Цикловир

Пористая компактная масса или порошок белого или почти белого цвета.

Всасывание

У взрослых максимальные равновесные концентрации (Cssmax) ацикловира через один час после инфузии в дозе 2,5 мг/кг, 5 мг/кг, 10 мг/кг и 15 мг/кг составляли 22,7 мкмоль (5,1 мкг/мл); 43,6 мкмоль (9,8 мкг/мл); 92 мкмоль(20,7 мкг/мл) и 105 мкмоль ( 23,6 мкг/мл) соответственно. Минимальные равновесные концентрации препарата в плазме (Cssmin) через 7 часов после инфузии соответственно равнялись 2,2 мкмоль (0,5 мкг/мл); 3,1 мкмоль (0,7 мкг/мл); 10,2 мкмоль (2,3 мкг/мл) и 8,8 мкмоль (2,0 мкг/мл). У детей старше 1 года подобные Cssmax и Cssmin наблюдались при введении в дозе 250 мг/м2 вместо 5 мг/кг (доза для взрослых) и в дозе 500 мг/м2 вместо 10 мг/кг (доза для взрослых). У новорожденных (от 0 до 3 месяцев), которым ацикловир вводился в виде инфузии в дозе 10 мг/кг в течение более одного часа каждые 8 часов Сssmах составляла 61,2 мкмоль (13,8 мкг/мл), а Cssmin была 10,1 мкмоль (2.3 мкг/мл).

Распределение

Концентрация ацикловира в спинномозговой жидкости составляет приблизительно 50% от его концентрации в плазме.

С белками плазмы крови ацикловир связывается в незначительной степени (9-33%), поэтому лекарственные взаимодействия вследствие вытеснения из участков связывания с белками плазмы маловероятны.

Выведение

У взрослых после внутривенного введения ацикловира период полувыведения из плазмы составляет около 2,9 ч. Большая часть препарата выводится почками в неизмененном виде. Почечный клиренс ацикловира значительно превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о выведении ацикловира посредством не только клубочковой фильтрации, но и канальцевой секреции. Основным метаболитом ацикловира является 9-карбоксимстокси-метилгуанин, на долю которого в моче приходится около 10-15% от введенной дозы препарата. При назначении ацикловира через 1 ч после приема 1 г пробенецида период полувыведения ацикловира и AUC (площадь под кривой “концентрация - время”) увеличивались на 18 и 40 % соответственно.

Особые группы пациентов

У пожилых людей клиренс ацикловира с возрастом снижается параллельно с уменьшением клиренса креатинина, однако период полувыведения ацикловира изменяется незначительно.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью период полувыведения ацикловира составлял в среднем 19,5 ч, при проведении гемодиализа средний период полувыведения ацикловира составлял 5,7 ч, а концентрация ацикловира в плазме снижалась приблизительно на 60 %.

Ацикловир выводится через почки, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью следует применять сниженные дозы препарата. У пожилых пациентов возможно снижение функции почек, поэтому следует оценивать необходимость снижения дозы. Как для пациентов пожилого возраста, так и для пациентов с почечной недостаточностью повышен риск развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы, поэтому эти пациенты должны находиться под тщательным медицинским контролем для своевременного выявления соответствующих симптомов. Согласно сообщениям об этих нежелательных реакциях, они, как правило, обратимы и купируются после отмены препарата.

Длительный или повторный курс лечения ацикловиром у пациентов с ослабленным иммунитетом может привести к появлению штаммов вируса с пониженной чувствительностью, которые могут не реагировать на лечение ацикловиром.

У пациентов, получающих ацикловир, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, в высоких дозах (например, при герпетическом энцефалите) следует тщательно контролировать функцию почек, особенно на фоне обезвоживания или уже имевшейся почечной недостаточности.

Приготовленный раствор ацикловира имеет pH 11,0, поэтому его нельзя применять внутрь.

Влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами:

Ацикловир, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, предназначен для использования только в условиях стационара, поэтому данные о влияние препарата на способность управлять автомобилем и/или другими механизмами отсутствуют.

Состав на 1 флакон:

Активное вещество: ацикловир - 250,00 мг

Вспомогательное вещество: натрия гидроксид - около 45 мг.

Взрослые

Для пациентов с ожирением дозу следует рассчитывать исходя из идеальной массы тела, а не из действительной массы тела пациента.

Лечение инфекций, вызванных вирусами простого герпеса (ВПГ, за исключением герпетического энцефалита) и вирусом ветряной оспы и опоясывающего герпеса (ВЗВ).

Внутривенные инфузии в дозе 5 мг/кг каждые 8 часов.

Лечение инфекций, вызванных ВЗВ, и герпетического энцефалита у пациентов с иммунодефицитом.

Внутривенные инфузии в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов при нормальной функции почек.

Профилактика ЦМВ инфекции при трансплантации костного мозга.

500 мг/м2 внутривенно 3 раза в сутки с интервалом 8 часов. 11родолжительность лечения от 5 дней до трансплантации и до 30 дней после трансплантации.

