FLUKONAZOL 0,15 kapsulalar N4

So'rilishi

Ichga qabul qilingandan so'ng flukonazol yaxshi so'riladi, uning biologik kira olishligi – 90 %. Maksimal kontsentratsiya (Сmax) och qoringa 150 mg ichga qabul qilingandan so'ng 2,5-3,5 mg/kg dozada vena ichiga yuborilgandagi qon plazmasidagi miqdorining 90 % ini tashkil qiladi. Bir vaqtda ovqat qabul qilish ichga qabul qilingan flukonazolning so'rilishiga ta'sir qilmaydi. Qon plazmasidagi kontsentratsiya qabul qilingandan so'ng 0,5-1,5 soat (ТСmax) o'tgach maksimumga yetadi. Qon plazmasidagi kontsentratsiya dozaga to'g'ridan-to'g'ri proportsional bog'liqlikda bo'ladi.

90 % muvozanatli kontsentratsiyaga terapiya boshlanganidan keyin to'rtinchi-beshinchi kuniga kelib erishiladi (preparat sutkada bir marta ko'p marta qabul qilinganda).

Birinchi kuni odatiy sutkalik dozadan 2 baravar yuqori bo'lgan dozani qo'llash ikkinchi kunga kelib qon plazmasida muvozanatli kontsentratsiyaning 90 % ga teng bo'lgan flukonazol kontsentratsiyasiga erishish imkonini beradi. Ko'rinadigan taqsimlanish hajmi (Vd) organizmdagi suvning umumiy hajmiga yaqinlashadi. Qon plazmasi oqsillari bilan bog'lanishi  past

(11-12 %).

Taqsimlanishi

Flukonazol organizmning barcha biologik suyuqliklariga, shu jumladan orqa miya suyuqligiga yaxshi kirib boradi. Flukonazolning so'lak va balg'amdagi kontsentratsiyalari uning qon plazmasidagi kontsentratsiyasiga o'xshash. Zamburug'li meningit bilan og'rigan bemorlarda orqa miya suyuqligidagi flukonazol miqdori uning qon plazmasidagi kontsentratsiyasining 80 % gacha yetadi.

Shox qavatda, epidermis, derma va ter suyuqligida plazmadagidan yuqori bo'lgan yuqori kontsentratsiyalarga erishiladi.

Metabolizmi

Flukonazolning 5 % dan kamrog'i jigardan birlamchi o'tishda metabolizmga uchraydi. Flukonazolning yarim chiqarilish davri (Т1/2) taxminan 30 soatni tashkil qiladi. Qon plazmasidan uzoq Т1/2 flukonazolni vaginal kandidozda bir marta va boshqa ko'rsatmalarda – sutkada bir marta yoki haftada bir marta qabul qilish imkonini beradi.

Chiqarilishi

Flukonazol asosan buyraklar orqali chiqariladi. Yuborilgan dozaning taxminan 80 % buyraklar orqali o'zgarmagan holda chiqariladi. Flukonazol klirensi kreatinin klirensiga proportsional. Periferik qonda flukonazol metabolitlari aniqlanmagan.

Bolalarda farmakokinetikasi

Bolalarda farmakokinetik parametrlarning quyidagi qiymatlari olingan:



Yosh Doza Yarim chiqarilish davri (soat) «kontsentratsiya-vaqt»

egri chizig'i ostidagi maydon (AUC) (mkg∙soat/ml)

9 oy – 13 yosh Bir marta – ichga 2 mg/kg 25,0 94,7

9 oy – 13 yosh Bir marta – ichga 8 mg/kg 19,5 362,5

O'rtacha yosh 7 yosh Ko'p marta – ichga 3 mg/kg 15,5 41,6



Bemorlarning alohida guruhlarida farmakokinetikasi

Buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar

Og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (kalavalar filtratsiyasi tezligi


