ADVAGRAF kapsulalar 1mg N50

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

ADVAGRAF^®

Preparatning savdo nomi: Advagraf^®

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): takrolimus

Dori shakli: ta‘siri uzaytirilgan kapsulalar

Tarkibi:

ta‘siri uzaytirilgan 1 ta kapsula quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: takrolimus – 3,0 mg (takrolimus monogidrati ko‘rinishida – 3,06 mg);

yordamchi moddalar: gipromelloza – 0,9 mg; etilsellyuloza – 0,9 mg; laktoza monogidrati – 321,84 mg; magniy stearati – 3,3 mg;

kapsula qobig‘ining tarkibi: titan dioksidi (Ye171) – 1,060 mg; temir II oksidi bo‘yog‘i (Ye172) – 0,500 mg; temir III oksidi bo‘yog‘i (Ye172) – 0,046 mg; jelatin – 75,394 mg; natriy laurilsulfati – izlar;

kapsuladagi yozuvlar uchun siyoh tarkibi (Opacode S-1-15083): farmasevtika sir qoplamasi 45% (etanoldagi shellak eritmasi) – 60,700%; lesitin (soyali) – 0,480%; simetikon – 0,010%; temir III oksidi bo‘yog‘i (Ye172) – 20,000%; giproloza – 0,300%.

Ta‘rifi: qattiq jelatinli kapsulalar, kapsulaning to‘q sariq rangli qopqog‘ida qizil rangli «3 mg» yozuvi, kapsulaning to‘q sariq rangli korpusida «637» yozuvi tushirilgan. Kapsula ichiga oq rangli kukun solingan.

Farmakoterapevtik guruhi: Immunodepressiv vosita – kalsinevrin ingibitori.

ATX kodi: L04AD02

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamikasi

Molekulyar darajada takrolimusning ta‘sirlari va hujayra ichki kumulyasiyasi sitozol oqsili (FKBP 12) bilan bog‘lanishdan kelib chiqadi. FKBP 12-takrolimus kompleksi T-hujayra signallarini uzatish yo‘llarini kalsiyga bog‘liq ravishda bloklanishini ta‘minlagan va limfokin genlarining diskret qatori transkripsiyasini oldini olgan holda kalsinevrinni o‘ziga xos va raqobat bilan ingibisiya qiladi.

Takrolimus – yuqori faol immunodepressant. In vitro va in vivo eksperimentlarida takrolimus trasplantatni rad etish reaksiyasida muhim rol o‘ynaydigan sitotoksik limfositlarning hosil bo‘lishini yaqqol ravishda kamaytirgan. Takrolimus limfokinlar (interleykin -2, -3, γ-interferon) hosil bo‘lishini, T-hujayralar faollashtirilishini, interleykin-2 reseptori ekspressiyasini, shuningdek V-hujayralarning T-xelperlarga bog‘liq proliferasiyasini susuytiradi.

Farmakokinetikasi

So‘rilishi

Odam organizmida takrolimus me‘da-ichak yo‘llarida tezda absorbsiyalanishi aniqlangan. Advagraf^®, ta‘siri uzaytirilgan kapsulalar – me‘da-ichak yo‘llarida takrolimusning uzoq davom etadigan absorbsiyasini ta‘minlovchi dori shakli. Eng yuqori konsentrasiyasiga (S_max) erishishning o‘rtacha vaqti taxminan 2 soatni tashkil etadi. Takrolimusning absorbsiyasi o‘zgaruvchan (katta yoshdagi pasientlarda absorbsiya 6–43% oralig‘ida o‘zgarib turadi). Kapsulalar ko‘rinishida ichga qabul qilinganida takrolimusning biokirishaolishi o‘rta hisobda 20-25% ni tashkil etadi. Ovqat bilan bir vaqtda qabul qilinganida takrolimusning biokirishaolishi, shuningdek so‘rilish tezligi va darajasi pasayadi. Safro ajratilishi tabiati preparat so‘rilishiga ta‘sir ko‘rsatmaydi. Advagraf^® preparati qabul qilinganida takrolimusning muvozanat konsentrasiyasiga erishilganidan keyin farmakokinetika egri chizig‘i ostidagi maydon (AUC) qonda takrolimusning minimal konsentrasiyalari (C₀) o‘rtasida yuqori darajada o‘zaro bog‘liqlik qayd etiladi. Shu sababli qonda takrolimusning minimal konsentrasiyalari (C₀) monitoringi preparatning tizimli ekspozisiyasi haqida fikr yuritishga imkon beradi.

Taqsimlanishi

Vena ichiga yuborilganidan keyin odam organizmida takrolimusning taqsimlanishi ikki fazali tabiatga ega. Tizimli qon oqimida takrolimus eritrositlar bilan yaxshi bog‘lanadi.

Yaxlit qonda va plazmada takrolimus konsentrasiyalarining nisbati ≈ 20:1. Plazmadagi takrolimus ulushining ko‘p qismi (> 98,8%) plazma oqsillari (zardobdagi albumin, α-1-kislotali glikoprotein) bilan bog‘liq holda bo‘ladi.

Takrolimus organizmda keng tarqaladi. Turg‘un taqsimlanish hajmi plazmadagi konsentrasiyasini hisobga olgan holda taxminan 1 300 l ni (sog‘lom odamlarda) tashkil etadi. Yaxlit qon bo‘yicha hisoblanadigan aynan shu ko‘rsatkich o‘rtacha 47,6 l ga teng.

Metabolizmi

Takrolimus jigarda, eng avvalo P450 sitoxromi CYP3A4 izofermenti yordamida faol metabolizmga uchraydi. Takrolimusning metabolizmi shuningdek ichak devorida ham jadal kechadi. In vitro o‘tkazilgan tajribalarda metabolitlardan faqat bittasi takrolimus faolligiga yaqin immunosupressiv faollikka ega ekanligi ko‘rsatilgan. Boshqa metabolitlar kuchsiz immunosupressiv faolligi yoki uning mavjud emasligi bilan farq qilgan. Tizimli qon oqimida takrolimus metabolitlarining faqat bittasi past foizlarda aniqlangan. Shunday qilib, preparatning farmakologik faolligi metabolitlarga deyarli bog‘liq emas.

Chiqarilishi

Takrolimus – past klirensli modda. Sog‘lom odamlarda yaxlit qonda konsentrasiyalar bo‘yicha hisoblab topilgan o‘rtacha umumiy klirens 2,25 l/soatni tashkil etadi. Katta yoshdagi pasientlarda jigar, buyrak va yurak ko‘chirilib o‘tkazilganidan keyin klirens qiymatlari muvofiq ravishda 4,1 l/soat, 6,7 l/soat va 3,9 l/soatni tashkil etgan. Gematokrit va gipoproteinemiyaning pastligi takrolimus klirensini jadallashtirgan holda takrolimusning bog‘lanmagan fraksiyasini ko‘payishiga yordam beradi. Transplantasiyada qo‘llaniladigan glyukokortikosteroidlar shuningdek metabolizmning intensivligini oshirishi va takrolimus klirensini jadallashtirishi mumkin.

Takrolimusning yarim chiqarilishi davri uzoq davom etadi va o‘zgaruvchan bo‘ladi. Sog‘lom odamlarda yaxlit qonda yarim chiqarilishining o‘rtacha davri taxminan 43 soatni tashkil etadi.

¹⁴S-nishonlangan takrolimusni vena ichiga va peroral yuborilganidan keyin radioaktivlikning asosiy ulushi najasda aniqlangan. Radioaktivlikning taxminan 2 foizi siydikda qayd etilgan. Takrolimusning 1% dan kamrog‘i siydik va axlatda o‘zgarmas ko‘rinishda aniqlangan. Demak, takrolimus eliminsiyadan oldin deyarli to‘liq metabolizmga uchragan: safro eliminasiyaning asosiy yo‘li bo‘lgan.