Дети

У новорожденных дозы вычисляются в зависимости от массы тела. При инфекциях, вызванных ВПГ, рекомендуется доза 10 мг/кг каждые 8 часов.

Дозы ацикловира для внутривенных инфузий у детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет вычисляются в зависимости от площади поверхности тела.

Лечение инфекции, вызванных ВПГ (кроме герпетического энцефалита) и ВЗВ.

Внутривенные инфузии в дозе 250 мг/м2 каждые 8 часов.

Лечение герпетического энцефалита и инфекций, вызванных ВЗВ, у детей с иммунодефицитом.

Внутривенные инфузии в дозе 500 мг/м2 каждые 8 часов при нормальной функции почек.

Профилактика ЦМВ инфекции у детей старше 2 лет.

Малочисленные данные позволяют предполагать, что детям старше 2 лет, которые подверглись трансплантации костного мозга, может быть назначена взрослая доза ацикловира, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

У детей со сниженной функцией почек требуется коррекция дозы в соответствии со степенью почечной недостаточности.

Пациенты пожилого возраста

Необходимо учитывать возможность почечной недостаточности у пациентов пожилого возраста, дозы должны быть скорректированы в соответствии со степенью почечной недостаточности. Необходимо обеспечить поддержание адекватного водного баланса.

Пациенты с почечной недостаточностью

Внутривенные инфузии ацикловира должны назначаться с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью. Предложена следующая схема коррекции доз в зависимости от степени снижения клиренса креатинина:

Клиренс креатинина

Дозы

25-50 мл/мин

5-10 мг/кг каждые 12 ч

10-25 мл/мин

5-10 мг/кг каждые 24 ч

0 (анурия-) - 10 мл/мин

При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе 5 -10 мг/кг каждые 24 ч.

При гемодиализе 5-10 мг/кг каждые 24 ч и после диализа.

Курс лечения ацикловиром в виде внутривенных инфузий обычно составляет 5 дней, но может изменяться в зависимости от состояния пациента и ответа на терапию.

Длительность профилактического применения ацикловира для внутривенных инфузий определяется продолжительностью периода, когда существует риск инфицирования.

Приготовление раствора и метод введения.

Рекомендованная доза ацикловира должна вводиться в виде медленной внутривенной инфузии в течение 1 часа.

Используется 10 мл раствора для разведения (воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инъекций (0,9%)) для приготовления раствора ацикловир с содержанием в 1 мл полученного раствора 25 мг ацикловира.

Рекомендованный объем раствора для разведения необходимо добавить во флакон с порошком препарата Ацикловир, осторожно взболтать до тех пор, пока содержимое флакона полностью не растворится.

После разведения раствор ацикловира может вводиться в виде внутривенных инфузий с помощью специального инфузионного насоса, регулирующего скорость введения препарата.

Возможен другой способ инфузионного введения, когда приготовленный раствор ацикловира разбавляется далее до получения концентрации ацикловира, не превышающей 5 мг/мл (0,5%).

Для этого необходимо добавить приготовленный раствор к выбранному инфузионному раствору, который рекомендуется ниже, и хорошо взболтать до полного смешения растворов.

Для детей и новорожденных, которым необходимо вводить минимальные объемы инфузий, рекомендуется добавлять 4 мл приготовленного раствора ацикловира (100 мг ацикловира) к 20 мл растворителя.

Для взрослых рекомендуется использовать инфузионные растворы в упаковках по 100 мл, даже если это даст концентрацию ацикловира существенно ниже 0,5 %. Таким образом, один инфузионный раствор объемом 100 мл можно использовать для любой дозы ацикловира между 250 мг и 500 мг (10 и 20 мл разведенного раствора). Для доз между 500 и 1000 мг ацикловира должен быть использован ещё один раствор для инфузий этого объёма (100 мл).

Ацикловир, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, совместим со следующими инфузионными растворами и остается при разведении ими стабильным в течение 12 часов при комнатной температуре (от 15 0 С до 25 °С):

- Натрия хлорид для внутривенных инфузий (0,45 % и 0,9 %)

- Натрия хлорид (0,18 %) и глюкоза (4 %) для внутривенных инфузий

- Натрия хлорид (0,45 %) и глюкоза (2,5 %) для внутривенных инфузий

- Раствор Хартмана.

Поскольку в состав растворов не включен никакой антибактериальный консервант, растворение и разведение должны проводиться полностью в асептических условиях непосредственно перед введением препарата. Неиспользованный раствор уничтожается. При помутнении раствора или выпадении кристаллов его следует уничтожить.Симптомы: неврологические симптомы включают спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, судороги и кому. Сверхдозы ацикловира, лиофилизата для приготовления раствора для инфузий, вызывают повышение концентрации сывороточного креатинина, азота мочевины крови и почечную недостаточность.

Лечение: гемодиализ значительно усиливает выведение ацикловира из крови, поэтому показан при передозировке ацикловира.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо­физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и 1 /1 000 и 1/10 000 и
Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: снижение содержания форменных элементов крови (анемия, тромбоцитопения, лейкопения).

Со стороны иммунной системы

Очень редко: анафилаксия.

