КАПЕТЕРО аналоги

Общий профиль безопасности КАПЕТЕРО базируется на основе данных более 3000 пациентов, получавших лечение препаратом в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии для различных показаний для применения. Профиль безопасности монотерапии препарата при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии является сопоставимым.

Наиболее частыми и / или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), слабость , астения, анорексия, кардиотоксическое, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз / эмболия.

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдаленно связанные с применением препарата, были получены в клинических исследованиях монотерапии препарата (в режиме адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение метастазирующего колоректального рака и метастазирующего рака молочной железы ) и в клинических исследованиях применения препарата в комбинации с различными схемами химиотерапии для разных комбинаций.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 5/100 до <1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до <1/100).

Монотерапия
Профиль безопасности монотерапии препаратом сравним у больных, получавших адъювантной терапии рака ободочной кишки и у больных, получавших лечение метастазирующего колоректального рака и метастазирующего рака молочной железы.

Критерии токсичности приведены в соответствии с Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 1).

Инфекции и инвазии: побочные реакции, связанные с угнетением костного мозга, нарушением функции иммунной системы и / или разрывами слизистых оболочек, таких как местные и общие системные инфекции (в том числе бактериальной, вирусной и грибковой этиологии):
- Часто - герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей нечасто - сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит (воспаление рыхлой клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования:
- нечасто - липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы:
- часто - анемия, нейтропения;
- нечасто - фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения (МНО) / увеличение протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы:
- нечасто - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма:
- очень часто - анорексия (3/4 степени: 1%);
- часто - дегидратация (3/4 степени 3%), снижение аппетита (3-4 степени <1%), уменьшение массы тела;
- нечасто - сахарный диабет, гипокалиемия, нарушения аппетита, пониженное питание, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства:
- часто - бессонница, депрессия;
- нечасто - спутанность сознания, острый тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Неврологические расстройства:
- часто - головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, извращение вкуса;
- нечасто - афазия, нарушение памяти, атаксия, обмороки, расстройства баланса, чувствительные расстройства, периферическая невропатия.

Со стороны органов зрения:
- часто - слезоточивость, конъюнктивит, раздражение органов зрения;
- нечасто - снижение остроты зрения, диплопия.

Со стороны органов слуха:
- нечасто - головокружение, боль в ушах.

Кардиальные нарушения:
- нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, сердцебиение. Также регистрировались отеки нижних конечностей, боль в грудной клетке, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная смерть, предсердные аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.

Сосудистые расстройства:
- часто - тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, периферическое ощущение холода, тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
- часто - одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея;
- нечасто - легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:
- очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе;
- часто - желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боли в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту;
- нечасто - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале.

Со стороны пищеварительной системы:
- часто - гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов;
- нечасто - желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
- очень часто - ладонно-подошвенный синдром;
- часто - сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярной сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей;
- нечасто - образование язв на коже, сыпь, крапивница, фотосенсибилизация, симметричная невиформна акроеритема, отек лица, пурпура.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани:
- часто - боль в конечностях, боль в спине, артралгия;
- нечасто - отек суставов, боль в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны мочевыделительной системы:
- нечасто - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез:
- нечасто - вагинальные кровотечения.

Общие нарушения:
- очень часто - слабость, астения;
- часто - повышение температуры, заторможенность, периферические отеки, недомогание, боль в грудной клетке;
- нечасто - отек, озноб, гриппоподобные симптомы, повышение температуры.

Повреждения (травмы, раны), отравления:
- нечасто - пузыри, передозировка.

В данном контексте под "частые побочные реакции" в подразделе "монотерапии" указаны тяжелые побочные реакции и / или побочные реакции, угрожающие жизни (III-IV степени), или медико значимые побочные реакции.

Нижеприведенные побочные реакции являются известными токсическими явлениями терапии фторпиримидинами, о них сообщено как о по меньшей мере отдаленно связанные с применением препарата в менее чем 5% больных.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:
- сухость во рту, вздутие живота, побочные реакции, связанные с воспалением / изъязвления слизистых мембран (эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечные кровотечения).

