ДУТАСТЕРИД/ТАМСУЛОЗИН ШТАДАФАРМА

- женщинам, детям и подросткам.
- пациентам с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5-альфа-редуктазы, тамсулозину (включая ангионевротический отек, вызванный тамсулозином), сое, арахису или любому из вспомогательных веществ.
- пациентам с ортостатической гипотензией в анамнезе.
- пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью.

Дутастерид/Тамсулозин — это комбинация двух лекарственных средств: дутастерида, двойного ингибитора 5-альфа-редуктазы (5-АФР), и тамсулозина гидрохлорида, антагониста α1a- и α1d-адренорецепторов. Эти препараты обладают взаимодополняющими механизмами действия, которые быстро улучшают симптомы, поток мочи и снижают риск острой задержки мочи (ОЗМ) и необходимость хирургического вмешательства по поводу ДГПЖ.
Дутастерид ингибирует изоферменты 5-альфа-редуктазы 1-го и 2-го типа, которые отвечают за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является основным андрогеном, ответственным за рост и развитие ВРН. Тамсулозин ингибирует α1a и α1d адренергические рецепторы в гладкой мускулатуре стромы простаты и шейки мочевого пузыря. Примерно 75 % α1-рецепторов в простате относятся к подтипу α1a.

Всасывание
Дутастерид
После перорального приема разовой дозы дутастерида 0,5 мг время достижения пиковых концентраций дутастерида в сыворотке крови составляет от 1 до 3 часов. Абсолютная биодоступность составляет около 60 %. На биодоступность дутастерида не влияет пища.
Тамсулозин
Тамсулозин всасывается в кишечнике, и его биодоступность практически полная. Скорость и степень всасывания тамсулозина снижаются, если принимать его в течение 30 минут после еды. Равномерности всасывания можно способствовать, если пациент будет принимать дутастерид/тамсулозин всегда после одного и того же приема пищи. Тамсулозин демонстрирует дозопропорциональную экспозицию в плазме крови.
Уровень тамсулозина в плазме крови достигает пика примерно через 6 часов после приема одной дозы тамсулозина в постпрандиальном состоянии. Устойчивое равновесие достигается через пять дней после приема нескольких доз, при этом Cmax у пациентов примерно на 2/3 выше, чем после приема одной дозы. Хотя это наблюдение было сделано на пожилых пациентах, аналогичный результат можно было бы ожидать и у молодых людей.

