Иммунат

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Иммунат представляет собой высокоочищенный лиофилизированный концентрат комплекса факторов свертывания крови VIII и Виллебранда, приготовленный из человеческой плазмы, дважды вирус инактивированный (обработка горячим паром и сольвент-детергентная обработка).
Комплекс фактор VIII/фактор Виллебранда состоит из 2 молекул, фактора VIII (фVIII) и фактора Виллебранда (фВ), с различными физиологическими функциями. Активированный фактор VIII является кофактором активации фактора IX, который ускоряет переход фактора X в активированный фактор X. Активированный фактор X необходим для превращения протромбина в тромбин. Тромбин, в свою очередь, превращает фибриноген в фибрин, и формируется сгусток. Гемофилия А - наследственное сцепленное с полом нарушение свертывающей системы крови, обусловленное дефицитом фVIII, в результате которого у больных развиваются профузные кровотечения или кровоизлияния в суставы, мышцы или внутренние органы как в результате травм и хирургических вмешательств, так и спонтанно. Заместительная терапия повышает содержание фVIII в плазме и тем самым временно корректирует дефицит фактора и снижает тенденцию к кровоточивости.
ФВ кроме функции белка, стабилизирующего фVIII в плазме, способствует адгезии
тромбоцитов к месту повреждения сосуда, участвует в агрегации тромбоцитов и необходим для заместительной терапии у пациентов с болезнью Виллебранда.

Все фармакокинетические параметры лекарственного средства ИММУНАТ были измерены у больных с тяжелой формой гемофилии А (уровень фактора VIII ≤ 1%). Анализ

образцов плазмы проводился в центральной лаборатории методом хромогенного анализа фактора VIII. Фармакокинетические параметры, полученные в результате перекрестного исследования лекарственного средства ИММУНАТ у 18 ранее леченых пациентов старше 12 лет, перечислены в таблице.

Фармакокинетические параметры лекарственного средства ИММУНАТ у 18 пациентов с тяжелой формой гемофилии А (доза = 50 МЕ/кг):

Параметр	Среднее	Стандартное отклонение	Медиана	Доверительный интервал 90%
AUC0- ([МЕ х ч/мл])	12,2	3,1	12,4	11,1 – 13,2
Смакс (МЕ/мл)	1,0	0,3	0,9	0,8 – 1,0
Тмакс (ч)	0,3	0,1	0,3	0,3- 0,3
Конечное время полувыведения Т½ (ч)	12,7	3,2	12,2	10,8 – 15,3
Клиренс (мл/ч)	283	146	232	199 - 254
Среднее время циркуляции MRT (ч)	15,3	3,6	15,3	12,1 – 17,2
Объем распределения Vss (мл)	4166	2021	3613	2815 - 4034
Инкремент восстановления ([МЕ/мл]/(МЕ/кг])	0,020	0,006	0,019	0,016 – 0,020

Иммунат представляет собой высокоочищенный лиофилизированный концентрат комплекса факторов свертывания крови VIII и Виллебранда, приготовленный из человеческой плазмы, дважды вирусинактивированный (обработка горячим паром и сольвент-детергентная обработка).

Комплекс фактор VIII/фактор Виллебранда состоит из 2 молекул, фактора VIII (фVIII) и фактора Виллебранда (фВ), с различными физиологическими функциями. Активированный фактор VIII является кофактором активации фактора IX, который ускоряет переход фактора X в активированный фактор X. Активированный фактор X необходим для превращения протромбина в тромбин. Тромбин, в свою очередь, превращает фибриноген в фибрин, и формируется сгусток. Гемофилия А - наследственное сцепленное с полом нарушение свертывающей системы крови, обусловленное дефицитом фVIII, в результате которого у больных развиваются профузные кровотечения или кровоизлияния в суставы, мышцы или внутренние органы как в результате травм и хирургических вмешательств, так и спонтанно. Заместительная терапия повышает содержание фVIII в плазме и тем самым временно корректирует дефицит фактора и снижает тенденцию к кровоточивости.

ФВ кроме функции белка, стабилизирующего фVIII в плазме, способствует адгезии тромбоцитов к месту повреждения сосуда, участвует в агрегации тромбоцитов и необходим для заместительной терапии у пациентов с болезнью Виллебранда.