Qo‘llanilishi

Katta yoshli pasientlarda jigar yoki buyrak allotransplantati rad etilishini oldini olishda qo‘llaniladi.

Katta yoshli pasientlarda immunosupressiv davolashning standart tartiblariga rezistent bo‘lgan allotransplantat rad etilishini davolashda qo‘llaniladi.

Qo‘llash usuli va dozalari

Advagraf^® – takrolimusning sutkada bir marta qabul qilish uchun peroral shakli. Advagraf^® preparati bilan davolash tegishli malakaga va zarur uskunalarga ega tibbiy xodimlar tomonidan sinchkov nazorat qilinishini talab qiladi. Mazkur preparat tana a‘zolari ko‘chirib o‘tkazilgan pasientlarda immunosupressiv davolash tajribasiga ega bo‘lgan shifokorlar tomondangina buyurilishi mumkin.

Pasientlarni takrolimusning bitta preparatidan boshqasiga nazoratsiz o‘tkazish (jumladan odatdagi kasulalardan ta‘sir muddati uzaytirilgan kapsulalarga o‘tkazish) xavfsiz emas. Bu takrolimus ekspozisiyasida klinik jihatdan tafovutlar yuzaga kelishi oqibatida transplantatni rad etilishiga yoki nojo‘ya ta‘sirlar tez-tezligini oshishiga, jumladan gipo- yoki giperimmunosupressiyaga olib kelishi mumkin. Pasient takrolimusning dori shakllaridan birini tavsiya etilgan dozalash tartibiga rioya qilgan holda qabul qilishi lozim. Dori shaklini yoki dozalash tartibini o‘zgartirish faqat transplantologiya sohasidagi mutaxassis nazorati ostida amalga oshirilishi lozim. O‘zgartirilganidan keyin qonda takrolimus konsentrasiyasining sinchkov monitoringini o‘tkazish va takrolimusning tizimli ekspozisiyasini mos darajada ushlab turish uchun preparat dozasiga tuzatish kiritish zarur.

Quyida keltirilgan dastlabki dozalarni faqat tavsiya sifatida ko‘rib chiqish lozim, operasiyadan keyingi boshlang‘ich davrda Advagraf^® preparati odatda boshqa immunodepressantlar bilan birgalikda qo‘llaniladi. Doza immunosupressiv davolash tartibiga bog‘liq ravishda o‘zgarib turishi mumkin. Advagraf^® preparati dozasini tanlash, eng avvalo, rad etilishi xavfini klinik baholashga va preparat ta‘sirini individual ravishda ko‘tara olishga, shuningdek qonda takrolimus konsentrasiyasi monitoringi ma‘lumotlariga asoslanishi kerak («Qonda takrolimusning davolash konsentrasiyasini monitoring qilish bo‘yicha tavsiyalar» bo‘limiga qarang).

Rad etilishining klinik belgilari paydo bo‘lganida immunosupressiv davolash tartibiga tuzatish kiritish zarurati haqidagi masalani ko‘rib chiqish lozim.

Pasientlarda buyrak va jigar ko‘chirib o‘tkazilganidan keyin de novo takrolimusning PFK_0-24 qiymati Advagraf^® preparati qo‘llanilishining birinchi sutkasida Prografning ekvivalent dozalariga nisbatan muvofiq ravishda 30% va 50% past bo‘lgan. Pasientlarda buyrak va jigar ko‘chirib o‘tkazilganidan keyin Prograf i Advagraf^® preparatlari qo‘llanilganida to‘rtinchi sutkada takrolimusning S₀ bo‘yicha baholangan tizimli ekspozisiyasi bir xil bo‘lgan. Advagraf^® preparati biln davolanganda transplantasiya o‘tkazilganidan keyin dastlabki ikki hafta davomida takrolimusning mos keladigan ekspozisiyasini ta‘minlash maqsadida qonda takrolimusning minimal konsentrasiyasining (S₀) muntazam va sinchkov monitoringini o‘tkazish tavsiya etiladi. Takrolimus klirensi past modda bo‘lganligi tufayli, Advagraf^® preparati dozasiga tuzatish kiritilganidan keyin muvozanat konsentrasiyalariga erishish uchun bir necha kun talab qilinishi mumkin.

Bevosita transplantasiyadan keyin preparatni peroral qabul qila olmaydigan pasientlar uchun takrolimus vena ichiga (Prograf® 5 mg/ml, vena ichiga yuborish uchun eritmani tayyorlashga mo‘ljallangan konsentrat) ushbu ko‘rsatma uchun tavsiya etilgan peroral dozaning taxminan beshdan bir qismini tashkil etuvchi dozada yuborilishi mumkin.

Qo‘llash usuli

Advagraf^® preparatining peroral sutkalik dozasini sutkada bir marta ertalab qabul qilish tavsiya etiladi. Ta‘sir muddati uzaytirilgan Advagraf^® preparati kapsulalarini qabul qilish ular blisterdan chiqarib olinishi bilan darhol amalga oshiriladi. Pasientlarni o‘ramda namyutgich (silikagelli paketcha) mavjudligi haqida ogohlantirish zarur bo‘lib, u qabul qilish uchun mo‘ljallanmagan. Kapsulalarni butunligicha suyuqlik (suv afzalroq) bilan ichish zarur. Advagraf^® preparatining maksimal absorbsiyasiga erishish uchun uni och qoringa: ovqatlanishdan 1 soat oldin yoki ovqatlangandan keyin 2-3 soat o‘tgach qabul qilish tavsiya etiladi. O‘tkazib yuborilgan dozani imkon qadar tezroq, iloji boricha o‘sha kuni qabul qilish lozim; keyingi kuni ertalab ikkita dozani qabul qilish kerak emas.

Preparatni qabul qilishning davomiyligi

Transplantat rad etilishini oldini olish uchun immunosupressiya holatini doimiy ravishda qo‘llab-quvvatlab turish lozim; demak, davolash davomiyligi cheklanmagan.

Dozalash bo‘yicha tavsiyalar

Buyrak ko‘chirib o‘tkazilganidan keyin rad etilishini oldini olish

Advagraf^® preparati bilan peroral davolashni sutkada bir marta ertalab 0,20-0,30 mg/kg sutkalik dozadan boshlash lozim. Preparatni qabul qilishni transplantasiyadan keyin 24 soat ichida boshlash lozim. Transplantasiyadan keyin vaqt o‘tishi bilan Advagraf^® preparati dozasini odatda pasaytiriladi. Ayrim hollarda birgalikda qo‘llanuvchi immunodepressantlar qo‘llanilishini bekor qilish, ya‘ni Advagraf^® preparati bilan monoterapiyaga o‘tish mumkin. Pasient holatini yaxshilanishi takrolimus farmakokinetikasini o‘zgartirishi va Advagraf^® preparati dozalariga qo‘shimcha tuzatish kiritishni talab qilishi mumkin.

Jigar ko‘chirib o‘tkazilganidan keyin rad etilishini oldini olish

Advagraf^® preparati bilan peroral davolashni sutkada bir marta ertalab 0,10-0,20 mg/kg sutkalik dozadan boshlash lozim. Preparatni qabul qilishni transplantasiyadan keyin 12-18 soat o‘tgach boshlash lozim. Transplantasiyadan keyin vaqt o‘tishi bilan Advagraf^® preparati dozasini odatda pasaytiriladi. Ayrim hollarda birgalikda qo‘llanuvchi immunodepressantlar qo‘llanilishini bekor qilish, ya‘ni Advagraf^® preparati bilan monoterapiyaga o‘tish mumkin. Pasient holatini yaxshilanishi takrolimus farmakokinetikasini o‘zgartirishi va Advagraf^® preparati dozalariga qo‘shimcha tuzatish kiritishni talab qilishi mumkin.