Распределение
Дутастерид
Дутастерид имеет большой объем распределения (300-500 л) и с высокой степенью сродства связывается с белками плазмы (>99,5%). При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% от стабильной концентрации через 1 месяц и примерно 90% через 3 месяца.
Равновесные концентрации в сыворотке крови (Css), составляющие примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев приема 0,5 мг один раз в день. Средний коэффициент разделения дутастерида в сыворотке крови и сперме составил 11,5 %.
Тамсулозин
У мужчин тамсулозин примерно на 99% связывается с белками плазмы. Объем распределения небольшой (около 0,2 л/кг).
Биотрансформация
Дутастерид
Дутастерид интенсивно метаболизируется in vivo. In vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5 до трех моногидроксилированных метаболитов и одного дигидроксилированного метаболита.
После перорального приема дутастерида в дозе 0,5 мг/сут до устойчивого состояния от 1,0% до 15,4% (в среднем 5,4%) принятой дозы выводится в неизмененном виде с калом. Остальная часть выводится с калом в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39%, 21%, 7% и 7% от общего количества препарата, и 6 второстепенных метаболитов (менее 5% каждый). В моче человека обнаруживаются только следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0,1% от дозы).
Тамсулозин
Энантиомерная биоконверсия тамсулозина гидрохлорида (R (-) изомера) в S (+) изомер у человека не происходит. Тамсулозина гидрохлорид интенсивно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, и менее 10% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследований in vitro показывают, что в метаболизме тамсулозина участвуют CYP3A4 и CYP2D6, а также другие изоферменты CYP, которые принимают незначительное участие.
Ингибирование печеночных ферментов метаболизма препарата может привести к повышению экспозиции к тамсулозину. Метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются обширной конъюгации с глюкуронидом или сульфатом перед выведением через почки.
Элиминация
Дутастерид
Элиминация дутастерида зависит от дозы, и этот процесс, по-видимому, осуществляется двумя параллельными путями элиминации, один из которых насыщается при клинически значимых концентрациях, а другой не насыщается. При низких концентрациях в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится как по концентрационно-зависимому пути элиминации, так и по концентрационно-независимому пути элиминации. При приеме разовых доз 5 мг и менее наблюдается быстрый клиренс и короткий период полувыведения - от 3 до 9 дней.
При терапевтических концентрациях после многократного приема в дозе 0,5 мг/сут преобладает более медленный, линейный путь элиминации, а период полувыведения составляет примерно 3-5 недель.
Тамсулозин
Тамсулозин и его метаболиты выводятся в основном с мочой, при этом около 9% дозы остается в неизмененном виде.
После внутривенного или перорального приема препарата с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина из плазмы крови составляет от 5 до 7 часов. Благодаря контролируемой по скорости фармакокинетике всасывания тамсулозина в капсулах с модифицированным высвобождением, предполагаемый период полувыведения тамсулозина в состоянии насыщения составляет около 10 часов, а в устойчивом состоянии - около 13 часов.
Пациенты пожилого возраста
Дутастерид
Фармакокинетика дутастерида оценивалась у 36 здоровых мужчин в возрасте 24-87 лет после однократного приема дозы 5 мг дутастерида. Значительного влияния возраста на экспозицию дутастерида не наблюдалось, однако период полувыведения был короче у мужчин моложе 50 лет. Период полувыведения статистически не отличался при сравнении возрастной группы 50-69 лет с возрастной группой старше 70 лет.
Тамсулозин
Сравнительное перекрестное исследование общей экспозиции (AUC) и периода полувыведения тамсулозина гидрохлорида показало, что фармакокинетическая диспозиция тамсулозина гидрохлорида может быть несколько длиннее у пожилых мужчин по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Внутренний клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с кислым гликопротеином А1 (КГП), но уменьшается с возрастом, в результате чего общая экспозиция (AUC) на 40% выше у людей в возрасте 55-75 лет по сравнению с людьми в возрасте 20-32 лет.
Почечная недостаточность
Дутастерид
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Однако менее 0,1% от дозы 0,5 мг дутастерида в стабильном состоянии выводится с мочой человека, поэтому у пациентов с нарушениями функции почек не ожидается клинически значимого повышения концентрации дутастерида в плазме крови.
Тамсулозин
Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 человек с легкой или умеренной (30 ≤ CLcr < 70 мл/мин/ 1,73м2) или умеренно-тяжелой (10 ≤ CLcr < 30 мл/мин/ 1,73м2) почечной недостаточностью, а также у 6 нормальных людей (CL cr > 90 мл/мин/1,73м2). В то время как наблюдалось изменение общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови в результате нарушения связывания ПГК, свободная (активная) концентрация тамсулозина гидрохлорида, а также внутренний клиренс оставались относительно постоянными. Поэтому пациентам с нарушениями функции почек не требуется коррекция дозы тамсулозина гидрохлорида. Однако пациенты с почечной болезнью в последней стадии (CLcr <10 мл/мин/1,73м2) не изучались.
Печеночная недостаточность
Дутастерид
Влияние на фармакокинетику дутастерида при печеночной недостаточности не изучалось. Поскольку дутастерид выводится в основном путем метаболизма, ожидается, что у таких пациентов концентрация дутастерида в плазме крови будет повышена, а период полувыведения дутастерида будет увеличен.
  Тамсулозин
Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 8 пациентов с умеренной печеночной дисфункцией (классификация Чайлд-Пью: классы А и В) и 8 здоровых людей. Хотя наблюдалось изменение общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови в результате изменения связывания с GGA, свободная (активная) концентрация тамсулозина гидрохлорида существенно не изменялась, при этом наблюдалось скромное изменение (32%) внутреннего клиренса свободного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациентам с умеренной печеночной дисфункцией не требуется коррекция дозы тамсулозина гидрохлорида. Тамсулозина гидрохлорид не изучался у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Беременность
Как и все другие ингибиторы 5-альфа-редуктазы, дутастерид ингибирует превращение тестостерона в дигидротестостерон и может, в случае приема женщиной, вынашивающей плод мужского пола, препятствовать развитию наружных половых органов плода. Небольшое количество дутастерида было обнаружено в сперме людей, принимавших дутастерид. Неизвестно, может ли быть оказано негативное влияние на плод мужского пола, если его мать подвергнется воздействию спермы пациента, получавшего дутастерид (риск наиболее высок в течение первых 16 недель беременности).
Как и в случае со всеми ингибиторами 5-альфа-редуктазы, пациенту рекомендуется избегать контакта со спермой, используя презерватив, если женщина беременна или может быть беременна.
Лактация
Неизвестно, выделяется ли дутастерид или тамсулозин в человеческое молоко.

