EKSTREF poroshok 1,0g N5

Цефоперазон – кенг таъсир доирасига эга ярим синтетик цефалоспорин антибиотики ҳисобланади. Сезувчан микроорганизмларга уларнинг фаол кўпайиш вақтида ҳужайра девори мукопептид биосинтезини сусайтириш орқали таъсир кўрсатади.

Сульбактам клиник аҳамиятли антибактериал фаолликка эга эмас (Neisseriaceae ва Acinetоbacter бундан мустасно). Тадқиқотларда бета-лактам антибиотикларга чидамли микроорганизмлар билан сараланадиган аксарият асосий β-лактамазларнинг қайтарилмас ингибитори ҳисоблаганлигини тасдиқланган.

Сульбактамнинг чидамли микроорганизмлар томонидан пенициллинлар ва цефалоспоринлар парчаланиши олдини олиш хусусияти резистент штаммлардан фойдаланиб ўтказилган тадқиқотларда тасдиқланган бўлиб, уларга нисбатан сульбактам пенициллинлар ва цефалоспоринлар билан ифодаланган синергизмга эга бўлган. Сульбактам айрим пенициллинни боғловчи оқсиллар билан ҳам боғланади, шу туфайли цефоперазон/сульбактам мажмуаси кўпинча битта цефоперазонга нисбатан сезувчан штаммларга кўпроқ ифодаланган таъсир кўрсатади.

Экстреф цефоперазонга сезувчан барча микроорганизмларга нисбатан фаол. Бундан ташқари, турли микроорганизмлар, энг аввало, қуйидагиларга нисбатан синергизмга эга: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Staphylococcus spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Экстреф in vitro шароитида кенг таъсир доирали клиник аҳамиятли микроорганизмларга нисбатан фаол.

Грам-мусбат микроорганизмлар: Staphylococcus aureus (пенициллиназни саралайдиган ва сараламайдиган), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (А гуруҳ бета-гемолитик стрептококки), Streptococcus agalactiae (В гуруҳ бета-гемолитик стрептококки), бета-гемолитик стрептококкларнинг аксарият бошқа штаммлари, кўплаб Streptococcus faecalis штаммлари (энтерококклар).

Грам-манфий микроорганизмлар: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia spp. (шу жумладан, Providencia rettgeri), Serratia spp. (шу жумладан, Serratia marcescens), Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomona saeruginosa ва айрим бошқа Pseudomonas spp., Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica.

Анаэроб микроорганизмлар: грам-манфий таёқчалар (шу жумладан, Bacteroides fragilis, бошқа Bacteroides spp. ва Fusobacterium spp.), грам-мусбат ва грам-манфий кокклар (шу жумладан, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp.), грам-мусбат таёқчалар (шу жумладан, Clostridium spp., Eubacterium spp. ва Lactobacillus spp.).

Навбатдаги сезувчанлик даражалари сульбактам/цефоперазон учун белгиланган. Сезувчан микроорганизмлар учун цефоперазон концентрацияларида ифодаланган минимал бостирувчи концентрация (мкг/мл) 16 дан камроқ ёки унга тенг, оралиқ сезувчанликка эга организмлар учун 17-63 интервалида, резистент организмлар учун эса – 64 дан юқори. Диско-диффузион усул билан аниқлашда сезувчанлик зонаси қуйидагиларни ташкил этади: сезувчан микроорганизмлар учун 21 мм.дан юқори; оралиқ сезувчанликка эга организмлар учун – 16 дан 20 мм.гача, резистент организмлар учун эса – 15 мм.дан юқори.

Минимал бостирувчи концентрацияни аниқлаш учун сульбактам/цефоперазонни бульон ёки агар муҳитида 1:1 нисбатида серияли ажратиш усулидан фойдаланиш мумкин. Диско-диффузион усул билан минимал бостирувчи концентрацияни аниқлаш учун 30 мкг сульбактам ва 75 мкг цефоперазонни ўз ичига олган дискдан фойдаланиш тавсия этилади.