Prografdan Advagraf^® ni qo‘llashga o‘tish

Agar allotransplantasiyadan keyin Prografni sutkada ikki marta qabul qilayotgan pasientlarni Advagraf^® preparatini qabul qilishga o‘tkazish zarur bo‘lsa, o‘tkazish davrida sutkalik dozalarning nisbati 1:1 (mg:mg) ni tashkil etishi kerak. Advagraf^® preparatini ertalab qabul qilish tavsiya etiladi.

Prografdan (sutkada ikki marta qabul qilinadi) Advagraf^® preparatiga (sutkada bir marta qabul qilinadi) 1:1 (mg:mg) umumiy sutkalik dozasi bilan o‘tkazilgan barqaror pasientlarda takrolimusning tizimli ekspozisiyasi (PFK_0-24 farmakokinetika egri chizig‘i ostidagi maydon) Advagraf^® preparati qabul qilinganida Prografga nisbatan 10% ga past bo‘lgan. Takrolimusning minimal konsentrasiyalari va Advagraf^® preparatining tizimli ekspozisiyasi o‘rtasida o‘zaro bog‘liqlik Prograf qo‘llanilganidagi kabi bo‘lgan. Prografdan Advagraf^® preparatiga o‘tkazilganida (konversiyada) bir preparatdan ikkinchisiga konversiyasidan oldin ham, keyingi ikki hafta davomida ham takrolimusning minimal konsentrasiyalarini o‘lchash lozim. Bunda takrolimusning Prograf bilan bir xil bo‘lgan ekspozisiyasiga erishish maqsadida Advagraf^® preparatining dozalariga o‘zgartirish kiritish lozim.

Siklosporindan Advagraf^®ni qo‘llashga o‘tish

Siklosporindan Advagraf^® preparatiga o‘tilganida ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim. Siklosporin v takrolimusni bir vaqtda qo‘llanilishi tavsiya etilmaydi. Advagraf^® preparati bilan davolashni qonda siklosporin konsentrasiyalari aniqlanganidan va pasientning klinik holati baholanganidan keyin boshlash tavsiya etiladi. Qonda siklosporin konsentrasiyalari yuqori bo‘lganida konversiyani keyinga qoldirish lozim. Amaliyotda takrolimus bilan davolash siklosporin qabul qilinishi to‘xtatilganidan keyin 12-24 soat o‘tgach boshlanadi. O‘tkazilganidan keyin qonda siklosporin konsentrasiyalarini nazorat qilish tavsiya etiladi, chunki siklosporin klirensi sekinlashishi mumkin.

Transplantat rad etilishini davolash

Transplantat rad etilishini susaytirish maqsadida quyidagi yondashuvlar: takrolimus dozasini oshirish, glyukokortikosteroidlar bilan davolashni kuchaytirish, mono-/poliklonal antitelalar bilan qisqa kursli davolash tavsiya etiladi. Takrolimus toksikligi belgilari (masalan, yaqqol ifodalangan nomaqbul reaksiyalar) yuzaga kelganida, Advagraf^® preparati dozalarini pasaytirish talab qilinishi mumkin.

Buyrak yoki jigar ko‘chirib o‘tkazilishi

Boshqa immunodepressantlardan Advagraf^® preparatiga o‘tkazilganida yuqorida buyrak yoki jigar ko‘chirib o‘tkazilganida rad etilishini oldini olishga bag‘ishlangan bo‘limlarda bayon qilingan boshlang‘ich peroral dozalardan boshlash lozim.

Yurakni ko‘chirib o‘tkazilishida

Advagraf^® preparati bilan davolashga o‘tkazilganida katta yoshdagi pasientlarda preparatning boshlang‘ich peroral sutkalik dozasi sutkada bir marta ertalab 0,15 mg/kg ni tashkil etadi.

Boshqa a‘zolar ko‘chirib o‘tkazilganida

O‘pka, oshqozon osti bezi, ichak ko‘chirib o‘tkazilganidan keyin Advagraf^® preparatini qo‘llashning klinik tajribasi mavjud emas. Biroq takrolimus (Prograf) o‘pka ko‘chirib o‘tkazilgan pasientlarda 0,10-0,15 mg/kg/sutka boshlang‘ich peroral dozada, oshqozon osti bezi ko‘chirib o‘tkazilganidan keyin 0,2 mg/kg/sutka dozada, ichak ko‘chirib o‘tkazilganidan keyin 0,3 mg/kg/sutka dozada qo‘llaniladi.

Qonda takrolimusning davolash konsentrasiyasini monitoring qilish bo‘yicha tavsiyalar

Dozalarni tanlash rad etilishining individual xavfini va preparat ta‘sirini ko‘tara olishni klinik baholashga, shuningdek qonda takrolimus konsentrasiyasini monitoring qilish ma‘lumotlariga asoslanishi kerak.

Optimal dozani tanlash uchun yaxlit qonda takrolimus konsentrasiyalarini aniqlashning bir necha usullari qo‘llaniladi. Adabiyotlarda e‘lon qilingan monitoring natijalarini alohida klinikada o‘tkazilgan monitoring natijalari bilan taqqoslashni qonda takrolimus konsentrasiyasini aniqlashning qo‘llanilayotgan usulini hisobga olgan holda amalga oshirish zarur. Hozirgi zamon klinik amaliyotida qonda takrolimus konsentrasiyalari ko‘proq immun tahlili usullari yordamida nazorat qilinadi.

Har ikkala Advagraf^® va Prograf preparatlari qo‘llanilganida qonda takrolimusning minimal (S₀, S₂₄) konsentrasiyalari va tizimli ekspozisiyasi (AUC _0-24) o‘rtasida o‘zaro bog‘liqlik bir xil bo‘ladi.

Ko‘chirib o‘tkazilganidan keyingi davrda qonda takrolimusning minimal (S₀, S₂₄) konsentrasiyalarini sinchkov monitoring qilish zarur. Qonda Advagraf^® preparatining minimal konsentrasiyalarini preparat qabul qilinganidan keyin taxminan 24 soat o‘tgach keyingi dozani qabul qilishdan oldin aniqlash lozim. Ko‘chirib o‘tkazilganidan keyingi dastlabki ikki haftada minimal konsentrasiyasi monitoringini tez-tez amalga oshirish tavsiya etiladi, so‘ngra bir maromda saqlab turuvchi davolash davrida davriy monitoring o‘tkaziladi. Prografdan Advagraf^® preparatiga o‘tkazilganidan keyin, preparatlar dozalariga tuzatish kiritilganida, immunosupressiv davolash rejimiga o‘zgartishlar kiritilganida yoki qonda takrolimus konsentrasiyalarini o‘zgartirishi mumkin bo‘lgan preparatlar bir vaqtda qo‘llanilganida qonda takrolimusning davolash konsentrasiyasini alohida sinchkovlik bilan nazorat qilish lozim («Siklosporindan Advagraf^®ni qo‘llashga o‘tish», «Prografdan Advagraf^®ni qo‘llashga o‘tish» va «Boshqa dori preparatlari bilan o‘zaro ta‘siri» bo‘limlariga qarang). Qonda preparat konsentrasiyasini monitoring qilish tez-tezligi klinik zaruratga qarab aniqlanadi. Advagraf^® – past klirensli preparat bo‘lganligi tufayli, Advagraf^® preparati dozasiga tuzatish kiritilganidan keyin qonda takrolimusning teng konsentrasiyalariga erishish uchun bir necha kun talab qilinishi mumkin.

Klinik tadqiqotlarning ma‘lumotlariga ko‘ra, ko‘pchilik hollarda davolash qonda takrolimusning 20 ng/ml dan yuqori bo‘lmagan davolash konsentrasiyalarida muvaffaqiyatli o‘tadi. Qonda takrolimusning davolash konsentrasiyasi haqidagi ma‘lumotlar interpretasiya qilinganida pasientning klinik holatini e‘tiborga olish zarur.