Keksa bemorlar

Aniqlanishicha, 65 yosh va undan katta yoshdagi, ba'zilari bir vaqtda diuretiklarni qabul qilgan keksa bemorlarda flukonazol 50 mg dozada bir marta ichga qo'llanilganda Сmax 1,54 mkg/ml ni tashkil etgan va preparat qabul qilingandan 1,3 soat o'tgach erishilgan. AUC ning o'rtacha qiymatlari 76,4±20,3 mkg∙soat/ml ni, o'rtacha terminal Т1/2 46,2 soatni tashkil etgan. Ushbu farmakokinetik ko'rsatkichlar sog'lom yosh ko'ngillilarda tavsiflangan shunday ko'rsatkichlardan yuqori. Diuretiklarni bir vaqtda qabul qilish AUC yoki Сmax ni sezilarli darajada o'zgartirmagan. Kreatinin klirensi (74 ml/daq), siydikda o'zgarmagan holda aniqlangan flukonazol kontsentratsiyasi (0-24 soat, 22 %) va flukonazolning buyrak klirensi (0,124 ml/daq/kg) keksa bemorlarda umuman olganda yosh ko'ngillilarnikiga qaraganda past bo'lgan. Shuning uchun keksa bemorlarda flukonazol taqsimlanishining o'zgarishi, aftidan, ushbu yosh guruhida buyrak funktsiyasining pasayishi bilan bog'liq.

Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti (JSST) tavsiyalariga ko'ra nojo'ya ta'sirlar rivojlanish tezligi tasnifi:

juda tez-tez ≥ 1/10;

tez-tez ≥ 1/100 dan
tez-tez emas ≥ 1/1000 dan
kam hollarda ≥ 1/10000 dan
juda kam hollarda
uchrash tezligi noma'lum – mavjud ma'lumotlar bo'yicha paydo bo'lish tezligini aniqlash imkoni yo'q.

Asab tizimi tomonidan buzilishlar:

tez-tez – bosh og'rig'i;

tez-tez emas – bosh aylanishi, tirishishlar, ta'mning o'zgarishi, paresteziya, uyqusizlik, uyquchanlik;

kam hollarda – tremor.

Sezgi a'zolari tomonidan buzilishlar:

tez-tez emas – vertigo.

Oshqozon-ichak trakti tomonidan buzilishlar:

tez-tez – qorinda og'riq, diareya, ko'ngil aynishi, qusish;

tez-tez emas – og'iz bo'shlig'i shilliq qavatining qurishi, meteorizm, dispepsiya, qabziyat, ishtahaning pasayishi.

Jigar va o't yo'llari tomonidan buzilishlar:

tez-tez – «jigar» transaminazalari faolligining oshishi, ishqoriy fosfataza faolligining oshishi;

tez-tez emas – bilirubin kontsentratsiyasining oshishi, o't yo'llarining turg'unligi, sariqlik;

kam hollarda – jigar yetishmovchiligi, gepatotsellyulyar nekroz, gepatit, gepatotoksiklik, ba'zi hollarda o'lim bilan yakunlanuvchi, jigar funktsiyasining buzilishi, gepatotsellyulyar shikastlanish.

Teri qoplamalari tomonidan buzilishlar:

tez-tez – toshma;

tez-tez emas – terlashning kuchayishi, dorili toshma;

kam hollarda – alopetsiya, eksfoliativ teri shikastlanishlari, shu jumladan

Stivens-Djonson sindromi va toksik epidermal nekroliz, o'tkir generalizatsiyalangan ekzantematoz pustulyoz.

Immun tizimi tomonidan buzilishlar:

kam hollarda – anafilaksiya (shu jumladan angionevrotik shish, yuz shishi, eshakemi, qichishish).

Qon va limfa tizimi tomonidan buzilishlar:

tez-tez emas – anemiya;

kam hollarda – leykopeniya, shu jumladan neytropeniya va agranulotsitoz, trombotsitopeniya.

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan buzilishlar:

tez-tez – EKG da QT oralig'ining uzayishi, «piruet» tipidagi (torsade de pointes) qorinchalar taxisistolik aritmiyasi.

Moddalar almashinuvi va oziqlanish tomonidan buzilishlar:

kam hollarda – qon plazmasida xolesterin va triglitseridlar kontsentratsiyasining oshishi, gipokaliemiya.