Кардиальные нарушения:
- отеки нижних конечностей, боль в грудной клетке, в том числе стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда / инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, тахикардия, предсердии аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Неврологические расстройства:
- нарушение вкуса, бессонница, головокружение, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика: атаксия, дизартрия, нарушение баланса, нарушение координации.

Со стороны системы крови и лимфатической системы:
- анемия, угнетение костного мозга / панцитопения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
- зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, фотосенсибилизация, синдром, подобный лучевого дерматита.

Общие расстройства:
- астения, боль в конечностях, заторможенность, боль в грудной клетке (некардиальных).

Со стороны органов зрения:
- раздражение слизистой оболочки глаз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
- одышка, кашель.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани:
- боль в спине, артралгия, миалгия.

Психические расстройства:
- депрессия.

Во время исследования и постмаркетингового применения сообщалось о печеночной недостаточности и холестатический гепатит. Причинная связь с применением препарата не установлена.

Комбинированная терапия
Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению дополнительно к уже зарегистрированных при монотерапии и / или которые наблюдались с высокой частотой. Профиль безопасности был подобным при всех показаниях к применению и схемах комбинированного лечения.

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (такие как периферическая чувствительная невропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных явлений при применении препарата.

Инфекции и инвазии:
- часто - опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции, герпес ротовой полости.

Со стороны системы крови и лимфатической системы:
- очень часто - нейтропения, лейкопения, фебрильная лихорадка, тромбоцитопения, анемия;
- часто - угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы:
- часто - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма:
- очень часто - снижение аппетита;
- часто - гипокалиемия, снижение массы тела, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства:
- часто - бессонница, беспокойство.

Неврологические расстройства:
- очень часто - нарушение вкуса, парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, извращение вкуса, головная боль, нейропатия;
- часто - нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения:
- очень часто - слезоточивость;
- часто - нарушение зрения, сухость в глазах, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатое зрение.

Со стороны органов слуха:
- нечасто - звон в ушах, неполная глухота.

Кардиальные нарушения:
- часто - фибрилляция предсердий, ишемия / инфаркт.

Сосудистые расстройства:
- очень часто - отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз / эмболия;
- часто - приливы, артериальная гипотензия, гипертонический криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
- очень часто - ангина, дизестезия глотки;
- часто - икота, фаринголарингеальная боль, дисфония, носовое кровотечение, ринорея, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:
- очень часто - запор, диспепсия;
- часто - кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезии ротовой полости, парестезии ротовой полости, гипестезия ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны пищеварительной системы:
- часто - отклонение уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
- очень часто - алопеция, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей;
- часто - гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани:
- очень часто - артралгии, миалгии, боли в конечностях;
- часто - боль в челюстях, боль в спине, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны мочевыделительной системы:
- частые - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия.

Общие нарушения:
- очень часто - повышение температуры тела, слабость, заторможенность, чувствительность к повышенной температуре, астения;
- часто - воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка.

Повреждения (травмы, раны), отравления:
- часто - ушиб.

Реакции повышенной чувствительности (2%) и кардиальная ишемия / инфаркт миокарда (3%) наблюдались часто при применении капецитабина в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами менее чем у 5% больных.

Изменение лабораторных показателей: ( независимо от связи с приемом капецитабина):
- повышение активности АЛТ / АСТ, повышение активности щелочной фосфатазы, гипокальциемия, гиперкальциемия, гранулоцитопения, снижение уровня гемоглобина, лимфоцитопения, нейтропения, нейтропения / гранулоцитопения, тромбоцитопения, гипокалиемия, гиперкреатининемия, гипонатриемия, гипербилирубинемия, гипергликемия.

Опыт постмаркетингового применения:
- Очень редко - стеноз слезного протока.
Очень редко во время исследования и постмаркетингового применения сообщалось о печеночной недостаточности и холестатический гепатит. Причинная связь с лечением не установлен.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром
При применении капецитабина в дозе 1250 мг / м 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение метастазирующего колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался в 53-60% пациентов и у 63% больных с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином / доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг / м 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался в 22-30% больных, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению (рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43% больных в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином. С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома статистически достоверно были связаны такие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 * кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший начальный общий статус пациента (0 против ≥ 1).