Mavjud ma‘lumotlarga ko‘ra, transplantasiyadan keyingi boshlang‘ich davrda jigari ko‘chirib o‘tkazilgandan keyin pasientlarda qonda preparatning davolash konsentrasiyalari 5-20 ng/ml diapazonida, buyrak yoki yurak ko‘chirib o‘tkazilganidan keyin esa – 10-20 ng/ml diapazonida bo‘ladi. Bir maromda saqlab turuvchi immunosupressiv davolash vaqtida jigar, buyrak yoki yurak ko‘chirib o‘tkazilganidan keyin pasientlarda qonda preparat konsentrasiyalari odatda 5-15 ng/ml chegarasida bo‘ladi.

Pasientlarning alohida toifalarida dozaga tuzatish kiritish

Jigar faoliyatida buzilishi bo‘lgan pasientlar

Jigar faoliyatida og‘ir buzilishlari bo‘lgan pasientlarda qonda takrolimusning minimal (C₀) konsentrasiyalarini bir maromda saqlab turish uchun tavsiya etilgan davolash diapazoni oralig‘ida Advagraf^® preparati dozasini pasaytirish talab qilinishi mumkin.

Buyrak faoliyatida buzilishi bo‘lgan pasientlar

Buyrak faoliyati takrolimus farmakokinetikasiga ta‘sir ko‘rsatmaganligi tufayli, dozaga tuzatish kirtish zarurati yo‘q. Biroq takrolimusning nefrotoksik potensiali munosabati bilan buyrak faoliyatini sinchkov monitoringini o‘tkazish (jumladan zardobda kreatinin konsentrasiyasini aniqlash, kreatinin klirensini hisoblash va ajratilayotgan siydik miqdori ustidan nazoratni amalga oshirish) tavsiya etiladi.

Irq

Qora tanli pasientlarda qonda takrolimusning xuddi shunday minimal (C₀) konsentrasiyalariga erishish uchun oq tanlilarga nisbatan preparatning yuqoriroq dozalari talab qilinishi mumkin.

Jins

Erkaklar va ayollarda qonda takrolimusning teng minimal (C₀) konsentrasiyalariga erishish uchun preparatning turli dozalari talab qilinishi haqidagi ma‘lumotlar mavjud emas.

Keksa yoshdagi pasientlarda

Keksa yoshdagi pasientlarda Advagraf^® preparatining alohida dozalari talab qilinishi haqidagi ma‘lumotlar mavjud emas.

Bolalarda

Klinik qo‘llash tajribasi cheklanganligi munosabati bilan 18 yoshgacha bo‘lgan bolalarda preparatni dozalashga doir tavsiyalar mavjud emas.

Nojo‘ya ta‘sirlari

Asosiy kasallikning o‘ziga xos xususiyatlari va transplantasiyadan keyin bir vaqtda qo‘llaniladigan dori preparatlarning ko‘p sonli ekanligi munosabati bilan immunodepressantlarning nomaqbul reaksiyalari profilini aniq belgilash qiyin.

Tremor, buyrak yetishmovchiligi, giperglikemiya, qandli diabet, giperkaliemiya, infeksiyalar, gipertoniya va uyqusizlik eng ko‘p uchraydigan (>10% pasientlarda qayd etilgan) nomaqbul reaksiyalardir.

Quyida qayd etilgan nomaqbul reaksiyalarning ko‘pchiligi qaytuvchan bo‘ladi va/yoki doza pasayganida kamayadi. Nomaqbul reaksiyalar a‘zolar va tizimlar bo‘yicha tasniflangan bo‘lib, aniqlanishi tez-tezligi kamayib borishi tartibida quyidagicha sanab o‘tilgan: juda tez-tez (>1/10), tez-tez (>1/100 dan <1/10 gacha), tez-tez emas (>1/1000 dan <1/100 gacha), kam hollarda (>1/10 000 dan <1/1 000 gacha), juda kam hollarda (<1/10 000), tez-tezligi noma‘lum (tez-tezligini aniqlash uchun ma‘lumotlar yetarli emas). Har bir uchrash tez-tezligi guruhi ichida nomaqbul reaksiyalar jiddiyligi kamayib borish tartibida taqdim etilgan.

Infeksiya va parazitar kasalliklar

Takrolimus bilan davolash fonida boshqa immunodepressantlardagi kabi lokal va tarqoq infeksiya kasalliklari (virusli, bakterial, zamburug‘li, protozoy infeksiyalar) xavfi ortadi. Ilgari tashhislangan infeksiya kasalliklarining kechishi yomonlashishi mumkin. VK-virusi bilan bog‘liq bo‘lgan nefropatiya, shuningdek JC-virusi bilan bog‘liq bo‘lgan taraqqiy etuvchi multifokal leykoensefalopatiya (TML) hollari immunosupressiv davolash, jumladan Advagraf^® preparati bilan davolash fonida kuzatilgan.

Xavfsiz, xavfli va aniqlanmagan o‘smalar (jumladan kista va poliplar)

Immunosupressiv davolanayotgan pasientlar xavfli o‘smalarning yuqori xavfiga ega. Takrolimus qo‘llanilganida xavfsiz o‘smalar ham, xavfli o‘smalar ham, shu jumladan limfoproliferativ kasalliklar va teri raki bilan bog‘liq Epshteyn-Barr virusi yuzaga kelishi qayd etilgan.

Qon va limfa tizimi tomonidan buzilishlar

Tez-tez: anemiya, trombositopeniya, leykopeniya, eritrositlar tahlilida og‘ishlar, leykositoz.

Tez-tez emas: koagulopatiyalar, pansitopeniya, neytropeniya, koagulogramma ko‘rsatkichlarida og‘ishlar.

Kam hollarda: trombotik trombositopeniyali purpura, gipoprotrombinemiya.

Tez-tezligi noma‘lum: parsial qizil to‘qimali aplaziya, agranulositoz, gemolitik anemiya.

Immun tizimi tomonidan buzilishlar

Takrolimusni qabul qilgan pasientlarda allergik va anafilaktik reaksiyalar kuzatilgan.

Endokrin tizimi tomonidan buzilishlar

Kam hollarda: girsutizm.

Modda almashinuvi va ovqatlanish tomonidan buzilishlar

Juda tez-tez: qandli diabet, giperglikemiya, giperkaliemiya.

Tez-tez: anoreksiya, metabolik asidoz, elektrolit buzilishlari, giponatriemiya, gipervolemiya, giperurikemiya, gipomagniemiya, gipokaliemiya, gipokalsiemiya, ishtahaning pasayishi, giperxolesterinemiya, giperlipidemiya, gipertrigliseridemiya, gipofosfatemiya.

Tez-tez emas: suvsizlanish, gipoglikemiya, gipoproteinemiya, giperfosfatemiya.

Ruhiyatning buzilishi

Juda tez-tez: uyqusizlik.

Tez-tez: ongning chalkashganligi va yo‘nalish olishni yo‘qotish, depressiya, tashvish, gallyusinasiyalar, ruhiy buzilishlar, kayfiyat so‘nganligi, affektiv buzilishlar, tungi dahshatli tushlar.

Tez-tez emas: psixotik buzilishlar.

Nerv tizimi tomonidan buzilishlar

Juda tez-tez: bosh og‘rig‘i, tremor.

Tez-tez: nerv tizimi buzilishlari, tirishishlar, ongning buzilishi, periferik neyropatiyalar, bosh aylanishi, paresteziyalar va dizesteziyalar, xat-yozuvning buzilishi.

Tez-tez emas: ensefalopatiya, markaziy nerv tizimida qon quyilishlar va miyada qon aylanishini buzilishi, koma, nutq artikulyasiyaning buzilishi, paralich va parez, amneziya.

Kam hollarda: mushak tonusining oshishi.