Skelet-mushak va biriktiruvchi to'qima tomonidan buzilishlar:

tez-tez emas – mialgiya.

Boshqalar:

tez-tez emas – holsizlik, asteniya, yuqori toliqish, isitma, ko'p terlash.

OITS yoki saraton kabi jiddiy kasalliklardan aziyat chekuvchi ba'zi bemorlarda flukonazol va shunga o'xshash preparatlar bilan davolashda qon ko'rsatkichlari, buyrak va jigar funktsiyasining o'zgarishi kuzatilgan, ammo bu o'zgarishlarning klinik ahamiyati va davolash bilan bog'liqligi aniqlanmagan.

Davolashni ekma yoki boshqa laboratoriya tahlillari natijalari bo'lmaganda boshlash mumkin, ammo ular mavjud bo'lganda fungitsid terapiyaga tegishli tuzatish kiritish tavsiya etiladi.

Flukonazol asosan buyraklar orqali chiqarilishi sababli, buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Flukonazol bilan uzoq muddat davolashda dozalash kreatinin klirensini hisobga olgan holda amalga oshirilishi kerak.

Jigar funksiyasi buzilgan bemorlarga flukonazolni tayinlashda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Kamdan-kam hollarda flukonazolni qo'llash jigarning toksik o'zgarishlari bilan kechgan, shu jumladan o'lim bilan yakunlangan, asosan jiddiy yondosh kasalliklari bo'lgan bemorlarda. Flukonazolni qo'llash bilan bog'liq gepatotoksik samaralar hollarida ularning preparat umumiy sutkalik dozasiga, terapiya davomiyligiga, bemorning jinsi va yoshiga aniq bog'liqligi qayd etilmagan.

Preparatning gepatotoksik ta'siri odatda qaytuvchan bo'lgan, uning belgilari terapiya to'xtatilgandan so'ng yo'qolgan. Terapiya vaqtida jigar funksiyalari buzilayotgan bemorlarni jigar jiddiyroq shikastlanishi belgilarini aniqlash maqsadida kuzatish kerak. Flukonazolni qo'llash bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan jigar shikastlanishining klinik belgilari va simptomlari paydo bo'lganda, preparatni bekor qilish kerak.

Boshqa azollarni qo'llashda bo'lgani kabi, flukonazol kamdan-kam hollarda anafilaktik reaksiyalarni chaqirishi mumkin.

Flukonazol bilan davolash vaqtida bemorlarda kamdan-kam hollarda terining eksfoliativ shikastlanishlari, masalan Stivens-Djonson sindromi va toksik epidermal nekroliz rivojlangan.

OIV-infeksiyalangan bemorlar ko'plab preparatlarni qo'llashda og'ir teri reaksiyalari rivojlanishiga ko'proq moyil bo'ladilar. Yuzaki zamburug'li infeksiyasi bo'lgan bemorlarda toshma rivojlangan va u flukonazol bilan aniq bog'liq deb baholangan hollarda, preparatni bekor qilish kerak. Invaziv/tizimli zamburug'li infeksiyalari bo'lgan bemorlarda toshma paydo bo'lganda, ularni sinchkovlik bilan kuzatish va bullyoz o'zgarishlar yoki ko'p shaklli eritema paydo bo'lganda flukonazolni bekor qilish kerak.

Bir vaqtda flukonazol va kumarin qatori antikoagulyantlarini olayotgan bemorlarda protrombin vaqtini nazorat qilish kerak.

Candida albicans dan farqli bo'lgan Candida shtammlari chaqirgan superinfeksiya holatlari haqida xabar berilgan, ular ko'pincha flukonazolga tabiiy rezistentlikka ega (masalan, Candida krusei). Bunday hollarda muqobil zamburug'larga qarshi terapiya talab qilinishi mumkin.