Навбатдаги сифат назорати нормалари 30 мкг сульбактам ва 75 мкг цефоперазонни ўз ичига олган дисклардан фойдаланишда тавсия этилади. Acinetobacter spp. назорат штамми учун (ATCC 43498) зона диаметри 26-32; Pseudomonas aeruginosa учун (ATCC 27853) – 22-28; Escherichia coli учун (ATCC 25922) – 27-33; Staphylococcus aureus учун (ATCC 25923) – 23-30 ни ташкил этади.

Экстреф 2 г дозада (1 г сульбактам ва 1 г цефоперазон) вена ичига юборилгандан сўнг сульбактам ва цефоперазон C_max кўрсаткичи 5 минут давомида, мувофиқ 130.2 мкг/мл ва 236.8 мкг/мл ни ташкил этган. Бу цефоперазонга нисбатан (10.2 дан 11.3 л.гача) сульбактамнинг юқорироқ V_d ни (18.0 дан 27.6 л.гача) акс эттиради.

1.5 г сульбактам/цефоперазон (500 мг сульбактам, 1 г цефоперазон) мушак ичига юборилгандан сўнг сульбактам ва цефоперазон C_max зардобда юборилгандан кейин 15 минутдан 2 соатгача кузатилган. Зардобдаги ўртача кўрсаткичлари C_max сульбактам ва цефоперазон мувофиқ равишда 19.0 ва 64.2 мкг/мл ни ташкил этган.

Сульбактам ҳам, цефоперазон ҳам организмнинг турли тўқималари ва суюқликларида, шу жумладан сафро, ўт пуфаги, тери, аппендикс, фаллопиев найчалари, тухумдонлар, бачадонга яхши тақсимланади.

Экстреф юборилганда сульбактам ва цефоперазон ўртасида бирор-бир фармакокинетик ўзаро таъсир мавжудлиги тўғрисида маълумотлар йўқ.

Қайта қўлланганда Экстрефнинг ҳар икки компоненти фармакокинетик кўрсаткичларининг аҳамиятли ўзгаришлари қайд этилмаган. Дори воситаси ҳар 8-12 соатда юборилганда тўпланиши кузатилмаган.

Метаболизми ва чиқарилиши

Экстреф юборилганда сульбактам дозасининг тахминан 84% ва цефоперазон дозасининг 25% буйраклар орқали чиқарилади. Цефоперазоннинг қолган қисми, асосан, ўт билан ажралиб чиқади. Экстреф юборилганда сульбактамнинг T_1/2 ўртача тахминан 1 соатни, цефоперазоннинг T_1/2 – 1,7 соатни ташкил этади. Зардоб концентрацияси юборилган дозага пропорционал бўлади.

Алоҳида клиник ҳолатлардаги фармакокинетикаси

Цефоперазон ўт орқали фаол ажралади. Цефоперазоннинг T_1/2 одатда жигар касалликлари ва/ёки ўт йўллари обструкцияси бўлган беморларда сийдик орқали ажралиб чиқиши кўпаяди. Жигар функцияси оғир бузилишида ҳам ўтда цефоперазоннинг терапевтик концентрациясига эришилади, T_1/2 эса бор-йўғи 2-4 марта кўпаяди.

Экстреф қабул қилган буйрак функциялари турли даражада бузилишлари бўлган беморларда организмдан сульбактамнинг умумий клиренси ва ҳисоблаб чиқилган КК ўртасида юқори боғлиқлиги аниқланган. Терминал буйрак етишмовчилиги бўлган беморларда сульбактам T_1/2 сезиларли узайиши аниқланган (турли тадқиқотларда ўртача 6.9 соат ва 9.7 соат). Гемодиализ T_1/2, организмдан умумий клиренси ва сульбактам V_d аҳамиятли ўзгаришларини чақирган.