Juda kam hollarda: miasteniya.

Ko‘rish a‘zosi tomonidan buzilishlar

Tez-tez: ko‘rishning buzilishi, ko‘rishning xiraligi, yorug‘likdan qo‘rqish.

Tez-tez emas: katarakta.

Kam hollarda: ko‘rlik.

Eshitish a‘zosi tomonidan buzilishlar va labirint buzilishlari

Tez-tez: quloqlarda shovqin (jaranglash).

Tez-tez emas: eshitishni pasayishi.

Kam hollarda: neyrosensor karlik.

Juda kam hollarda: eshitishni buzilishi.

Yurak tomonidan buzilishlar

Tez-tez: ishemik koronar buzilishlar, taxikardiya.

Tez-tez emas: yurak yetishmovchiligi, yurak qorinchalari aritmiyalari va yurakning to‘xtab qolishi, supraventrikulyar aritmiyalar, kardiomiopatiyalar, EKG da patologik o‘zgarishlar, yurak qorinchalari gipertrofiyasi, yurakning tez-tez urishi, yurak qisqarishlari tez-tezligi va puls buzilishlari.

Kam hollarda: perikardial nazla.

Juda kam hollarda: EKG da QT intervalini uzayishi, yurak qorinchalarining «piruet» turidagi taxisistolik aritmiyasi, exokardiogrammada patologik o‘zgarishlar.

Tomirlar tomonidan buzilishlar

Juda tez-tez: arterial gipertenziya.

Tez-tez: tromboembolik va ishemik asoratlar, tomir gipotenziyasi, qon ketish, periferik qon aylanishini buzilishi.

Tez-tez emas: qo‘l-oyoqlarda chuqur venalar trombozi, shok, infarkt.

Nafas olish tizimi, ko‘krak qafasi a‘zolari va ko‘ks oralig‘i tomonidan buzilishlar

Tez-tez: o‘pkada parenximatoz buzilishlar, hansirash, plevral nazla, yo‘tal, faringit, burunning bitishi, rinit.

Tez-tez emas: nafas yetishmovchiligi, nafas yo‘llari tomonidan buzilishlar, astma.

Kam hollarda: o‘tkir respirator distress-sindromi.

Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar

Juda tez-tez: diareya, ko‘ngil aynishi.

Tez-tez: me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilish simptomlari, qusish, me‘da-ichakda og‘riq va abdominal og‘riq, me‘da-ichak yo‘llarining yallig‘lanish kasalliklari, me‘da-ichakda qon ketishlar, me‘da-ichakda yaralar va teshilishlar, assit, stomatit va og‘iz bo‘shlig‘i shilliq qavatining yara-chaqalanishi, qabziyat, dispepsiya, meteorizm, qorin dam bo‘lishi va shishishi, najasning suyuqligi.

Tez-tez emas: o‘tkir va surunkali pankreatit, peritonit, qonda amilaza faolligining oshishi, paralitik ichak tutilishi (paralitik ileus), gastroezofageal reflyuks kasalligi, me‘daning evakuasiya faoliyatini buzilishi.

Kam hollarda: pankreatik psevdokistalar, subileus.

Jigar va safro chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar

Juda tez-tez: jigar faoliyati testlarida patologik o‘zgarishlar.

Tez-tez: safro yo‘llari tomonidan buzilishlar, jigar hujayralarining shikastlanishi va gepatit, xolestaz va sariqlik.

Kam hollarda: jigar venalarining obliterasiyalovchi endoflebiti, jigar arteriyalari trombozi.

Juda kam hollarda: jigar yetishmovchiligi.

Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlar

Tez-tez: qichishish, toshma, alopesiya, akne, gipergidroz.

Tez-tez emas: dermatit, fotosensibilizasiya.

Kam hollarda: toksik epidermal nekroliz (Layell sindromi).

Juda kam hollarda: Stivens-Jonson sindromi.

Skelet-mushak va biriktiruvchi to‘qimalar tomonidan buzilishlar

Tez-tez: artralgiya, belda og‘riq, mushak tirishishlari, qo‘l-oyoqlarda og‘riq.

Tez-tez emas: bo‘g‘im buzilishlari.

Buyrak va siydik chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar

Juda tez-tez: buyrak faoliyatini buzilishi.

Tez-tez: buyrak yetishmovchiligi, o‘tkir buyrak yetishmovchiligi, toksik nefropatiya, kanalchaga oid o‘tkir nekroz, siydik chiqarish yo‘llarining shikastlanishi, oliguriya, qovuq va uretra tomonidan buzilishlar.

Tez-tez emas: gemolitik uremik sindrom, anuriya.

Juda kam hollarda: nefropatiya, gemorragik sistit.

Jinsiy organlar va ko‘krak bezi tomonidan buzilishlar

Tez-tez emas: dismenoreya va bachadondan qon ketish.

Umumiy buzilishlar va yuborilgan joyda buzilishlar

Tez-tez: isitmali qaltiroq holati, og‘riq va diskomfort, asteniya, shishlar, tana haroratini sezishni buzilishlari, qonda ishqoriy fosfataza faolligining oshishi, tana vaznining oshishi.

Tez-tez emas: tana vaznining pasayishi, grippga o‘xshash sindrom, qonda laktatdegidrogenaza faolligining oshishi, tashvish hissi, o‘zini yomon his qilish, poliorgan yetishmovchiligi, ko‘krakda siqilish hissi, atrof muhit haroratini sezishni buzilishlari.

Kam hollarda: muvozanatni yo‘qotish (yiqilish), ko‘krak qafasida siqiqlik hissi, harakatlanishda qiyinchilik, chanqoq.

Juda kam hollarda: yog‘ to‘qimalari massasining ortishi.

Shikastlanishlar, intoksikasiyalar va manipulyasiyalarning asoratlari

Tez-tez: transplantatning birlamchi disfunksiyasi.

Takrolimus preparatlarini buyurishda va berishda xatolar, jumladan takrolimusning bir dori shaklini ikkinchisiga tasodifiy, asoslanmagan yoki nazoratsiz almashtirish qayd etilgan, shuningdek transplantatni u bilan bog‘liq qabul qilinmasligi hollari ro‘yxatga olingan (mavjud ma‘lumotlar bo‘yicha tez-tezligi baholanishi mumkin emas.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

Takrolimusga, boshqa makrolidlarga yoki yordamchi moddalarning birontasiga nisbatan yuqori sezuvchanlikda. Laktoza tanqisligida, laktoza ta‘sirini ko‘tara olmaslikda, glyukozo-galaktozali malabsorbsiyada qo‘llash mumkin emas.

Homiladorlik va laktasiya davrida qo‘llanilishi

Homiladorlik davrida

Klinika oldi tadqiqotlarining va odamlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarning natijalari preparat yo‘ldosh orqali singib o‘tishi mumkinligini ko‘rsatadi. Transplantasiya o‘tkazilgan bemorlarda takrolimusning qo‘llanilishi haqidagi ayrim ma‘lumotlar boshqa immunodepressantlarga nisbatan nomaqbul reaksiyalarning yuqoriroq xavfi hamda homiladorlikning kechishi va yakuniga salbiy ta‘siri yo‘qligi haqida dalolat beradi. O‘zidan o‘zi ro‘y beradigan bola tashlashlar haqida xabarlar mavjud. Mazkur masala yuzasidan boshqa epidemiologik ma‘lumotlar mavjud emas. Homilador ayollarda takrolimusning qo‘llanilishi xavfsizligi yetarli darajada aniqlanmaganligi tufayli, preparat homiladorlik davrida faqat xavfsizroq muqobili mavjud bo‘lmaganida va faqat davolashdan olinadigan foyda homila uchun potensial xavfdan ustun bo‘lgan hollardagina qo‘llaniladi. Takrolimusning potensial nomaqbul reaksiyalarini aniqlash maqsadida onasi homiladorlik davrida takrolimusni qabul qilgan yangi tug‘ilgan chaqaloqlar holatini nazorat qilish (xususan, buyrak faoliyatiga e‘tibor qaratish) tavsiya etiladi. Chaqaloqlarning muddatidan ilgari (<37 haftada) tug‘ilishi haqidagi ma‘lumotlar (123 ta chaqaloqdan 66 tasi (53,7%); yangi tug‘ilgan chaqaloqlarning ko‘pchiligi ularning gestasiya yoshi uchun normal tana vazniga ega bo‘lgan), shuningdek chaqaloqlarda o‘z-o‘zidan bartaraf bo‘lgan giperkaliemiya hollari (111 ta chaqaloqdan 8 tasida (7,2%) haqida ma‘lumotlar mavjud.