Следует с осторожностью применять у детей до 6 лет, редко получавших лечение препарата фVIII.

Контролируемые исследования, подтверждающие безопасность применения концентратов фактора свертывания VIII человека при беременности и в период лактации, не проводились. Поэтому при беременности и в период лактации препарат следует назначать только по строгим показаниям.

Симптомы передозировки неизвестны.
Относительно возможности тромбозов и гемолиза у пациентов с группами А(II), B(III) или АВ(IV) см. раздел «Особые указания».

Развитие аллергических реакций возможно, как и на в/в введение любых белковых препаратов. В этих случаях следует немедленно прекратить введение препарата и проводить лечение в зависимости от реакции и ее тяжести. При легких реакциях назначаются противошоковые препараты, в тяжелых случаях проводится противошоковая терапия.
Пациенты с гемофилией А
Ингибиторы
Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору VIII является известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией А. Эти ингибиторы обычно являются IgG иммуноглобулинами, направлены против прокоагулянтной активности фактора VIII и измеряются в единицах Бетесда (БЕ) на мл плазмы (модифицированный метод Бетесда). Риск развития ингибиторов коррелирует с длительностью применения фактора свертывания VIII, причем риск наиболее высок в течение первых 20 дней применения. В редких случаях ингибиторы могут развиваться после первых 100 дней применения. Отмечены случаи рецидива (низкий титр антител) у ранее леченых пациентов, имевших более 100 дней введения, после перевода пациента с одного препарата фактора VIII на другой. Для своевременного выявления ингибиторов следует проводить тщательное клиническое наблюдение и лабораторное обследование больных, находящихся на лечении препаратами фактора свертывания VIII человека. Если ожидаемый уровень активности фактора VIII не достигается, или кровотечение не удается контролировать адекватной дозой, необходимо провести тестирование на развитие антител к фактору VIII.
Терапия фактором VIII может быть неэффективной у пациентов с высоким уровнем
антител, в таком случае должны быть рассмотрены другие варианты лечения. Контроль таких пациентов должен проводиться врачами, имеющими опыт лечения гемофилии с ингибиторами к фактору VIII.
Ингибиторы преимущественно наблюдались у пациентов, ранее не проходивших лечение. См. раздел «Побочные действия».
Пациенты с болезнью Виллебранда
Ингибиторы
У пациентов с болезнью Виллебранда, особенно Тип III, могут развиваться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору Виллебранда. Если не удается достичь желаемого уровня активности фактора Виллебранда в плазме, или кровотечение не контролируется соответствующей дозой лекарственного средства, необходимо провести исследования плазмы крови пациентов на наличие ингибиторов к фактору Виллебранда. Для пациентов с высоким уровнем ингибиторов, терапия фактором Виллебранда может быть неэффективна, поэтому необходимо предусмотреть другие способы лечения.
Случаи тромбозов
Существует риск развития тромболитических осложнений, особенно у пациентов с известными клиническими и лабораторными факторами риска. Поэтому, пациенты должны наблюдаться для выявления ранних признаков тромбоза. Необходимо применять профилактику против венозной тромбоэмболии согласно действующим медицинским стандартам. Поскольку лекарственное средство ИММУНАТ содержит относительно высокие количества фактора VIII по отношению к фактору Виллебранда, лечащий врач должен принять во внимание то, что продолжительное лечение лекарственным средством может стать причиной повышения уровня фактора свертывания крови VIII. У пациентов, принимающих лекарственное средство ИММУНАТ необходимо мониторировать уровень фактора VIII, чтобы избежать чрезмерного повышения уровня фактора VIII в плазме, который может увеличить риск тромбозов.
Иммунат производится из плазмы человека. При использовании плазмы или продуктов, приготовленных из человеческой плазмы, нельзя полностью исключить риск передачи инфекционных агентов, в т.ч. пока еще не известных. Однако риск передачи инфекционных агентов максимально снижен, благодаря следующим мерам:
тщательный медицинское обследование и отбор доноров и скрининговое тестирование отдельных доз и пулов плазмы на HbsAg и антитела к ВИЧ и гепатиту С;
исследование пулов плазмы на геномные последовательности вируса гепатита С;
включение в процесс производства обработки горячим паром и сольвент-детергентной обработки с целью удаления/инактивации вирусов, эффективность которых доказана на вирусах-моделях. Подтверждена эффективность данных методов в отношении ВИЧ-1, ВИЧ-2, гепатитов С, А и В.
Используемые в процессе производства методы удаления/инактивации вирусов могут быть частично эффективны в отношении некоторых безоболочечных вирусов, таких как парвовирус В19. Инфекция, вызванная парвовирусом В19 может привести к серьезному заболеванию у беременных женщин (инфицирование плода) и у пациентов с иммунодефицитом или повышенным распадом эритроцитов (например, при гемолитической анемии).
При лечении плазменными концентратами фVIII рекомендуется соответствующая вакцинация больных (против гепатитов А и В).
Содержание натрия в максимальной суточной дозе препарата составляет 200 мг, что следует учитывать у лиц, находящихся на гипо- и бессолевой диете.
Применение при беременности и лактации
Контролируемые исследования, подтверждающие безопасность применения концентратов фактора свертывания VIII человека при беременности и в период лактации, не проводились. Поэтому при беременности и в период лактации препарат следует назначать только по строгим показаниям.
Применение в детском возрасте
Следует с осторожностью применять у детей до 6 лет, редко получавших лечение препарата фVIII.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Иммунат не оказывает действия на способность управления автомобилем и выполнения работы, требующей повышенной концентрации внимания и двигательной реакции.