Жигар функциясини бузилишлари ва буйрак етишмовчилиги бўлган кекса ёшдаги одамларда экстреф фармакокинетикаси ўрганилган. Соғлом кўнгиллиларга нисбатан T_1/2 давомийлиги узайиши, клиренс пасайиши ва ҳам сульбактам, ҳам цефоперазоннинг V_d ошиши аниқланган. Сульбактам фармакокинетикаси буйрак функцияси бузилиш даражаси, цефоперазон фармакокинетикаси эса – жигар функцияси бузилиш даражаси билан ўзаро боғлиқ бўлган.

Болаларда ўтказилган тадқиқотларда Экстреф компонентлари фармакокинетик кўрсаткичларининг катталардаги тааллуқли кўрсаткичларга нисбатан жиддий ўзгаришлари аниқланмаган. Болаларда сульбактамнинг ўртача T_1/2 кўрсаткичи 0.91 соатдан 1.42 соатгача, цефоперазоннинг тааллуқли кўрсаткичи – 1.44 соатдан 1.88 соатгача даврни ташкил этган.

Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан: диарея, кўнгил айниши, қусиш, сохта мембраноз колит; Қон зардобида АСТ, АЛТ, ишқорий фосфатаза, билирубин - жигар функцияларининг кўрсаткичларини ўткинчи ошиши.

Аллергик реакциялар: макуло-папулёз тошма, қичишиш, эшакеми, Стивенс-Джонсон синдроми (анамнезида аллергик реакциялари бўлган беморларда ушбу реакциялар ривожланиш хавфи юқори).

Қон яратиш тизими томонидан: нейтрофиллар сони камайиши, қайтувчи нейтропения сонини камайиши (узоқ вақт даволанишда), гемоглобин ва гематокрит даражалари пасайиши, ўткинчи  эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, гипопротромбинемия; айрим ҳолатларда – Кумбс мусбат синамаси. Бенедикт ёки Фелинг эритмасидан фойдаланилганда ссийдикда глюкозага сохта-мусбат реакцияси кузатилиши мумкин.

Сийдик чиқариш тизими томонидан: гематурия.

Маҳаллий реакциялари: Экстреф мушак ичига юборилганда яхши ўзлаштирилади. Баъзан мушак ичига инъекциясидан кейин ўткинчи оғриқ, инъекция жойида ачичиштиш кузатилади. Экстреф катетер ёрдамида вена ичига юборилганда инфузия жойида флебит ривожланиши мумкин.

Бошқалар: бош оғриғи, иситма, эт увушиши, васкулит.

Жиддий анафилактик реакцияларда шошилинч равишда эпинефрин (адреналин) юбориш керак. Вена ичига глюкокортикостероидлар юборилади ва нафас йўллари ўтказувчанлиги, шу жумладан интубация таъминланади.

Ўт йўллари оғир обструкциясида, оғир жигар касалликларида, шунингдек қайд этилган ҳолатларнинг исталган бири билан бирга кечадиган буйрак функциялари бузилишларида препарат дозалаш режимига тузатиш киритиш талаб қилиниши мумкин.

Жигар функциясини бузилишлари ва бирга кечадиган буйрак функциясини бузилишлари бўлган беморларда цефоперазон зардобдаги концентрациясининг мониторингини ўтказиш ва зарур ҳолларда унинг дозаларига тузатиш киритиш керак. Агар бундай ҳолатларда цефоперазон зардобдаги концентрациясининг мунтазам мониторинги ўтказилмаса, унинг суткалик дозаси 2 г.дан оширилмаслиги керак.

Бошқа антибиотиклар каби цефоперазон билан даволашда кам ҳолатларда К витамини танқислиги ривожланади. Бунинг сабаби ушбу витаминни синтез қиладиган ичакнинг нормал микрофлораси босилишидан иборат бўлиши мумкин. Тўлақонли овқатланмайдиган пациентларни, мальабсорбция (масалан, муковисцидоз) ёки узоқ вақт вена ичига сунъий овқатланиш тартиби бўлган беморларни хавф гуруҳига киритиш мумкин. Бундай ҳолатларда, шунингдек антикоагулянтлар қабул қилаётган беморларда протромбин вақтини назорат қилиш ва тавсиялар мавжуд ҳолатда К витаминини буюриш керак.