Kalamushlar va quyonlarda takrolimus ona organizmi uchun toksik bo‘lgan dozalarda embriotoksik va fenotoksik ta‘sir ko‘rsatgan.

Laktasiya davrida

Klinik tajribaga ko‘ra takrolimus ona sutiga singib o‘tadi. Takrolimusning yangi tug‘ilgan chaqaloqqa nomaqbul ta‘sirini istisno qilish mumkin bo‘lmaganligi tufayli, Advagraf^® preparatini qabul qilayotgan ayollar o‘zlarining ona suti bilan emizishdan tiyilishlari kerak.

Dorilarning o‘zaro ta‘siri

Qon aylanish tizimida bo‘lgan takrolimus jigardagi sitoxrom CYP3A4 fermenti bilan metabolizmga uchraydi. Peroral qabul qilinganida takrolimus shuningdek ichakdagi sitoxrom CYP3A4 tizimida ham metabolizmga uchraydi.

CYP3A4 ga nisbatan belgilangan ingibisiyalovchi yoki induksiyalovchi ta‘sirga ega preparatlar yoki dorivor giyohlarni bir vaqtda qo‘llanilishi muvofiq ravishda qonda takrolimus konsentrasiyasini oshirishi yoki pasaytirishi mumkin.

CYP3A4 faolligini o‘zgartirishga yoki takrolimus farmakokinetikasiga boshqa ta‘sir ko‘rsatishga qodir bo‘lgan preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llanilganida takrolimusning adekvat va doimiy ekspozisiyasini qo‘llab-quvvatlash uchun qonda takrolimus konsentrasiyasini nazorat qilish va, zarurat bo‘lganida Advagraf^® dozasiga tuzatish kiritish yoki uning qo‘llanilishini bekor qilish tavsiya etiladi. Shuningdek buyraklar faoliyatiga va ehtimoli bo‘lgan nojo‘ya ta‘sirlarga e‘tiborni qaratish lozim.

Metabolizm ingibitorlari

Qonda takrolimus konsentrasiyasini quyidagi preparatlar: zamburug‘ga qarshi vositalar (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), makrolid antibiotiklari (eritromisin), OIV proteazasi ingibitorlari (ritonavir, nelfinavir, sakvinavir) yoki S gepatiti virusi proteazasi ingibitorlari (masalan, telaprevir, boseprevir) sezilarli ravishda oshirishi mumkinligi klinik tajriba asosida aniqlangan. Ushbu preparatlar takrolimus bilan birga buyurilganida deyarli barcha bemorlarda Advagraf^® preparati dozalarini pasaytirish talab qilinishi mumkin. Farmakokinetika tadqiqotlari qonda takrolimus konsentrasiyalarini oshishi, eng avvalo, takrolimusning ichakda metabolizmga uchrashini ingibisiya qilish keltirib chiqargan preparatning peroral biokirishaolishining oshishi oqibati bo‘lib hisoblanishini ko‘rsatdi. Takrolimusning jigarda metabolizmga uchrashini susaytirishi ikkilamchi ahamiyatga ega.

Takrolimusni klotrimazol, klaritromisin, djozamisin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, etinilestradiol, omeprazol va nefazodon bilan bir vaqtda qo‘llanilganida dorilarning o‘zaro ta‘siri kamroq ifodalangan holda kuzatilgan.

In vitro tadqiqotlarida bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretisteron, xinidin, tamoksifen, (triasetil)oleandomisin takrolimus metabolizmining potensial ingibitorlari ekanligi ko‘rsatilgan.

Qonda takrolimus konsentrasiyasining oshishi ehtimoli munosabati bilan greypfrut sharbatidan tiyilish tavsiya etiladi. Lansoprazol va siklosporin takrolimusning CYP3A4 keltirib chiqaradigan metabolizmini potensial ravishda ingibisiya qilishi va qonda uning konsentrasiyasini oshirishi mumkin.

Takrolimusning tizimli ekspozisiyasini oshiruvchi boshqa potensial o‘zaro ta‘sirlar

Takrolimus qon plazmasining oqsillari bilan faol bog‘lanadi. Takrolimusni qon plazmasi oqsillariga yuqori darajada o‘xshash bo‘lgan preparatlar (nosteroid yallig‘lanishga qarshi preparatlar, peroral antikoagulyantlar, diabetga qarshi peroral vositalar) bilan raqobatli o‘zaro ta‘siri ehtimolini hisobga olish lozim.

Prokinetik vositalar (metoklopramid, sizaprid). Simetidin. Magniy va alyuminiy gidroksidi.

Metabolizm induktorlari

Rifampisin, fenitoin, ilma-teshik qizilpoycha (Hypericum perforatum) kabi preparatlar qonda takrolimus konsentrasiyasini sezilarli ravishda pasaytirishi mumkinligi klinik tajriba asosida aniqlangan. Ushbu preparatlar takrolimus bilan buyurilganida deyarli barcha bemorlarda Advagraf^® preparati dozalarini oshirish talab qilinishi mumkin.

Klinik ahamiyatga ega o‘zaro ta‘sirlar fenobarbital bilan kuzatilgan.

Glyukokortikosteroidlar bir maromda saqlab turuvchi dozalarda odatda qonda takrolimus konsentrasiyasini pasaytiradi. O‘tkir darajada rad etilishini davolash uchun qo‘llaniladigan prednizolonning yoki metilprednizolonning yuqori dozalari qonda takrolimus konsentrasiyasini oshirishi yoki kamaytirishi mumkin.

Karbamazepin, natriy metamizol va izoniazid qonda takrolimus konsentrasiyasini pasaytirishi mumkin.

Takrolimusni boshqa dori vositalarining metabolizmiga ta‘siri

Takrolimus CYP3A4 ni ingibisiya qiladi va bir vaqtda qabul qilinganida CYP3A4 tizimida metabolizmga uchraydigan preparatlarga ta‘sir ko‘rsatishi mumkin. Takrolimus bilan bir vaqtda qo‘llanilganida siklosporinning yarim chiqarilishi davri ortadi. Shuningdek sinergik/additiv nefrotoksik ta‘sirlar ham kuzatilishi mumkin. Ushbu sabablarga ko‘ra siklosporin va takrolimusni bir vaqtda qabul qilinishi tavsiya qilinmaydi, ilgari siklosporinni qabul qilgan pasientlarga takrolimus buyurilganida esa ehtiyotkorlikka rioya qilish zarur.

Takrolimus qonda fenitoint konsentrasiyasini oshiradi.

Takrolimus gormonal kontraseptivlar klirensini pasaytirishi mumkinligi tufayli, kontrasepsiya vositalarini tanlashda ehtiyotkorlikka rioya qilish muhim.

Takrolimusni statinlar bilan o‘zaro ta‘siri haqidagi ma‘lumotlar cheklangan. Klinik kuzatuvlar takrolimus bilan bir vaqtda qabul qilinganida statinlarning farmakokinetikasi o‘zgarmasligi haqida xulosa qilish imkonini beradi.