Со стороны центральной нервной системы

Очень редко: головная боль, головокружение, ажитация, спутанность сознания, тремор, атаксия, дизартрия, галлюцинации, психотические симптомы, судороги, сонливость, энцефалопатия, кома.

Указанные выше явления обычно отмечались у больных с нарушениями функции почек и другими предрасполагающими факторами и, как правило, носили обратимый характер.

Со стороны сосудистой системы

Часто: флебит.

Со стороны дыхательной системы

Очень редко: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота.

Очень редко: диарея, боль в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: обратимое повышение активности печеночных ферментов.

Очень редко: обратимое повышение концентрации билирубина, желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Часто: зуд, крапивница, сыпь (в том числе фотосенсибилизация)

Очень редко: ангионевротический отек.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Чисто: повышение концентрации мочевины и креатинина в крови. Это осложнение зависит от величины максимальной плазменной концентрации препарата и состоянием водного баланса пациента. Чтобы избежать подобных явлений, следует назначать медленную инфузию в течение 1 часа.

Очень редко: нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, боль в проекции почек.

Боль в проекции почек может быть связана с нарушением функции почек. Необходимо обеспечить поддержание адекватного водно-солевого обмена организма. Почечная недостаточность, которая развивается в период лечения ацикловиром, обычно быстро купируется при регидратации пациентов и/или уменьшении дозы препарата или его отмене. Прогрессирование до острой почечной недостаточности происходит в исключительно редких случаях.

Общие и местные реакции

Очень редко: общая слабость, лихорадка, местные воспалительные реакции.

Тяжелые местные воспалительные реакции, иногда ведущие к повреждению кожи, могут отмечаться при случайном введении ацикловира во внеклеточное пространство при внутривенной инфузии.

Никаких клинически значимых взаимодействий при применении ацикловира нс отмечалось. Ацикловир выводится в неизмененном виде через почки путем активной канальцевой секреции. Все препараты с аналогичным путем выведения могут повышать плазменную концентрацию ацикловира. Так, пробенецид и циметидин увеличивают AUC (площадь под кривой “концентрация - время”) ацикловира и снижают его почечный клиренс. Однако коррекции дозы не требуется вследствие широкого диапазона терапевтических доз ацикловира.

У пациентов, получающих ацикловир, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, необходима осторожность при назначении вместе с ним препаратов, конкурирующих за путь элиминации из-за потенциального повышения в плазме концентрации одного, обоих препаратов или их метаболитов. Сочетанное применение ацикловира и микофенолата мофетила (иммуносупрессивного препарата), применяющегося при трансплантации органов, приводит к повышению показателя AUC для ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий по 250 мг, в пересчёте на ацикловир, во флаконы из бесцветного прозрачного стекла. По 1 флакону с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Механизм действия

Ацикловир - это синтетический аналог пуринового нуклеозида, который обладает способностью ингибировать in vitro и in vivo вирусы герпеса человека, включая вирус простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов, вирус ветряной оспы и опоясывающего герпеса (ВЗВ), вирус Эпштейна-Барр (ЭБВ) и цитомегаловирус (ЦМВ). В культуре клеток ацикловир обладает наиболее выраженной противовирусной активностью в отношении ВПГ-1, далее в порядке убывания активности следуют: ВПГ-2, ВЗВ (варицелла зостер вирус, Varicella zoster virus), ЭБВ и ЦМВ.

Действие ацикловира на вирусы герпеса (ВПГ-1, ВПГ-2, ВЗВ, ЭБВ, ЦМВ) имеет высокоизбирательный характер. Ацикловир не является субстратом для фермента тимидинкиназы неинфицированных клеток, поэтому ацикловир малотоксичен для клеток млекопитающих. Тимидинкиназа клеток, инфицированных вирусами ВИГ, ВЗВ, ЭБВ и ЦМВ, превращает ацикловир в ацикловирмонофосфат - аналог нуклеозида, который затем последовательно превращается в дифосфат и трифосфат под действием клеточных ферментов. Включение ацикловиртрифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшую репликацию вирусной ДНК.

У пациентов с выраженным иммунодефицитом длительные или повторные курсы терапии ацикловиром могут приводить к появлению резистентных штаммов, поэтому дальнейшее лечение ацикловиром может быть неэффективным. У большинства выделенных штаммов со сниженной чувствительностью к ацикловиру отмечалось относительно низкое содержание вирусной тимидинкиназы, нарушение структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК- полимеразы.

Воздействие ацикловира на штаммы вируса простого герпеса (ВПГ) in vitro также может приводить к образованию менее чувствительных к нему штаммов. Не установлена корреляция между чувствительностью штаммов вируса простого герпеса (ВПГ) к ацикловиру in vitro и клинической эффективностью препарата.

Было показано, что высокие дозы ацикловира, в лекарственной форме лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, уменьшают частоту встречаемости и задерживают развитие ЦМВ-инфекции. Гели после инфузионной терапии ацикловиром в высоких дозах проводится лечение препаратом для приема внутрь в высоких дозах в течение 6 месяцев, то снижаются смертность и частота развития виремии.

рецептурные