Boshqa azollar kabi, flukonazol EKGda QT intervalining oshishini chaqirishi mumkin. Flukonazol qo'llanilganda QT intervali oshishi va qorinchalar hilpillashi yoki titrashi ko'plab xavf omillari, masalan yurak organik kasalliklari, elektrolit balansi buzilishlari va shunga o'xshash buzilishlar rivojlanishiga yordam beruvchi yondosh terapiyasi bo'lgan og'ir kasalliklari bor bemorlarda juda kam hollarda qayd etilgan. Shuning uchun potensial proaritmik holatlari bo'lgan bunday bemorlarda flukonazolni ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. Jigar, yurak va buyrak kasalliklari bo'lgan bemorlarga preparatni qo'llashdan oldin shifokor bilan maslahatlashish tavsiya etiladi. Vaginal kandidoz bo'yicha 150 mg flukonazol qo'llanilganda bemor ayollar simptomlarning yaxshilanishi odatda 24 soatdan keyin kuzatilishi, ammo ularning to'liq yo'qolishi uchun ba'zan bir necha kun talab qilinishi haqida ogohlantirilishi kerak. Simptomlar bir necha kun davomida saqlanib qolganda shifokorga murojaat qilish kerak.

Flukonazolni 400 mg/sut dan kam dozalarda va terfenadinni bir vaqtda qo'llashni sinchkov nazorat ostida o'tkazish kerak («Boshqa dori vositalari bilan o'zaro ta'siri» bo'limiga qarang).

CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 izofermentlari orqali metabolizmdan o'tadigan tor terapevtik profilga ega dori preparatlari bilan bir vaqtda terapiyada ehtiyotkorlikka rioya qilish tavsiya etiladi.

Davolashni klinik-mikrobiologik remissiya paydo bo'lguniga qadar davom ettirish kerak. Davolashning muddatidan oldin to'xtatilishi retsidivlarga olib keladi.

Preparat tarkibiga kiruvchi azorubin bo'yog'i allergik reaksiyalarni, shu jumladan bronxial astmani chaqirishi mumkin. Allergik reaksiyalar atsetilsalitsil kislotasini ko'tara olmaydigan bemorlarda tez-tez uchraydi.



Transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri

Flukonazolni qo'llash tajribasi shuni ko'rsatadiki, preparatni qo'llash bilan bog'liq transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatining buzilishi ehtimoldan yiroq. Biroq bemorda preparatni qabul qilish vaqtida bosh aylanishi, uyquchanlik va tirishishlar yuzaga kelgan taqdirda potensial xavfli faoliyat turlari bilan shug'ullanishdan voz kechish kerak.

 flukonazolga, preparatning boshqa komponentlariga yoki tuzilishi bo'yicha flukonazolga o'xshash azol moddalarga yuqori sezuvchanlik;

 terfenadinni flukonazolni sutkada 400 mg va undan ortiq dozada ko'p marta qo'llash vaqtida bir vaqtda qabul qilish (“Boshqa dori vositalari bilan o'zaro ta'siri” bo'limiga qarang);

 sizaprid, astemizol, eritromitsin, pimozid, xinidin, amiodaron kabi QT oralig'ini uzaytiruvchi va CYP3A4 izofermenti yordamida metabolizmga uchraydigan preparatlar bilan bir vaqtda qo'llash (“Boshqa dori vositalari bilan o'zaro ta'siri” bo'limiga qarang);

 laktozaga toqat qilolmaslik, laktaza yetishmovchiligi, glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasi;

 emizish davri;

 3 yoshgacha bo'lgan bolalar (ushbu dori shakli uchun).



Ehtiyotkorlik bilan

 jigar yetishmovchiligi;

 buyrak yetishmovchiligi;

 yuzaki zamburug'li infeksiyasi va invaziv/tizimli zamburug'li infeksiyalari bo'lgan bemorlarda flukonazolni qo'llash fonida toshmalar paydo bo'lishi;

 terfenadin va flukonazolni sutkada 400 mg dan kam dozada bir vaqtda qo'llash;

 ko'plab xavf omillari (yurakning organik kasalliklari, elektrolitlar muvozanatining buzilishi va bunday buzilishlarning rivojlanishiga yordam beradigan yondosh terapiya) bo'lgan bemorlarda potensial proaritmik holatlar.