Hayvonlarda o‘tkazilgan eksperimental tadqiqotlar takrolimus fenobarbital va fenazonning klirensini pasaytirishga va yarim chiqarilishi davrini oshirishga potensial qodir ekanligini ko‘rsatdi.

Dorilarning boshqa potensial nomaqbul o‘zaro ta‘sirlari

Takrolimusni nefro- yoki neyrotoksiklikka ega preparatlar (masalan, aminoglikozidlar, giraza ingibitorlari, vankomisin, ko-trimoksazol, nosteroid yallig‘lanishga qarshi preparatlar, gansiklovir, asiklovir) bilan bir vaqtda qo‘llanilishi ushbu ta‘sirlar kuchayishiga yordam berishi mumkin.

Takrolimusni amfoterisin V va ibuprofen bilan birgalikda qo‘llanilishi natijasida nefrotoksiklikning kuchayishi kuzatilgan.

Takrolimus giperkaliemiya rivojlanishiga yordam berishi yoki kuchaytirishi mumkinligi tufayli kaliy yoki kaliytejovchi diuretiklarning (amilorid, triamteren, spironolaktonning) yuqori dozalarini qo‘llashdan tiyilish lozim.

Immunodepressantlar organizmning emlashga reaksiyasini o‘zgartirishi mumkin: takrolimus bilan davolash davrida emlash samarasi kamroq bo‘lishi mumkin. Tirik zaiflashtirilgan vaksinalarni qo‘llashdan tiyilish lozim.

Mos kelmaslik

Takrolimus polivinilxlorid (PVX) bilan mos kelmaydi. Advagraf^® preparati kapsulalaridan suspenziyalarni tayyorlashda qo‘llaniladigan probirkalar, shprislar va boshqa uskunalar tarkibida PVX ni saqlamasligi kerak.

Maxsus ko‘rsatmalar

Amaliyotda ta‘siri uzaytirilgan dori shaklini yoki darhol ajratib chiqariladigan dori shaklini tasodifan, atayin qilinmagan yoki nazoratsiz almashtirish bilan bog‘liq xatolar kuzatilgan. Bu jiddiy nomaqbul reaksiyalarga, jumladan transplantatni rad etilishiga, yoki takrolimusning farmakokinetika egri chizig‘i (ekspozisiyasi) ostidagi maydonni pasayishi yoki oshishi oqibati ehtimoli bo‘lgan boshqa nomaqbul reaksiyalarga olib kelgan. Pasient takrolimusning dori shakllaridan faqat bittasini dozalashning tavsiya etilgan rejimiga rioya qilgan holda qabul qilishi lozim. Dori shaklini yoki dozalash rejimini o‘zgartirish faqat transplantologiya sohasidagi mutaxassis nazorati ostida amalga oshirilishi lozim.

Advagraf^® preparatini samaradorligi va xavfsizligi bo‘yicha klinik ma‘lumotlarning miqdori cheklanganligi munosabati bilan bolalar yoshidagi (18 yoshgacha) bemorlarda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Katta yoshdagi bemorlarda immunosupressiv davolashning standart rejimlariga nisbatan rezistentli rad etilganida, shuningdek transplantasiya qilingan yurakli katta yoshdagi bemorlarda rad etilishini oldini olish uchun Advagraf^® preparatini qo‘llashga oid klinik ma‘lumotlar mavjud emas.

Transplantasiyadan keyingi boshlang‘ich davrda arterial bosim, EKG, nevrologik status va ko‘rishning holati, och qoringa glyukoza konsentrasiyasi, elektrolitlar (ayniqsa kaliy) konsentrasiyasi, jigar va buyrak faoliyati ko‘rsatkichlari, gematologik ko‘rsatkichlar, koagulogramma ko‘rsatkichlari, proteinemiya kabi parametrlarning muntazam monitoringini o‘tkazish lozim. Klinik ahamiyatga molik o‘zgarishlar mavjud bo‘lganida immunosupressiv davolashga tuzatish kiritish zarur.

Takrolimus bilan birga boshqa preparatlar, ayniqsa CYP3A4 ning kuchli ingibitorlari (telaprevir, boseprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin, klaritromisin) yoki CYP3A4 ning kuchli induktorlari (rifampisin, rifabutin) bir vaqtda qo‘llanilganida, dorilarning o‘zaro ta‘siri xavfini hisobga olish va qonda takrolimus konsentrasiyasini uning maqsadli qiymatlarini ushlab turish maqsadida nazorat qilish zarur.

Advagraf^® preparati qo‘llanilganida dorilarning qonda takrolimus konsentrasiyasining pasayishiga hamda Advagraf^® preparatining davolash samarasiga nomaqbul ta‘sirga olib keluvchi o‘zaro ta‘siri xavfi tufayli, ilma-teshik qizilpoychani (Hypericum perforatum) saqlovchi o‘simlik preparatlarini qo‘llashdan tiyilish lozim.

Siklosporin va takrolimusni bir vaqtda qo‘llanilishidan tiyilish, shuningdek ilgari siklosporinni qabul qilgan pasientlarni takrolimus bilan davolashda ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim («Siklosporindan Advagraf^®ni qo‘llashga o‘tish» bo‘limiga qarang).

Kaliy preparatlari yoki kaliytejovchi diuretiklarni yuqori dozalarda qo‘llash kerak emas.

Takrolimusni ma‘lum nefro- yoki neyrotoksiklikka ega preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llanilishi ushbu ta‘sirlar kuchayishiga olib kelishi mumkin.

Immunodepressantlar organizmning emlashga reaksiyasini o‘zgartirishi mumkin: takrolimus bilan davolash davrida emlash samarasi kamroq bo‘lishi mumkin. Tirik zaiflashtirilgan vaksinalarni qo‘llashdan tiyilish lozim.

Diareyada qonda takrolimus konsentrasiyasi sezilarli ravishda o‘zgarishi mumkin; diareya yuzaga kelganida qonda takrolimus konsentrasiyalarini sinchkov monitoringini olib borish zarur.

Kardiologik buzilishlar

Ilgari kardiomiopatiya sifatida xabar berilgan yurak qorinchalari gipertrofiyasi yoki pardevorlari gipertrofiyasi hollari Prografni qabul qilgan pasientlarda kam hollarda kuzatilgan, va shu sababli Advagraf^® preparati bilan davolashda ham yuzaga kelishi mumkin. Ko‘p hollarda miokard gipertrofiyasi qaytuvchan bo‘lgan va qonda takrolimusning tavsiya etilgan konsentrasiyalaridan ortiq bo‘lgan konsentrasiyalarida (S₀) kuzatilgan. Ushbu nomaqbul holat xavfini oshiruvchi boshqa omillar qatoriga yurakning avvalgi kasalligi mavjudligi, glyukokortikosteroidlarni qo‘llanilishi, arterial gipertenziya, buyrak va jigar faoliyatini buzilishi, infeksiyalar, gipervolemiya, shishlar kiradi. Yuqori xavfga ega va jadal immunosupressiv davolanayotgan pasientlarda transplantasiyaga qadar va undan keyin (3 va 9-12 oy o‘tgach) exokardiografiya va EKG nazoratni o‘tkazish zarur. Agar anomaliyalar aniqlansa, Advagraf^® preparati dozasini pasaytirish yoki preparatni boshqa immunodepressantga almashtirish masalasini ko‘rib chiqish lozim. Takrolimus QT intervali uzayishini keltirib chiqarishi mumkin, ammo hozirgi vaqtda takrolimus yurak ritmini «piruet» turida buzilishiga (yurak qorinchasining ikki tomonlama yo‘naltirilgan urchuqsimon taxikardiyasiga) olib kelganligi haqida ma‘lumotlar yetarli emas. Tug‘ma QT intervali uzayishi sindromi tashhislangan yoki bunday holatga shubha bo‘lgan pasientlarni davolashda o‘ta ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim.