Экстреф (шунингдек, бошқа антибиотиклар) билан узоқ вақт даволашда носезувчан микроорганизмларнинг ортиқча ўсиши кузатилиши мумкин. Беморлар даволаш вақтида пухта кузатилиши керак.

Экстреф билан узоқ вақт даволашда ички органлар, шу жумладан буйрак, жигар ва қон яратиш тизими функциялари кўрсаткичларини вақти-вақти билан текшириб туриш тавсия этилади. Бу чақалоқлар, энг аввало, вақтидан олдин (чала) туғилган ва кичик ёшдаги болалар учун айниқса муҳимдир.

нафас йўлларининг юқори ва қуйи бўлимларини инфекциялари;

сийдик чиқариш йўлларининг юқори ва қуйи бўлимларини инфекциялари;

интраабдоминал инфекциялари (шу жумладан, перитонит, холецистит, холангит);

сепсис;

менингит;

тери ва юмшоқ тўқималар инфекциялари;

суяклар ва бўғимлар инфекциялари;

кичик чаноқ аъзоларнинг яллиғланиш касалликлари (шу жумладан, эндометрит);

Яроқлилик муддати

2 йил.

Яроқлилик муддати ўтгандан кейин қўлланилмасин.

Катталарда Экстрефни қуйидаги суткалик дозаларда қўллаш тавсия этилади.

Суткалик дозани тенг қисмларга бўлиш ва ҳар 12 соатда юбориш керак.

Оғир ёки даволанишга рефрактер инфекцияларда Экстрефнинг суткалик дозаси компонентлар 1:1 нисбатида 8 г гача (яъни, 4 г цефоперазонга) оширилиши мумкин. 1:1 нисбатда Экстреф қабул қилаётган беморларга қўшимча цефоперазон юборилиши талаб қилиниши мумкин. Доза тенг қисмларга бўлиш ва ҳар 12 соатда юбориш керак.

Сульбактамнинг тавсия этиладиган максимал суткалик дозаси 4 г ни ташкил қилади.

Болаларда Экстрефни қуйидаги суткалик дозаларда қўллаш тавсия этилади.

Дозани тенг қисмларга бўлиш ва ҳар 12 соатда юбориш керак.

Жиддий ёки даволашга рефрактер инфекцияларда доза компонентлар 1:1 нисбатида суткасига 160 мг/кг гача оширилиши мумкин. Суткалик доза 2-4 тенг қисмларга бўлинади.

Янги туғилган чақалоқларда ҳаётининг биринчи ҳафтаси давомида препарат ҳар 12 соатда юборилиши керак. Болаларда сульбактамнинг максимал суткалик дозаси суткасига 80 мг/кг дан оширилмаслиги керак.

Буйрак функциясини ифодаланган бузилишлари бўлган беморларда (КК 15-30 мл/мин) сульбактамнинг максимал дозаси ҳар 12 соатда 1 г (сульбактамнинг максимал суткалик дозаси – 2 г) ни ташкил қилади, 15 мл/минутдан камроқ КК бўлган беморларда эса сульбактамнинг максимал дозаси ҳар 12 соатда 500 мг (сульбактамнинг максимал суткалик дозаси – 1 г) ни ташкил қилади. Оғир инфекцияларда қўшимча цефоперазон юборилиши талаб қилиниши мумкин. Гемодиализда сульбактам фармакокинетикаси сезиларли ўзгариши ва зардобдан цефоперазон T_1/2 вақти бироз пасайиши туфайли Экстреф юборилишини диализдан кейин режалаштириш керак.

Агар цефоперазон зардоб концентрациясининг мунтазам мониторинги ўтказилмаса, минимал суткалик доза 2 г дан ошмаслиги керак.