Homiladorlik va emizish davrida qo'llanilishi

Homiladorlik

Homilador ayollarda flukonazolni qo'llash bo'yicha adekvat va nazorat qilinadigan tadqiqotlar o'tkazilmagan. Homiladorlikning birinchi trimestri davomida yoki uning katta qismida yuqori dozada (sutkada 400-800 mg) flukonazol terapiyasini olgan onalarning yangi tug'ilgan chaqaloqlarida ko'plab tug'ma nuqsonlarning bir nechta holatlari tasvirlangan.

Quyidagi rivojlanish buzilishlari qayd etilgan: braxitsefaliya, yuzning old qismi rivojlanishining buzilishi, bosh suyagi gumbazi shakllanishining buzilishi, bo'ri tanglay, son suyaklarining qiyshayishi, qovurg'alarning ingichkalashishi va uzayishi, artrogripoz va tug'ma yurak nuqsonlari. Hozirgi vaqtda sanab o'tilgan tug'ma anomaliyalarning homiladorlikning birinchi trimestrida flukonazolning past dozalarini (vulvovaginal kandidozni davolash uchun bir marta 150 mg) qo'llash bilan bog'liqligi haqida dalillar yo'q.

Homiladorlik paytida flukonazolni qo'llashdan saqlanish kerak, zamburug'li infeksiyalarning og'ir yoki hayotga xavf soladigan shakllari bundan mustasno, agar ona uchun kutilayotgan foyda homila uchun mumkin bo'lgan xavfdan yuqori bo'lsa.

Tug'ish yoshidagi ayollar kontratseptsiya vositalaridan foydalanishlari kerak.

Emizish davri

Flukonazol ko'krak sutida qon plazmasidagi kabi konsentratsiyada aniqlanadi, shuning uchun uni emizish davrida tayinlash mumkin emas.

Flukonazolni 50 mg dozada bir marta yoki ko'p marta qabul qilish fenazon metabolizmiga ular bir vaqtda qabul qilinganda ta'sir qilmaydi.

Flukonazolni quyidagi preparatlar bilan bir vaqtda qo'llash mumkin emas:

Amiodaron: flukonazol va amiodaronni birga qo'llash amiodaron metabolizmi ingibitsiya qilinishiga olib kelishi mumkin. Amiodaronni qo'llash QT oralig'i uzayishi bilan assotsiatsiyalangan. Flukonazol va amiodaronni bir vaqtda qo'llash mumkin emas («Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar» bo'limiga qarang).

Sizaprid: flukonazol va sizaprid bir vaqtda qo'llanilganda yurak tomonidan noxush reaksiyalar, shu jumladan aritmiya qorinchalar t axisistolik «piruet» turi (torsade de pointes) bo'lishi mumkin. Flukonazolni

200 mg dozada kuniga 1 marta va sizapridni 20 mg dozada kuniga 4 marta qo'llash sizaprid plazma konsentratsiyasining yaqqol oshishiga va EKG da QT oralig'ining oshishiga olib keladi. Sizaprid va flukonazolni bir vaqtda qabul qilish mumkin emas.

Terfenadin: azotli zamburug'ga qarshi vositalar va terfenadin bir vaqtda qo'llanilganda QT oralig'i oshishi natijasida jiddiy aritmiyalar yuzaga kelishi mumkin. Flukonazol sutkasiga 200 mg dozada qabul qilinganda QT oralig'i oshishi aniqlanmagan, biroq flukonazol sutkasiga 400 mg va undan yuqori dozalarda qo'llanilishi qon plazmasida terfenadin konsentratsiyasining sezilarli oshishini chaqiradi. Flukonazolni sutkasiga 400 mg va undan ortiq dozalarda terfenadin bilan bir vaqtda qabul qilish mumkin emas. Flukonazol bilan sutkasiga 400 mg dan kam dozalarda terfenadin bilan birgalikda davolashni sinchkov nazorat ostida o'tkazish kerak.

Astemizol: flukonazolni astemizol yoki metabolizmi sitoxrom P450 tizimi izofermentlari tomonidan amalga oshiriladigan boshqa preparatlar bilan bir vaqtda qo'llash ushbu vositalarning plazma konsentratsiyalari oshishi bilan kechishi mumkin. Qon plazmasida astemizol konsentratsiyasining oshishi QT oralig'i uzayishiga va ba'zi hollarda «piruet» turidagi qorinchalar t axisistolik aritmiya (torsade de pointes) rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Astemizol va flukonazolni bir vaqtda qo'llash mumkin emas.