Limfoproliferativ kasalliklar va xavfli o‘smalar

Takrolimus bilan davolangan pasientlarda Epshteyn-Barr virusi bilan bog‘liq bo‘lgan transplantasiyadan keyingi limfoproliferativ kasalliklar (TKLK) rivojlanishi ehtimoli bor. Preparat antilimfositar antitelalar (masalan, daklizumab, baziliksimab) bilan bir vaqtda qo‘llanilganida TKLK xavfi oshadi. Shuningdek Epshteyn-Barr virusining kapsid antigeniga manfiy testi bo‘lgan pasientlarda ham TKLK rivojlanishi xavfi oshishi haqida ma‘lumotlar mavjud. Shu sababli Advagraf^® preparati buyurilishidan oldin ushbu guruhdagi pasientlarda Epshteyn-Barr virusining kapsid antigeni mavjudligiga serologik tadqiqot o‘tkazish lozim. Davolash jarayonida polimerazali zanjirli reaksiya (PZR) yordamida Epshteyn-Barr virusi mavjudligiga sinchkov monitoring o‘tkazish tavsiya etiladi. Epshteyn-Barr virusiga musbat PZR oylar davomida saqlanishi mumkin va o‘z-o‘zidan TKLK yoki limfomaga dalil bo‘la olmaydi.

Ikkilamchi rak rivojlanishi xavfi noma‘lum.

Immunosupressiv davolash xavfli o‘smalar xavfini oshiradi. Insolyasiya va ultrabinafsha nurlanishini cheklash, tegishli kiyimni kiyish, himoya qilish omili yuqori bo‘lgan quyoshdan himoyalanish vositalaridan foydalanish tavsiya etiladi.

Immunosupressiv vositalar, jumladan Advagraf^® bilan davolanayotgan pasientlarda opportunistik infeksiyalar (bakteriyalar, zamburug‘lar, viruslar, oddiy organizmlar keltirib chiqargan infeksiyalar) xavfi yuqori bo‘ladi. Ushbu infeksiyalar orasida VK-virusi bilan bog‘liq nefropatiya, shuningdek JC-virusi bilan bog‘liq taraqqiy etuvchi multifokal leykoensefalopatiya (TML) qayd etiladi. Bunday infeksiyalar ko‘pincha immun tizimining chuqur susaytirilishi bilan bog‘liq bo‘ladi va og‘ir yoki o‘lim bilan yakun topuvchi natijalarga olib kelishi mumkin bo‘lib, buni immunosupressiv davolash fonida buyrak faoliyati buzilishi belgilari yoki nevrologik simptomlar bo‘lgan pasientlarda differensial tashhislashni o‘tkazishda e‘tiborga olish zarur.

Takrolimus bilan davolash fonida qaytuvchan orqa ensefalopatiyasi sindromi yuzaga kelishi haqidagi xabarlar mavjud. Agar takrolimusni qabul qilayotgan pasientda qaytuvchan orqa ensefalopatiyasi sindromi uchun xos bo‘lgan simptomlar: bosh og‘rig‘i, ruhiy buzilishlar, tirishishlar va ko‘rishga oid buzilishlar paydo bo‘lsa, magnit-rezonans tomografiyasini o‘tkazish zarur. Tashhis tasdiqlanganida arterial bosim va tirishishlar ustidan mos nazorat amalga oshirilishi, shuningdek takrolimusni tizimli yuborilishi darhol to‘xtatilishi kerak. Ko‘rsatilgan choralar qabul qilinganida mazkur holat ko‘pchilik pasientlarda to‘liq orqaga qaytadi.

Parsial qizil to‘qimali aplaziya

Takrolimusni qabul qilgan pasientlarda parsial qizil to‘qimali aplaziya (PQTA) hollari qayd etilgan. Barcha hollarda B19 parvovirusi keltirib chiqargan infeksiya, PQTA ni keltirib chiqaruvchi kasallik yoki PQTA bilan bog‘liq preparatlarni bir vaqtda qabul qilish kabi PQTA xavfi omillarining mavjudligi haqida xabar berilgan.

Pasientlarning alohida populyasiyalari

Oq tanli irqqa mansub bo‘lmagan pasientlarni, shuningdek yuqori immunologik xavfga ega (ya‘ni takroriy transplantasiyada, panelli reaktiv antitelalar [PRA] titri yuqori bo‘lganida) pasientlarni davolash tajribasi cheklangan.

Og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda preparat dozasini pasaytirish talab qilinishi mumkin.

Yordamchi moddalar. Advagraf^® preparatining ta‘siri uzaytirilgan kapsulalari laktozani saqlagani tufayli, galaktoza ta‘sirini ko‘tara olmaslik, Lapp (Lapp) laktaza yetishmovchiligi yoki glyukozo-galaktozali malabsorbsiya bilan bog‘liq kam uchraydigan nasliy kasalliklari bo‘lgan pasientlarga preparatni buyurishda alohida ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim.

Advagraf^® preparati kapsulalarini markalash uchun siyoh soyali lesitinni saqlaydi. Advagraf^® preparati yeryong‘oq yoki soyaga yuqori sezuvchanligi bo‘lgan bemorlarda qo‘llanilishidan oldin yuqori sezuvchanlik xavfi va og‘irligini preparat qo‘llanilishidan keladigan foyda bilan solishtirish zarur.

Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta‘siri

Takrolimus, ayniqsa alkogol bilan birga ko‘rish va nevrologik buzilishlarni keltirib chiqarishi mumkin.

Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga takrolimusning (Advagraf^®ning) ta‘siriga doir tadqiqotlar o‘tkazilmagan.

Preparat bolalar ololmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati o‘tganidan keyin ishlatilmasin.

Dozani oshirib yuborilishi

Simptomlari: dozani oshirib yuborilganligi haqidagi ma‘lumotlar cheklangan. Takrolimusni qabul qilgan pasientlarda tasodifan dozani oshirib yuborilishining bir nechta epizodlari haqida xabar berilgan. Simptomlar tremor, bosh og‘rig‘i, ko‘ngil aynishi, qusish, infeksiyalar, eshakemi, letargik holat, qonda mochevina azoti, zardobda kreatinin va alaninaminotransferaza miqdorining yuqoriligini o‘z ichiga olgan.

Davolash: hozirgi vaqtda takrolimusga antidotlar mavjud emas. Doza oshirib yuborilgan taqdirda standart choralarni qo‘llash va simptomatik davolashni amalga oshirish zarur.

Takrolimusning yuqori molekulyar og‘irligini, suvda yomon erishini va plazma eritrositlari va oqsillari bilan yaqqol bog‘lanishini hisobga olgan holda dializ samarasiz bo‘ladi. Qonda takrolimus konsentrasiyalari juda yuqori bo‘lgan ayrim pasientlarda gemofiltrasiya yoki diafiltrasiya samarali bo‘lgan. Peroral doza oshirib yuborilganida oshqozonni yuvish va/yoki adsorbentlarni (masalan, faollashtirilgan ko‘mirni) qo‘llash, agar ushbu choralar preparat qabul qilinganidan keyin tez orada qo‘llanilsa, samarali bo‘lishi mumkin.

Chiqarish shakli

Ta‘siri uzaytirilgan 3 mg li kapsulalar. PVX/alyumin folgasidan tayyorlangan blisterda 10 ta kapsula, kavsharlangan alyumin paketda silikagelli paketcha bilan birga 5 ta blister joylangan.

Karton qutida tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnoma bilan birga 1 ta kavsharlangan alyumin paket joylangan.

Saqlash sharoitlari

25°S dan yuqori bo‘lmagan haroratda original o‘ramida saqlansin.

Yaroqlilik muddati

3 yil. Alyumin paket ochilganidan keyin: 3oy.

Dorixonalardan berish shartlari

Resept bilan beriladi.