Дозировка
Взрослые (включая пациентов пожилого возраста)
Рекомендуемая доза дутастерида/тамсулозина составляет одну капсулу (0,5 мг/0,4 мг) один раз в день.
При необходимости дутастерид/тамсулозин можно использовать в качестве замены сопутствующей терапии дутастеридом плюс тамсулозина гидрохлорид для упрощения лечения.
При наличии клинических показаний можно рассмотреть возможность прямого перехода с монотерапии дутастеридом или тамсулозина гидрохлоридом на дутастерид/тамсулозин.
 Почечная недостаточность
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида/тамсулозина не изучалось. Ожидается, что коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не потребуется.
Печеночная недостаточность
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида/тамсулозина не изучалось, поэтому его следует с осторожностью применять у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Применение дутастерида/тамсулозина противопоказано пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Педиатрическая популяция
Применение дутастерида/тамсулозина в педиатрической популяции (до 18 лет) противопоказано.
Форма выпуска
Для перорального применения.
Пациентов следует проинформировать о проглатывании капсул целиком примерно через 30 минут после приема пищи в одно и то же время каждый день. Капсулы нельзя разжевывать и открывать. Контакт с содержимым капсулы дутастерида, находящегося внутри твердой капсулы, может вызвать раздражение слизистой оболочки ротоглотки.

Информация о действии Дутастерида/Тамсулозина в случае передозировки отсутствует. Следующие утверждения отражают информацию, имеющуюся по отдельным компонентам.
Дутастерид
В исследованиях дутастерида у добровольцев разовые суточные дозы дутастерида до 40 мг/сут (80-кратная терапевтическая доза) принимались в течение 7 дней без существенных проблем с безопасностью. В клинических исследованиях пациенты получали суточную дозу 5 мг в течение 6 месяцев без каких-либо побочных эффектов в дополнение к тем, которые наблюдались при терапевтической дозе 0,5 мг. Специфического антидота для дутастерида не существует, поэтому при подозрении на передозировку следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.
Тамсулозин
Сообщалось об одном случае острой передозировки тамсулозина гидрохлорида 5 мг. Наблюдались острая гипотензия (систолическое артериальное давление 70 мм рт. ст.), рвота и диарея, которые лечились заменой жидкости, и пациентка была выписана в тот же день. 
В случае острой гипотензии после передозировки необходимо обеспечить сердечно-сосудистую поддержку. Артериальное давление и частота сердечных сокращений нормализуются, когда пациент находится в лежачем положении. Если эта мера не дает желаемого эффекта, при необходимости можно применить плазморасширяющие препараты и вазопрессоры. Необходимо следить за функцией почек и применять общие поддерживающие меры. Диализ вряд ли поможет, так как тамсулозин имеет высокую степень связывания с белками плазмы.
Для предотвращения всасывания могут быть приняты меры, такие как эмезис. При больших количествах можно провести промывание желудка, принять активированный уголь и осмотическое слабительное, например сульфат натрия.

Применение Дутастерида/Тамсулозина противопоказано женщинам. Исследования по изучению влияния Дутастерида/Тамсулозина на беременность, лактацию и фертильность не проводились. Следующая информация отражает данные, полученные в ходе исследований отдельных компонентов.
Применение при беременности и период лактации 
Беременность
Как и все другие ингибиторы 5-альфа-редуктазы, дутастерид ингибирует превращение тестостерона в дигидротестостерон и может, в случае приема женщиной, вынашивающей плод мужского пола, препятствовать развитию наружных половых органов плода. Небольшое количество дутастерида было обнаружено в сперме людей, принимавших дутастерид. Неизвестно, может ли быть оказано негативное влияние на плод мужского пола, если его мать подвергнется воздействию спермы пациента, получавшего дутастерид (риск наиболее высок в течение первых 16 недель беременности).
Как и в случае со всеми ингибиторами 5-альфа-редуктазы, пациенту рекомендуется избегать контакта со спермой, используя презерватив, если женщина беременна или может быть беременна.
Лактация
Неизвестно, выделяется ли дутастерид или тамсулозин в человеческое молоко.
Фертильность
Сообщалось, что дутастерид влияет на характеристики спермы (уменьшение количества сперматозоидов, объема спермы и подвижности сперматозоидов) у здоровых мужчин. Нельзя исключать возможность снижения фертильности у мужчин.
Влияние на способность управлять автомобилем и сложными механизмами
Исследования влияния дутастерида/тамсулозина на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не проводились. Однако пациентов, принимающих дутастерид/тамсулозин, следует предупредить о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической гипотензией, таких как головокружение.