Взаимодействие препаратов фVIII человека с другими лекарственными средствами неизвестно.
Перед введением Иммунат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, что может ухудшить эффективность и безопасность препарата.
Желательно промывать общий венозный доступ изотоническим (физиологическим) раствором хлорида натрия перед и после введения Иммуната.

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С. Срок годности - 2 года.

Химическая и физическая стабильность готового раствора для в/в введения сохраняется в течение 3 ч при температуре 20-25°С.

С микробиологической точки зрения, препарат может включать риск микробного загрязнения, поэтому препарат следует использовать немедленно после растворения.

Если готовый раствор препарата не используется немедленно, то ответственность за время и условия хранения несет пользователь.

 Препарат после приготовления раствора вводится в/в медленно. Терапия должна начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии. Дозы и продолжительность заместительной терапии зависят от степени дефицита фVIII, локализации, интенсивности кровотечения и тяжести клинического состояния больного. Количество вводимого фVIII выражается в Международных Единицах (ME), которые соответствуют общепринятому стандарту ВОЗ для препаратов, содержащих фVIII. Активность фVIII в плазме выражается или в процентах (соответствует нормальной плазме человека), или в Международных Единицах (соответствует Международному Стандарту для фVIII в плазме).

Одна Международная Единица (ME) активности фVIII эквивалентна такому же количеству фVIII в 1 мл нормальной плазмы человека.

Расчет требуемой дозы фVIII основывается на эмпирически установленном факте, что при введении 1 ME фVIII на кг массы тела активность фVIII в плазме повышается на 2% от нормальной активности. Доза препарата рассчитывается по следующей формуле: Необходимая доза Иммуната (ME фVIII) = масса тела (кг) х желаемое повышение фVIII (в%) х 0,5.

В каждом конкретном случае количество вводимого препарата и частота введения должны соотноситься с клинической эффективностью.

Кровотечения и хирургические вмешательства

В случае нижеперечисленных геморрагических эпизодов активность фактора VIII в плазме не должна быть ниже рекомендуемой.

Количество и частота введения препарата должны быть в соответствии с клиническим ответом в каждом конкретном случае.

В течение курса лечения рекомендуется определять активность фVIII в плазме с целью коррекции дозы и частоты введения препарата. Точный мониторинг заместительной терапии на основании данных коагулогических исследований (активность фVIII в плазме), особенно необходим при больших хирургических вмешательствах. Отдельные пациенты могут отличаться по их ответу на фVIII и демонстрировать различный уровень выхода препарата и период полувыведения.

Педиатрическая популяция

Следует с осторожностью применять у детей до 6 лет, редко получавших лечение препаратами фVIII, поскольку доступны лишь ограниченные данные по этой группе пациентов.

Длительная профилактика

Для длительной профилактики при тяжелых формах гемофилии А рекомендуются дозы 20-40 МЕ фVIII на кг массы тела каждые 2-3 сут. В некоторых случаях, особенно у пациентов младшего возраста, для профилактики геморрагии может потребоваться уменьшение интервалов между введениями или увеличение доз препарата.