Вена ичига юбориш учун эритмани тайёрлаш ва қўллаш қоидалари

Инфузия учун эритма тайёрлаш учун 2 г (1 г + 1 г) Экстреф дастлабки 6.7 мл ҳажмда қуйидаги инфузион эритмаларидан бири билан аралаштирилади: 5% ли декстроза эритмаси сувда, 5% ли декстроза эритмаси 0.225% ли натрий хлорид эритмасида, 5% ли декстроза эритмаси физиологик эритмада, 0.9% ли натрий хлорид эритмаси ёки инъекция учун стерил сув, сўнгра эса 20 мл гача дастлабки эритма билан аралаштирилади.

Вена ичига инфузион эритмасини тайёрлаш учун Рингер лактатланган эритмасидан фойдаланиш мумкин, бироқ ушбу аралашма мувофиқ эмаслигини ҳисобга олиб, уни дастлабки эритиш учун ишлатиш мумкин эмас. Мувофиқликка эритмани икки босқичли тайёрлаш орқали эришиш мумкин – дастлаб кукун инъекция учун сувда эритилади, сўнгра эса Рингер лактат эритмаси билан 5 мг/мл сульбактам концентрациясигача аралаштирилади (2 мл дастлабки эритма 50 мл Рингер лактат эритмасида ёки 4 мл дастлабки эритма 100 мл Рингер лактат эритмасида аралаштирилади).

Инфузия 15-60 минут давомида ўтказилади.

Вена ичига инфузия учун ҳар бир флаконни ичидаги, юқорида қайд этилган эритгичлардан бирида 6.7 мл ҳажмида эритиб аралаштириш ва энг камида 3 минут давомида юбориш керак.

Мушак ичига юбориш учун эритмани тайёрлаш қоидалари

Мушак ичига юбориш учун эритмани тайёрлаш учун 2% ли лидокаин эритмасидан қўллаш мумкин, бироқ ушбу аралашма мувофиқ эмаслигини ҳисобга олиб, уни дастлабки эритиш учун ишлатиш мумкин эмас. Мувофиқликка эритмани икки босқичли тайёрлаш орқали эришиш мумкин – дастлаб кукун инъекция учун сувда эритилади, сўнгра эса 2% ли лидокаин гидрохлорид эритмаси билан аралаштирилади.

Эритгичнинг умумий ҳажми 6.7 мл.ни ташкил этади. Якуний эритма таркибида 1 мл 0.5% ли лидокаин эритмасига 125 мг/125 мг нисбатда цефоперазон/сульбактам мавжуд бўлади.

Дозани тенг қисмларга бўлиш ва ҳар 6-12 соатда юбориш керак.

Жиддий ёки даволанишга рефрактер инфекцияларда доза компонентлар 1:1 нисбатида суткасига 160 мг/кг.гача оширилиши мумкин. Суткалик доза 2-4 тенг қисмларга бўлинади.

Янги туғилган чақалоқларда ҳаётининг биринчи ҳафтаси мобайнида препаратни ҳар 12 соатда юборилиши керак. Болаларда сульбактамнинг максимал суткалик дозаси 80 мг/кг/ сут дан ошмаслиги керак.

Симптомлари: доза ошириб юборилганда препаратдан қўлланганида қайд этилган нохуш самаралар пайдо бўлишини кутиш мумкин. Цереброспинал суюқликда бета-лактам антибиотиклари юқори концентрацияси неврологик касалликларга, шу жумладан тиришишларга олиб келиши мумкинлиги эътиборга олиш керак.

Даволаш: симптоматик, гемодиализ самарали, айниқса, буйрак функцияси бузилиши бўлган беморларда. 

Экстреф она учун тахмин қилинган фойда ҳомила ёки бола учун потенциал хавфдан юқори бўлган ҳолатдагина ҳомиладорлик ва лактация даврида қўллаш мумкин.

Жигар функциясини бузилишларига ва бирга кечадиган буйрак функциясини бузилишлари бўлган беморларда цефоперазон зардоб концентрациясининг мониторингини ўтказиш ва зарур ҳолларда унинг дозаларига тузатиш киритиш керак. Агар бундай ҳолатларда цефоперазон зардоб концентрациясининг мунтазам мониторинги ўтказилмаса, унинг суткалик дозаси 2 г.дан оширилмаслиги керак.