Исследования лекарственного взаимодействия с дутастеридом/тамсулозином не проводились. Следующая информация отражает имеющиеся данные по каждому из компонентов в отдельности.
Дутастерид
Влияние других препаратов на фармакокинетику дутастерида
Дутастерид выводится преимущественно в виде метаболитов. Исследования in vitro показывают, что его метаболизм катализируется CYP3A4 и CYP3A5. Официальных исследований взаимодействия с мощными ингибиторами CYP3A4 не проводилось. Однако в популяционном фармакокинетическом исследовании концентрация дутастерида в сыворотке крови была в среднем в 1,6-1,8 раза выше, соответственно, у небольшого числа пациентов, принимавших одновременно верапамил или дилтиазем (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы Р-гликопротеина), по сравнению с другими пациентами.
Длительное сочетание дутастерида с мощными ингибиторами фермента CYP3A4 (например, ритонавиром, индинавиром, нефазодоном, итраконазолом, кетоконазолом, принимаемыми внутрь) может повысить концентрацию дутастерида в сыворотке крови. Дополнительное ингибирование 5-альфа-редуктазы вряд ли произойдет при увеличении дозы дутастерида. Однако при возникновении побочных эффектов можно рассмотреть вопрос о снижении частоты приема дутастерида. Следует отметить, что в случае ингибирования фермента длительный период полувыведения может еще более удлиниться, и для достижения нового устойчивого состояния может потребоваться более 6 месяцев сопутствующего лечения.
Прием 12 г холестирамина через час после приема разовой дозы дутастерида 5 мг не повлиял на фармакокинетику дутастерида.
Влияние дутастерида на фармакокинетику других препаратов
В небольшом двухнедельном исследовании (n=24) у здоровых мужчин дутастерид (0,5 мг в сутки) не влиял на фармакокинетику тамсулозина и теразозина. Кроме того, в этом исследовании не было обнаружено признаков какого-либо фармакодинамического взаимодействия.
Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина и дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не индуцирует/ингибирует CYP2C9 или P-гликопротеиновый транспортер. Исследования взаимодействия in vitro показывают, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4.
Тамсулозин
Одновременный прием тамсулозина гидрохлорида с лекарственными средствами, которые могут вызывать снижение артериального давления, включая анестетики, ингибиторы ФДЭ5 и другие антагонисты альфа1-адренорецепторов, может привести к усилению гипотензивного эффекта.
Другие антагонисты альфа1-адренорецепторов могут вызвать усиление эффекта снижения артериального давления. Дутастерид-тамсулозин не следует применять в комбинации с другими антагонистами альфа1-адренорецепторов.
Совместное применение тамсулозина гидрохлорида и кетоконазола (мощного ингибитора CYP3A4) приводило к увеличению Cmax и AUC (площади под кривой) тамсулозина гидрохлорида в 2,2 и 2,8 раза соответственно. Одновременный прием тамсулозина гидрохлорида и пароксетина (мощного ингибитора CYP2D6) увеличивал Cmax и AUC тамсулозина гидрохлорида в 1,3 и 1,6 раза соответственно.
При совместном назначении тамсулозина гидрохлорида с мощными ингибиторами CYP3A4 ожидается аналогичное увеличение экспозиции тамсулозина гидрохлорида у лиц с медленным метаболизмом CYP2D6 по сравнению с лицами с широким метаболизмом CYP2D6. Влияние совместного приема ингибиторов CYP3A4 и CYP2D6 с тамсулозина гидрохлоридом клинически не оценивалось, однако существует вероятность значительного увеличения экспозиции тамсулозина.
Одновременный прием тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые шесть часов в течение шести дней) приводил к снижению клиренса (26%) и увеличению AUC (44%) тамсулозина гидрохлорида. Следует соблюдать особую осторожность при совместном применении дутастерида и тамсулозина с циметидином.
 Окончательное исследование взаимодействия тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo неубедительны. Однако диклофенак и варфарин могут увеличивать скорость выведения тамсулозина. Одновременное применение варфарина и тамсулозина гидрохлорида следует использовать с осторожностью.
Не сообщалось о взаимодействии тамсулозина гидрохлорида с атенололом, эналаприлом, нифедипином или теофиллином. Одновременное применение с фуросемидом вызывает снижение уровня тамсулозина в плазме крови, но поскольку уровень остается в пределах нормы, корректировка дозы не требуется.
In vitro свободная фракция тамсулозина в плазме крови человека не изменяется под действием диазепама, пропранолола, трихлорметиазида, хлормадинона, амитриптилина, диклофенака, глибенкламида и симвастатина. Тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.

