НИРЗОЛИД

Раствор для внутривенной инфузии 0,2% 100 мл, 300 мл (флаконы).

Линезолид содержит биологически активный (S)-линезолид и метаболизируется в организме с образованием неактивных производных. Растворимость линезолида в воде составляет около 3 мг/мл и не зависит от рН в диапазоне 3–9. Сmax и минимальная (Сmіn) концентрации линезолида в плазме крови (среднее значение и стандартное отклонение) в равновесном состоянии после в/в введения препарата 2 раза в сутки в дозе 600 мг составляют 15,1; 2,5 мг/л и 3,68; 2,68 мг/л соответственно. Распределение в организме. Объем распределения в равновесном состоянии составляет в среднем 40–50 л, что примерно соответствует общему количеству воды в организме. Степень связывания с белками плазмы крови составляет около 31% и не зависит от концентрации препарата в плазме крови.
Концентрации линезолида определяются в различных жидкостях организма. Отношение концентрации линезолида в слюне и поте к концентрации в плазме крови составляет 1,2:1,0 и 0,55:1,0 соответственно. Отношение концентрации в бронхоальвеолярной лаважной жидкости и в альвеолярных клетках легких к Сmax в плазме крови в равновесном состоянии составляют 4,5:1,0 и 0,15:1,0 соответственно.
Фармакокинетические данные у детей с вентрикулоперитонеальными шунтами свидетельствуют о вариабельности концентраций линезолида в СМЖ после однократного и многократного введения препарата; стабильная терапевтическая концентрация препарата в СМЖ не достигается и не поддерживается. Поэтому применение Нирзолида® для эмпирической противомикробной терапии у детей с инфекциями ЦНС не рекомендуется.
Метаболизм. Линезолид преимущественно метаболизируется путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоксильной кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (PNU-142300) и метаболита гидроксиэтилглицина (PNU-142586). Метаболит гидроксиэтилглицин (PNU-142586) является предоминантным метаболитом у человека, который, как полагают, образуется путем неферментативного процесса. Метаболит аминоэтоксиуксусная кислота (PNU-142300) определяется в меньшем количестве. Также идентифицированы другие неактивные метаболиты.
Выведение. У пациентов с нормальной функцией почек или незначительной или умеренно выраженной почечной недостаточностью линезолид в равновесном состоянии преимущественно экскретируется с мочой в виде PNU-142586 метаболита (40%), в неизмененном виде (30%) и в виде PNU-142300 метаболита (10%). Препарат в неизмененном виде в кале практически не определяется, тогда как часть каждого из основных метаболитов, PNU-142586 и PNU-142300, составляет 6 и 3% соответственно. Т½ линезолида в среднем составляет 5–7 ч. Непочечный клиренс составляет около 65% общего клиренса линезолида. Незначительная степень нелинейности клиренса отмечается при повышении дозы линезолида. Очевидно, это является следствием более низкого почечного и непочечного клиренса при высоких концентрациях линезолида. Однако эта разница в клиренсе является незначительной и не сказывается непосредственно на Т½.
Фармакокинетика у специфических групп пациентов
Клиренс линезолида выше у детей и снижается с возрастом. Фармакокинетика линезолида существенным образом не изменяется в группе больных в возрасте от 65 лет и старше. Отмечены некоторые фармакокинетические отличия у женщин, которые выражались в несколько меньшем объеме распределения, снижении клиренса приблизительно на 20%, иногда в более высоких концентрациях в плазме.
Поскольку период полувыведения линезолида у женщин и мужчин существенным образом не отличается, необходимости в коррекции дозы препарата не возникает.
Пациентам с умеренной, среднетяжелой или тяжелой почечной недостаточностью коррекция дозы не нужна, поскольку нет зависимости между клиренсом креатинина и выведением препарата почками.
Поскольку 30% дозы препарата выводится при гемодиализе в течение 3 ч, пациентам, получающим подобное лечение, линезолид следует назначать после диализа. Метаболизируется линезолид в печени без участия цитохрома Р450 путем образования двух неактивных в отношении бактерий метаболитов.
Фармакокинетика линезолида не изменяется у больных с умеренной или среднетяжелой печеночной недостаточностью, в связи с чем нет необходимости в коррекции дозы препарата. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетика линезолида не изучена, но ввиду того, что линезолид метаболизируется вследствие неферментативного процесса, функция печени не должна оказывать существенного влияния на метаболизм препарата