Pimozid: in vitro yoki in vivo tegishli tadqiqotlar o'tkazilmaganiga qaramay, flukonazol va pimozidni bir vaqtda qo'llash pimozid metabolizmi susayishiga olib kelishi mumkin. O'z navbatida, pimozid plazma konsentratsiyasining oshishi QT oralig'i uzayishiga va ba'zi hollarda «piruet» turidagi qorinchalar t axisistolik aritmiya (torsade de pointes) rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Pimozid va flukonazolni bir vaqtda qo'llash mumkin emas.

Xinidin: in vitro yoki in vivo tegishli tadqiqotlar o'tkazilmaganiga qaramay, flukonazol va xinidinni bir vaqtda qo'llash xinidin metabolizmi susayishiga ham olib kelishi mumkin. Xinidinni qo'llash QT oralig'i uzayishi va ba'zi hollarda «piruet» turidagi qorinchalar t axisistolik aritmiya (torsade de pointes) rivojlanishi bilan bog'liq. Xinidin va flukonazolni bir vaqtda qo'llash mumkin emas.

Eritromitsin: flukonazol va eritromitsinni bir vaqtda qo'llash potentsial kardiotoksiklik rivojlanishi xavfi oshishiga (QT oralig'i uzayishi, «piruet» turidagi qorinchalar t axisistolik aritmiya rivojlanishi) va buning oqibatida to'satdan yurak o'limiga olib keladi. Flukonazol va eritromitsinni bir vaqtda qo'llash mumkin emas.

Quyidagi preparatlar va flukonazol bir vaqtda qo'llanilganda ehtiyot bo'lish va ehtimol dozalarni to'g'irlash kerak:

Gidroxlorotiazid: gidroxlorotiazidni flukonazol bilan bir vaqtda ko'p marta qo'llash qon plazmasida flukonazol konsentratsiyasi

40 % ga oshishiga olib keladi. Bunday darajadagi ifodalangan samara bir vaqtning o'zida diuretiklar olayotgan bemorlarda flukonazol dozalash tartibini o'zgartirishni talab etmaydi, biroq shifokor buni hisobga olishi kerak.

Rifampitsin: flukonazol va rifampitsinni bir vaqtda qo'llash AUC 25 % ga va flukonazolning yarim chiqarilish davri davomiyligi 20 % ga pasayishiga olib keladi. Rifampitsinni bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlarda flukonazol dozasini oshirish maqsadga muvofiqligini hisobga olish zarur.

Flukonazol sitoxrom P450 ning CYP2C9 va CYP2C19 izofermentlarining kuchli ingibitori va CYP3A4 izofermentining o'rtacha ingibitori hisoblanadi. Bundan tashqari, quyida sanab o'tilgan samaralardan tashqari, flukonazol bilan bir vaqtda qabul qilinganda CYP2C9, CYP2C19 va CYP3A4 izofermentlari tomonidan metabolizmga uchraydigan boshqa dori vositalarining qon plazmasidagi konsentratsiyasi oshishi xavfi mavjud. Shu munosabat bilan sanab o'tilgan preparatlarni bir vaqtda qo'llashda ehtiyot bo'lish kerak, bunday kombinatsiyalar zarurati bo'lganda esa bemorlar sinchkov tibbiy nazorat ostida bo'lishi kerak. Flukonazolning ingibitsiya qiluvchi samarasi preparat bekor qilingandan keyin 4-5 kun davomida uzoq yarim chiqarilish davri munosabati bilan saqlanib qolishini hisobga olish kerak.