Хранить при температуре не выше 30°С.

По рецепту

Состав: 
активные вещества: 0,5 мг дутастерида и 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида (что эквивалентно 0,367 мг тамсулозина).
Вспомогательные вещества: гипромеллозы каррагинат (E407), калия хлорид, титана диоксид (E171), красный оксид железа (E172), оранжево-желтый S (E110), глицерил монокаприоккрат (тип I), бутилированный гидрокситолуол (E321), желатин, глицерин, желтый оксид железа (E172), среднецепочечные триглицериды, лецитин (может содержать соевое масло) (Е322), микрокристаллическая целлюлоза, сополимер метилакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) дисперсия 30% сополимер метилакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), стеарат магния, гидроксид натрия, триацетин, тальк.
Форма выпуска
По 30 капсул во флаконах из полиэтилена высокой плотности, запечатанных алюминиевой фольгой для защиты от детей.  1 флакон помещен в картонную коробку с инструкцией по применению.

антагонисты α1-адренорецепторов

твердые капсулы

Представленные ниже данные относятся к совместному назначению дутастерида и тамсулозина по результатам 4-летнего анализа исследования CombAT (Combination Avidart and Tamsulosin), в котором сравнивались дутастерид 0,5 мг и тамсулозин 0,4 мг, назначаемые один раз в день в течение четырех лет в качестве совместного приема или монотерапии. Была продемонстрирована биоэквивалентность между дутастеридом/тамсулозином и совместным приемом дутастерида и тамсулозина. Информация о профилях побочных эффектов отдельных компонентов (дутастерида и тамсулозина) представлена ниже. Следует отметить, что не все нежелательные явления, о которых сообщалось в отношении отдельных компонентов, были зарегистрированы и в отношении дутастерида/тамсулозина. Тем не менее, эти нежелательные явления были включены, чтобы предоставить информацию врачу.

Результаты 4-летнего исследования CombAT показали, что частота возникновения любых побочных реакций, по оценке исследователя, в течение первого, второго, третьего и четвертого года лечения составила соответственно 22%, 6%, 4% и 2% для комбинированной терапии дутастеридом + тамсулозином, 15%, 6%, 3% и 2% для монотерапии дутастеридом и 13%, 5%, 2% и 2% для монотерапии тамсулозином. Более высокая частота побочных реакций в группе комбинированной терапии в первый год лечения была обусловлена более высокой частотой встречаемости в этой группе нарушений репродуктивного тракта, в частности нарушений эякуляции.

В таблице ниже приведены связанные с препаратом нежелательные явления, о которых, по мнению исследователя, сообщалось с частотой более или равной 1% в течение первого года лечения в исследовании CombAT, клинических исследованиях монотерапии БПХ и исследовании REDUCE.

Кроме того, ниже перечислены побочные эффекты тамсулозина, основанные на общедоступной информации. Частота побочных эффектов может увеличиваться при применении комбинированной терапии.

Частота побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях, следующая:

Частые ≥1/100 - <1/10, нечастые ≥1/1 000 - <1/100, редкие ≥1/10 000 - <1/1 000, очень редкие

<1/10.000. Внутри каждой группы по классификации системных органов нежелательные явления представлены в порядке убывания степени тяжести.

a Дутастерид + тамсулозин: данные исследования CombAT - частота этих нежелательных явлений снижается в течение периода лечения, с первого по четвертый год.

b Дутастерид: данные клинических исследований при ДГПЖ с применением монотерапии.

c Тамсулозин: информация из Европейского основного профиля безопасности тамсулозина.

d Исследование REDUCE.

1 Составной термин "сердечная недостаточность" включает: застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, левожелудочковую недостаточность, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую левожелудочковую недостаточность, острую правожелудочковую недостаточность, желудочковую недостаточность, сердечно-легочную недостаточность, застойную кардиомиопатию.

2. Включает боль в груди при пальпации и увеличение груди.

3. Эти сексуальные нежелательные явления связаны с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти нежелательные явления могут сохраняться после прекращения лечения. Роль дутастерида в их сохранении неизвестна.

 ^   Включает уменьшение объема спермы.

-Лечение умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).
-Снижение риска острой задержки мочи (ОЗМ) и хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами ДГПЖ.

твердые капсулы с оранжевой крышечкой и коричневым корпусом размера 24 мм, содержащие гранулы от белого до темно-белого цвета и одну желтую мягкую желатиновую капсулу с маслянистой и желтоватой жидкостью.

3 года.