Нирзолид®* является обратимым, неселективным ингибитором МАО, однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, препарат не проявляет антидепрессивного эффекта. Данные о взаимодействии и безопасности препарата Нирзолид®* при условии назначения пациентам с сопутствующими заболеваниями или таким, которые принимают сопутствующие препараты, способные повышать риск угнетения МАО, ограничены. Поэтому в таких обстоятельствах применять Нирзолид®* не рекомендуется, кроме случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга пациента. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости воздерживаться от приема пищи, богатой тирамином. В состав препарата входит глюкоза. На это необходимо обращать внимание у пациентов с сахарным диабетом или другими состояниями, которые характеризуются нарушенной толерантностью к глюкозе. При применении линезолида возможны случаи обратимой миелосупрессии (анемия, тромбоцитопения, лейкопения и панцитопения), выраженность которой может зависеть от дозы препарата и продолжительности лечения. В случаях с известным последствием, после отмены линезолида, гематологические показатели возвращались к уровню, который отмечали до начала лечения. Риск развития этих эффектов может быть связан с длительностью лечения. Тромбоцитопения может возникать чаще у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, независимо от того, находится ли пациент на диализе. Поэтому следует осуществлять контроль развернутого клинического анализа крови у пациентов с уже существующей анемией, гранулоцитопенией, тромбоцитопенией, принимают препараты, способные снижать уровень гемоглобина или количество тромбоцитов в периферической крови или угнетать их функцию; тяжелую почечную недостаточность; повышенный риск возникновения кровотечений; ранее выявленную миелосупрессию, или получающих терапию антибиотиками.
Псевдомембранозный колит разной степени тяжести может развиться на фоне применения почти всех антибактериальных препаратов, включая линезолид, и по степени тяжести может варьировать от умеренно выраженного до представляющего угрозу жизни пациента, что необходимо учитывать при развитии диареи у пациента, получающего антибиотикотерапию. Случаи диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, зафиксированы при применении практически всех антибактериальных средств, включая линезолид. По степени тяжести диарея может варьировать от умеренно выраженной диареи до тяжелого фатального колита. Лечение с применением антибактериальных средств изменяет нормальную флору ободочной кишки, что приводит к чрезмерному росту С. difficile.
С. difficile продуцирует токсины A и В, которые вызывают развитие диареи. Штаммы С. difficile, гиперпродуцирующие токсины, вызывают повышение уровня заболеваемости и смертности, поскольку вызванная ими инфекция может быть рефрактерной к антимикробной терапии и требовать проведения колэктомии. У всех пациентов, у которых во время применения антибиотиков развилась диарея, следует исключить диарею, ассоциированную с Clostridium difficile.
Беременность
Нирзолид®* обратимо снижает фертильность и обусловливает анормальную морфологию спермы у взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, примерно равных таковым у человека. Возможные эффекты препарата на репродуктивную систему человека неизвестны.
Категория беременности C
Нирзолид®* не был тератогенным в экспериментах на мышах, крысах и кроликах при введении доз в 6.5 раз выше дозы, рассчитанной для человека (у мышей), эквивалентных (у крыс), или 0.06 кратных (у кроликов), основанные на AUCs. Однако была отмечена эмбриональная токсичность (см. Нетератогенные Эффекты). Адекватные и хорошо контролируемые исследования по применению линезолида у беременных не проводили, поэтому назначать препарат Нирзолид®* в период беременности можно лишь в случае, если ожидаемая польза терапии для женщины превышает потенциальный риск для плода.
Нетератогенные эффекты
У мышей эмбриональная токсичность была замечена только в дозах, которые вызвали материнскую токсичность (клинические признаки, снижение прибавления в весе). Доза 450 мг/кг/дней (6.5-кратный предполагаемый уровень воздействия на человеческий организм, основанный на AUCs) приводила к увеличенной частоте постимплантационной гибели эмбриона, включая полную его потерю, уменьшение эмбриональной массы и увеличение уровня рёберного соединения хряща. У крыс умеренная эмбриональная токсичность наблюдалась в дозах 15 и 50 мг/кг/сутки (уровни, 0.22-кратные к приблизительно эквивалентному предполагаемому воздействию на человеческий организм, соответственно основанному на AUCs). Эффекты состояли из уменьшения эмбриональной массы и снижения оссификации позвоночника, часто в комбинации. Небольшая материнская токсичность, в форме снижения прибавления в весе, была замечена при введении доз 50 мг/кг/сутки. У кроликов снижение эмбриональной массы наблюдалось только в дозах, вызывающих материнскую токсичность (клинические признаки, снижение прибавления в весе и потребления питания) при введении в дозе
15 мг/кг/сутки (0.06-кратное предполагаемое воздействие на человеческий организм, основанное на AUCs). При введении самкам крыс линезолида в дозах 50 мг/кг/сутки (приблизительно эквивалентно предполагаемому воздействию на человеческий организм, основанному на AUCs) во время беременности и кормления грудью, выживание потомства снижалось в послеродовые дни 1-4. У крысят женского пола и мужского пола, достигших репродуктивного возраста, наблюдалось увеличение частоты преимплантационных выкидышей.
Лактация
Нирзолид®* и его метаболиты проникают в грудное молоко лактирующих крыс. Неизвестно, экскретируется ли линезолид в грудное молоко человека, поэтому следует с осторожностью назначать препарат Нирзолид®* в период кормления грудью.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата Нирзолид® для лечения детей со следующими инфекциями доказана соответствующими и хорошо проведенными исследованиями на взрослых пациентах, фармакокинетическими данными применения у детей, и дополнительными данными исследования с препаратом равнения, при лечении грамположительных инфекций у детей от рождения.
​ Влияние на вождение и управление механизмами
Исследования по изучения влияния внутривенно введенного линезолида на способность к вождению и управлению механизмами не проводились. Поэтому пациентам не рекомендуется водить машину или управлять механизмами в течение терапии линезолидом.
Препарат следует хранить в не доступном для детей месте и не применять после истечения срока годности.