Alfentanil: alfentanil klirensi va taqsimlanish hajmi kamayishi, yarim chiqarilish davri oshishi qayd etiladi. Ehtimol, bu flukonazol tomonidan CYP3A4 izofermenti ingibitsiya qilinishi bilan bog'liq. Alfentanil dozasini to'g'irlash talab etilishi mumkin. Amitriptilin, nortriptilin: flukonazol amitriptilin va nortriptilin ta'sirini kuchaytiradi. 5-nortriptilin va/yoki S-amitriptilin konsentratsiyasini flukonazol bilan kombinatsiyalangan terapiya boshida va boshlangandan bir hafta o'tgach o'lchash mumkin. Zarurat bo'lganda amitriptilin/nortriptilin dozasini to'g'irlash kerak.

Amfoteritsin B: C. albicans chaqirgan tizimli infektsiyada kichik additiv zamburug'ga qarshi samara, Cryptococcus neoformans chaqirgan kalla ichki infektsiyasida o'zaro ta'sir yo'qligi va A. fumigatus chaqirgan tizimli infektsiyada antagonizm. Ushbu natijalarning klinik ahamiyati noaniq.

Antikoagulyantlar: boshqa zamburug'ga qarshi vositalar (azol hosilalari) kabi, flukonazol varfarin bilan bir vaqtda qo'llanilganda protrombin vaqtini oshiradi (12 % ga), shu munosabat bilan qon ketishlar rivojlanishi mumkin (gematomalar, burundan va me'da-ichak traktidan qon ketish, gematuriya, melena). Kumarinli antikoagulyantlar olayotgan bemorlarda terapiya davrida va bir vaqtda qo'llashdan keyin 8 kun davomida protrombin vaqtini doimiy nazorat qilish zarur. Shuningdek varfarin dozasini to'g'irlash maqsadga muvofiqligini baholash kerak.

Azitromitsin: ichga bir martalik 800 mg dozada flukonazolni bir martalik 1200 mg dozada azitromitsin bilan bir vaqtda qo'llashda ikkala preparat o'rtasida yaqqol farmakokinetik o'zaro ta'sir aniqlanmagan.

Benzodiazepinlar (qisqa ta'sir etuvchi): midazolam ichga qabul qilingandan keyin, flukonazol midazolam konsentratsiyasini va psixomotor samaralarni sezilarli oshiradi. Benzodiazepinlar bilan yo'ldosh terapiya zarurati bo'lganda, flukonazol qabul qilayotgan bemorlarni benzodiazepin dozasini tegishli ravishda pasaytirish maqsadga muvofiqligini baholash uchun kuzatish kerak.

Bir martalik doza triazolam bir vaqtda qabul qilinganda, flukonazol triazolam metabolizmi susayishi tufayli triazolam AUC ni taxminan 50 % ga, Smax ni  25-50 % ga va yarim chiqarilish davrini

25-50 % ga oshiradi. Triazolam dozasini to'g'irlash kerak bo'lishi mumkin.

Karbamazepin: flukonazol karbamazepin metabolizmini susaytiradi va karbamazepinning plazma konsentratsiyasini 30 % ga oshiradi. Karbamazepin toksikligi rivojlanish xavfini hisobga olish kerak. Konsentratsiya/samaraga qarab karbamazepin dozasini to'g'irlash zarurati baholanishi kerak.

Kaltsiy kanallari blokatorlari: ba'zi kaltsiy kanallari antagonistlari (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil va felodipin) CYP3A4 izofermenti orqali metabolizmga uchraydi. Flukonazol kaltsiy kanallari antagonistlarining tizimli ekspozitsiyasini oshiradi. Nojo'ya samaralar rivojlanishini nazorat qilish tavsiya etiladi.

Nevirapin: flukonazol va nevirapin birga qabul qilinishi nevirapin ekspozitsiyasini nevirapin alohida qo'llanilgandagi nazorat ma'lumotlariga nisbatan taxminan 100% ga oshiradi. Dori preparatlari yo'ldosh qo'llanilganda nevirapin ajralib chiqishi oshishi xavfi tufayli ba'zi ehtiyot choralari va bemorlarni sinchkovlik bilan kuzatish zarur.