Если не удается достичь ожидаемого повышения активности фактора в плазме пациента или купировать кровотечение введением расчетных доз препарата, необходимо провести

исследование на наличие ингибиторов к фVIII. У пациентов с титром ингибиторов ниже

10 Бетезда Единиц (БЕ) на 1 мл ингибитор можно нейтрализовать дополнительным введением человеческого фVIII. У пациентов с титром ингибитора выше 10 БЕ/мл или с высоким ответом в анамнезе (high-responders) эффективно купировать кровотечения введением фVIII, как правило, не удается. В этих случаях следует проводить соответствующую специальную антиингибиторную терапию. Подобная терапия должна проводиться исключительно врачами, имеющими опыт лечения больных гемофилией.

Иммунат показан в качестве заместительной терапии больным болезнью Виллебранда со сниженной активностью фактора VIII. Заместительная терапия Иммунатом с целью остановки и профилактики кровотечений, связанных с хирургическими вмешательствами, проводится в соответствии с рекомендациями для больных гемофилией А.

Для растворения и введения лекарственного средства следует использовать только набор, содержащийся в упаковке. Раствор Иммуната готовится непосредственно перед введением. Раствор должен быть бесцветным или слегка желтоватым и прозрачным или слегка опалесцирующим. Нельзя использовать мутный раствор или раствор с включениями. Неиспользованный раствор подлежит соответствующей утилизации.

Соблюдайте правила асептики!

1. Нагрейте закупоренный флакон с растворителем (стерильной водой для инъекций) до комнатной температуры (не выше 37°С).

2. Удалите защитные крышки с флаконов с концентратом и растворителем (рис. А) и продезинфицируйте резиновые пробки обоих флаконов.

3. Установите, а затем с нажимом наденьте волнистый край системы для переноса на флакон с растворителем (рис. В).

4. Удалите защитный колпачок с другого конца системы для переноса. Не касайтесь обнаженного конца системы.

5. Переверните флакон с растворителем над флаконом с сухим концентратом и проткните свободным концом иглы центр пробки флакона (рис. С). За счет вакуума, растворитель перетечет вo флакон с препаратом. Подождите примерно 1 мин.

6. Разъедините флаконы, вытащив иглу системы для переноса из пробки флакона с препаратом (рис. D). Т.к. препарат легко растворяется, слегка - если потребуется - покачайте флакон. Не трясите флакон с препаратом. Не переворачивайте флакон с препаратом до изъятия его содержимого.

7. Препараты для парентерального введения, такие как Иммунат, следует визуально обследовать на наличие включений и изменение цвета после приготовления раствора и перед введением. Даже в случае тщательного соблюдения инструкций по приготовлению раствора, изредка могут быть видны мелкие частицы. Они удаляются прилагаемым в комплекте фильтром. При этом концентрация фармацевтически активного ингредиента, указанная на этикетке, не снижается.

Соблюдайте правила асептики!

1. При заборе приготовленного раствора в шприц используйте прилагаемую фильтрующую иглу с целью избегания попадания частиц резиновой пробки (риск микроэмболии). Установите фильтрующую иглу на прилагаемый одноразовый шприц и проткните ею резиновую пробку (рис. Е).

2. Ненадолго снимите шприц с фильтрующей иглы. Воздух попадет внутрь флакона с раствором и осадит образовавшуюся пену. Затем наберите раствор через фильтрующую иглу в шприц (рис. F).

3. Снимите шприц с фильтрующей иглы и введите раствор в/в медленно (максимальная скорость введения - 2 мл/мин) с помощью прилагаемой системы или прилагаемой одноразовой иглы.

Любой неиспользованный остаток лекарственного средства необходимо утилизировать в соответствии с установленными требованиями.

Условия и сроки хранения восстановленного раствора: Химическая и физическая стабильность составляет 3 часа при комнатной температуре (не выше 25°С). С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует использовать немедленно, кроме случаев, когда метод восстановления лекарственного средства исключает риск микробного загрязнения (контролируемые и валидированные асептические условия). Если восстановленный раствор не используется немедленно, то ответственность за сроки и условия хранения лекарственного средства, готового к использованию, возлагается на пользователя.

Восстановленное лекарственное средство нельзя возвращать в холодильник для хранения.