольких месяцев лечения могут наблюдаться прорывные кровотечения, мажущие кровянистые выделения и болезненность или увеличение молочных желез. Как правило, эти эффекты имеют преходящий характер и обычно исчезают на фоне продолжающегося лечения. Нежелательные лекарственные реакции были зарегистрированы, в частности, в трех клинических исследованиях III фазы. Ниже перечислены нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в клинических исследованиях (только те случаи, которые имели возможную связь с трансдермальным применением эстрадиола в дозе 50 или 100 мкг/сут), а также нежелательные лекарственные реакции, наблюдавшиеся в постмаркетинговый период. В целом можно ожидать, что нежелательные лекарственные реакции могут иметь место у 76% пациентов. В клинических исследованиях местные реакции и боль в молочных железах встречались более чем у 10% пациенток.

Частота побочных эффектов препарата расценивается следующим образом: часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10000, <1/1000; частота неизвестна (отмечены в пост-маркетинговый период).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):
- нечасто — доброкачественные новообразования молочной железы, доброкачественные новообразования эндометрия;
- частота неизвестна — миома матки.

Со стороны иммунной системы:
- нечасто — реакции гиперчувствительности;
- частота неизвестна — обострение наследственного ангионевротического отека.

Нарушения питания и обмена веществ:
- часто — отеки, прибавка массы тела, снижение массы тела;
- нечасто — повышение аппетита, гиперхолестеринемия*.

Нарушения психики:
- часто — депрессия, нервозность, сонливость;
- нечасто — тревога, бессонница, апатия, эмоциональная лабильность, нарушение концентрации внимания, изменения либидо и настроения, эйфория*, возбуждение*.

Со стороны нервной системы:
- часто — головная боль, головокружение;
- нечасто — мигрень, парестезии, тремор*.

Со стороны органа зрения:
- нечасто — нарушения зрения*, синдром сухого глаза*;
- редко — непереносимость контактных линз.

Со стороны сердца:
- нечасто — ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов:
- часто — приливы;
- нечасто — повышение АД*, поверхностный флебит*, пурпура*;
- редко — ВТЭ (в т.ч. тромбоз глубоких вен нижних конечностей и малого таза и ТЭЛА);
- частота неизвестна — церебральные ишемические расстройства.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
- нечасто — одышка*, ринит*.

Со стороны ЖКТ:
- часто — тошнота, рвота, спазмы желудка, метеоризм;
- нечасто — запор, диспепсия*, диарея*, нарушения со стороны прямой кишки*;
- частота неизвестна — боль в животе, вздутие живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:
- редко — нарушения функции печени, холестаз;
- частота неизвестна — холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей:
- часто — акне, алопеция, сухость кожи, патология ногтей*, кожные узелки*, гирсутизм*;
- редко — сыпь;
- частота неизвестна — контактный дерматит, экзема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:
- нечасто — патология суставов, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:
- нечасто — учащенное мочеиспускание, задержка мочеиспускания, недержание мочи*, цистит*, изменение цвета мочи*, гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
- часто — ациклические кровотечения из влагалища или мажущие кровянистые выделения, выделения из влагалища, вульвовагиниты, менструальные нарушения, боль или болезненность молочных желез;
- нечасто — увеличение молочных желез, болезненность при пальпации молочных желез, гиперплазия эндометрия, маточные нарушения*;
- редко — дисменорея, состояние, напоминающее предменструальный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:
- часто — раздражение кожи, зуд в месте нанесения препарата, боль, повышенная потливость;
- нечасто — утомляемость, астения*, лихорадка*, гриппоподобный синдром*, недомогание*.

Лабораторные и инструментальные данные:
- нечасто — отклонения от нормы результатов лабораторных анализов*.

*Наблюдались в клинических исследованиях в единичных случаях. Учитывая малый размер популяции (n=611), на основании этих результатов невозможно определить, были ли эти явления нечастыми или редкими.