Инструкции по использованию препарата
При хранении или обращении с препаратом может произойти контаминация. Не используйте препарат, если наблюдается утечка при нажатии или раствор непрозрачный. Раствор с видимыми твердыми частицами использовать не следует. Для в/в введения следует использовать технику асептики. Препарат предназначен только для внутривенного введения.

Недоношенные новорожденные (<34 недели): 10 мг/кг каждые 12 часов; новорождённым с недостаточно оптимальным клиническим ответом можно вводить до 10 мг/кг каждые 8 часов. Все новорождённые к 7 дню жизни должны получить 10 мг/кг каждые 8 часов.
Младенцы (исключая новорождённых до 1 недели) и дети до 11 лет: 10 мг/кг каждые 8 часов в течение 14-28 дней
Дети с 12 лет и взрослые: 600 мг каждые 12 часов в течение 14-28 дней
Внутрибольничная пневмония, сложные инфекции кожи и кожных структур, внебольничная пневмония, включая параллельную бактериемию: перорально, внутривенно:
Младенцы (исключая новорождённых до 1 недели) и дети до 11 лет: 10 мг/кг каждые 8 часов в течение 10-14 дней
Дети с 12 лет и взрослые: 600 мг каждые 12 часов в течение 10-14 дней
Инфекции кожи и кожных структур без осложнений:
Младенцы (исключая новорождённых до 1 недели) и дети до 5 лет: 10 мг/кг каждые 8 часов в течение 10-14 дней
Дети 5-11 лет: 10 мг/кг каждые 12 часов в течение 10-14 дней
Дети 12-18 лет: 600 мг каждые 12 часов в течение 10-14 дней
Взрослые: 600 мг (а не 400 мг) каждые 12 часов в течение 10-14 дней
Пожилые: Коррекции дозировки не требуется
Метод введения: парентерально (внутривенно)

Побочные эффекты включают диарею, головную боль, тошноту, сыпь, потерю аппетита, запор и лихорадку. У небольшого количества пациентов проявлялись тяжелые аллергические реакции, тиннит, псевдомембранозный колит. Тромбоцитопения не так часто наблюдается у пациентов, принимающих линезолид в течение 14 дней (по рекомендациям производителя), однако у пациентов на более длительном курсе или у пациентов с почечной недостаточностью частота таких реакций выше. Анемия и тромбоцитопения, вызванная линезолидом, не предотвращаются приемом пиридоксина в дозе 125 мг в день.
Линезолид токсичен в отношении митохондрий (возможно вследствие схожести митохондриальных и бактериальных рибосом). Признаки митохондриальной токсичности включают лактоацидоз и нейропатию.

За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга артериального давления, Нирзолид® не следует назначать пациентам с такими сопутствующими клиническими состояниями или сопутствующим приемом следующих препаратов:
неконтролируемая АГ, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения;
ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1-рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения (допамин, добутамин).

Состав:
100 мл раствора содержит:
активное вещество: линезолид – 200 мг
вспомогательные вещества:
глюкоза безводная - 5000 мг
вода для инъекций – q.s.

Нирзолид®* является синтетическим антибактериальным средством, относится к новому классу противомикробных препаратов – оксазолидинонов. In vitro активен против аэробных грамположительных, грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов.
Нирзолид® селективно ингибирует синтез белков в бактериальных клетках путем уникального механизма действия. В частности, он связывается с участком на бактериальной рибосоме (23S-субъединица с 50S) и препятствует образованию функционального 70S-инициирующего комплекса, который является важным компонентом процесса трансляции.
К линезолиду чувствительны следующие микроорганизмы: грамположительные аэробы Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*; коагулазоотрицательные стафилококки Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, стрептококки группы С, стрептококки группы G; грамположительные анаэробы Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus spр.
Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas spр. Грамотрицательная флора устойчива за исключением Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Bacillus petrussis, Neisseria gonorrhoeae и Legionella spp.

Хранить при температуре не выше 30ºС. Защищать от действия света. Не замораживать.

Срок годности
2 года.

Никакие специфические антидоты не известны.
Ни одного случая передозировки не поступало. Тем не менее, следующая информация может быть полезным: Поддерживающее лечение рекомендуется вместе с поддержанием клубочковой фильтрации. Примерно 30% дозы линезолида удаляется в течение 3-х часов гемодиализа, но нет данных по удаления линезолида путем перитонеального диализа и гемоперфузии. Два первичных метаболитов линезолида также удаляются до некоторой степени с помощью гемодиализа.