Диарея
Возникновение диареи во время лечения наблюдалось у 50% больных. По результатам мета-анализа 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи статистически достоверно были связаны такие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женская пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны такие коварианты: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 * кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность
Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы такие побочные реакции с частотой менее 0,1%: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия
Кроме указанных побочных реакций, монотерапия Кселодой ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1%.

Побочные реакции в особых группах пациентов
Больные пожилого возраста : у пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших монотерапию Кселодой и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций III и IV степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В большего количества пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдалось более раннее прекращение лечения вследствие побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет.

В ходе исследований было отмечено, что с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол
Женский пол статистически достоверно ассоциируется с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.

Больные с нарушением функции почек
У больных с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанных с лечением, по сравнению с такими больными с нормальной функцией почек (36% - в больных без нарушения функции почек, 41% - у больных с почечной недостаточностью легкой степени и 54% - у больных с умеренной почечной недостаточностью). У больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44%) по сравнению с 33% и 32% больных без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21% больных во время первых двух курсов) по сравнению с 5% и 8% у больных с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Частота развития нежелательных реакций изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).

Монотерапия препаратом Кселода^®

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение (кроме вертиго), парестезии, дисгевзия (извращение вкуса).

Со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, конъюнктивит.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, рвота, тошнота, стоматит (в т.ч. язвенный), боли в животе; часто - запор, боли в эпигастрии, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит; часто - сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи. Менее чем у 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией препаратом Кселода^®.

Лабораторные показатели: часто - гипербилирубинемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, сонливость; часто - лихорадка, слабость, астения.

Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением препарата Кселода^® менее чем у 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949):

Со стороны ЖКТ: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как: эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей, кардиалгии, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.

Со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации).

Со стороны психики: депрессия.

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или нарушениями целостности слизистых оболочек, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, миелосупрессия, панцитопения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, синдром, напоминающий лучевой дерматит.

Со стороны органа зрения: раздражение глаз.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях, повышенная сонливость.

Применение препарата Кселода^® в комбинированной терапии

Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении препарата Кселода^® в комбинированной терапии.

Некоторые нежелательные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая сенсорная нейропатия при терапии доцетакселом или оксалиплатином, повышение АД при терапии бевацизумабом), однако при терапии препаратом Кселода^® нельзя исключить их ухудшения.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз ротовой полости.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, периферическая сенсорная невропатия, дизестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - тромбоз/эмболия, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - дизестезия глотки, боль в горле; часто - носовое кровотечение, дисфония, ринорея.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - боль в челюсти.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто - температурная непереносимость; часто - лихорадка, боль.

В клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом препарата Кселода^® не установлена.

При терапии препаратом Кселода^® в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%).

Изменения со стороны лабораторных показателей

Ниже представлены изменения лабораторных показателей, наблюдавшиеся у 995 пациентов при адъювантной терапии рака толстой кишки и у 949 пациентов при терапии метастатического рака молочной железы и метастатического колоректального рака, вне зависимости от их причинно-следственной связи с приемом капецитабина: снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Постмаркетинговое наблюдение

Во время постмаркетингового применения препарата Кселода^® обнаружены следующие нежелательные реакции: очень редко - стеноз слезного канальца неуточненный; очень редко в клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита.

Со стороны пищеварительной системы:
- диарея;
- тошнота;
- рвота;
- стоматит;
- боли в животе;
- запор;
- боли в эпигастрии;
- диспепсия;
- сухость во рту;
- метеоризм;
- мягкий стул;
- анорексия;
- ухудшение аппетита;
- кандидоз полости рта;
- гипербилирубинемия;
- нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны нервной системы:
- повышенная утомляемость;
- слабость;
- выраженная сонливость;
- головная боль;
- парестезии;
- головокружение;
- нарушения сна;
- астения.

Со стороны кожи и подкожных тканей:
- ладонно-подошвенный синдром;
- дерматит;
- сухость кожи;
- алопеция;
- зуд;
- очаговое шелушение;
- гиперпигментация кожи;
- трещины кожи.

Прочие:
- усиление слезоотделения;
- повышение температуры;
- обезвоживание (возможно);
- уменьшение массы тела;
- возможны одышка, кашель, боли в конечностях, боли в пояснице, миалгии, кардиотоксическое действие, отеки нижних конечностей, анемия.