На фоне лечения эстрогенами/гестагенами наблюдались и другие нежелательные реакции:
- доброкачественные и злокачественные эстрогензависимые новообразования, в частности рак эндометрия;
- инфаркт миокарда и инсульт;
- нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: хлоазма, многоформная эритема, узловатая эритема, тромбоцитопеническая пурпура;
- отмечается повышение риска развития деменции при начале ЗГТ в возрасте старше 65 лет.

У женщин, применяющих комбинированные эстроген-гестагенные препараты свыше 5 лет, отмечается возрастание риска диагностирования рака молочной железы в 2 раза.

В связи с содержанием в составе пропиленгликоля препарат Дивигель может вызывать раздражение кожи.

Риск развития рака яичников
Применение ЗГТ в виде монотерапии эстрогеном или комбинированной терапии эстрогеном-гестагеном было связано со слегка повышенным риском развития рака яичников (см. «Особые указания»). Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований указывает на повышенный риск развития рака яичников у женщин, использующих в настоящее время ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не принимали ЗГТ (ОР 1,43, 95% ДИ: 1,31–1,56). Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет, принимающих ЗГТ на протяжении 5 лет, это приводит приблизительно к 1 дополнительному случаю на 2000 женщин. Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не принимали ЗГТ, приблизительно у 2 женщин из 2000 диагностировали рак яичников в течение 5 лет.

Противопоказания к применению

- повышенная чувствительность к эстрадиолу и/или любому из вспомогательных веществ препарата;
- рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе);
- диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли половых органов (в т.ч. рак эндометрия);
- кровотечения из влагалища неясной этиологии;
- нелеченая гиперплазия эндометрия;
- выявленная приобретенная или наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу включая дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S);
- венозные тромбозы и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз и тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);
- активные или недавно перенесенные артериальные тромбоэмболические заболевания (в т.ч. стенокардия, инфаркт миокарда);
- врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона, Ротора);
- доброкачественные или злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе;
- холестатическая желтуха или выраженный холестатический зуд (в т.ч. усиление их проявлений во время предшествующей беременности или на фоне приема препаратов, содержащих половые гормоны);
- острое заболевание печени или наличие заболевания печени в анамнезе, если результаты функциональных проб печени не вернулись к норме;
- порфирия.

С осторожностью: миома матки; эндометриоз; наличие факторов риска тромбоэмболических расстройств; наличие факторов риска эстрогензависимых опухолей (рак молочной железы у родственников первой линии родства); артериальная гипертензия; заболевания печени (в т.ч. аденома печени) при нормальных показателях функциональных проб печени; сахарный диабет с или без диабетической ангиопатии; холелитиаз; мигрень или сильная головная боль; системная красная волчанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе; эпилепсия; бронхиальная астма; отосклероз; сердечная недостаточность; почечная недостаточность; ишемическая болезнь сердца; серповидноклеточная анемия; хлоазма в анамнезе; гипертриглицеридемия в анамнезе; наследственный ангионевротический отек. Опыт применения у женщин старше 65 лет ограничен.

При беременности и кормлении

Препарат Дивигель не показан к применению во время беременности. Если во время лечения препаратом Дивигель наступает беременность, лечение следует немедленно прекратить.

Результаты большинства эпидемиологических исследований, проведенных к настоящему времени и касающихся случайного воздействия эстрогенов на плод, не указывают на наличие тератогенного или фетотоксического эффекта.

Препарат Дивигель не показан к применению во время грудного вскармливания.

При нарушениях функции почек

Эстрогены вызывают задержку жидкости в организме. Пациентки с сердечной или почечной недостаточностью должны находиться под постоянным наблюдением врача.

— заместительная гормональная терапия при симптомах дефицита эстрогена;

— лечение климактерического синдрома, связанного с естественной или искусственной менопаузой, развившейся вследствие хирургического вмешательства.