Siklosporin: buyragi transplantatsiya qilingan bemorlarda flukonazolni sutkasiga 200 mg dozada qo'llash siklosporin konsentratsiyasining sekin oshishiga olib keladi. Biroq flukonazol sutkasiga 100 mg dozada ko'p marta qabul qilinganda ko'mik transplantatsiyasi retsipientlarida siklosporin konsentratsiyasi o'zgarishi kuzatilmagan. Flukonazol va siklosporin bir vaqtda qo'llanilganda qon plazmasida siklosporin konsentratsiyasini nazorat qilish tavsiya etiladi.

Siklofosfamid: siklofosfamid va flukonazol bir vaqtda qo'llanilganda bilirubin va kreatinin plazma konsentratsiyalari oshishi qayd etiladi. Ushbu kombinatsiya bilirubin va kreatinin konsentratsiyalari oshishi xavfini hisobga olgan holda joizdir.

Fentanil: fentanil va flukonazol bir vaqtda qabul qilinganda ehtimol bog'liq bo'lgan bitta o'lim holati haqida xabar bor. Buzilishlar fentanil bilan intoksikatsiya bilan bog'liq deb taxmin qilinadi. Flukonazol fentanil chiqarilish vaqtini sezilarli darajada uzaytirishi ko'rsatilgan. Fentanil konsentratsiyasining oshishi nafas olish funktsiyasi susayishiga olib kelishi mumkinligini hisobga olish kerak.

Galofantrin: flukonazol CYP3A4 izofermenti ingibitsiya qilinishi munosabati bilan qon plazmasida galofantrin konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Flukonazol bilan, boshqa azol qatori zamburug'ga qarshi preparatlari bilan bo'lgani kabi, bir vaqtda qo'llanilganda «piruet» turidagi qorinchalar t axisistolik aritmiya rivojlanishi mumkin, shuning uchun ularni birga qo'llash tavsiya etilmaydi.

GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari: flukonazol CYP3A4 izofermenti (atorvastatin va simvastatin kabi) yoki CYP2D6 izofermenti (fluvastatin kabi) orqali metabolizmga uchraydigan GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari bilan bir vaqtda qo'llanilganda miopatiya va rabdomioliz rivojlanish xavfi ortadi. Ko'rsatilgan preparatlar bilan bir vaqtda terapiya zarurati bo'lganda bemorlarni miopatiya va rabdomioliz simptomlarini aniqlash maqsadida kuzatish kerak. Kreatininkinaza konsentratsiyasini nazorat qilish zarur. Kreatininkinaza konsentratsiyasi sezilarli oshgan taqdirda yoki miopatiya yoki rabdomioliz rivojlanishi tashxis qo'yilsa yoki gumon qilinsa, GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari bilan terapiyani to'xtatish kerak.

Lozartan: flukonazol lozartan metabolizmini uning faol metabolitigacha (E-3174) susaytiradi, u angiotenzin-II retseptorlari antagonizmi bilan bog'liq samaralarning katta qismi uchun javobgardir. Arterial bosimni muntazam nazorat qilish zarur.

Metadon: flukonazol metadon plazma konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Metadon dozasini to'g'irlash kerak bo'lishi mumkin.

Nosteroid yallig'lanishga qarshi preparatlar (NYAQV): flurbiprofen Smax va AUC mos ravishda 23 % va 81 % ga oshadi. Shunga o'xshab farmakologik faol izomer [S-(+)-ibuprofen] Smax va AUC flukonazol ratsemik ibuprofen (400 mg) bilan bir vaqtda qo'llanilganda mos ravishda 15 % va 82 % ga oshgan.

Flukonazol sutkasiga 200 mg dozada va selekoksib 200 mg dozada bir vaqtda qo'llanilganda selekoksib Smax va AUC mos ravishda 68 % va 134 % ga oshadi. Ushbu kombinatsiyada selekoksib dozasini ikki baravar kamaytirish mumkin.

Maqsadli tadqiqotlar yo'qligiga qaramay, flukonazol CYP2C9 izofermenti orqali metabolizmga uchraydigan boshqa NYAQV (masalan, naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak) tizimli ekspozitsiyasini oshirishi mumkin. NYAQV dozasini to'g'irlash kerak bo'lishi mumkin.

NYAQV va flukonazol bir vaqtda qo'llanilganda bemorlar NYAQV bilan bog'liq nomaqbul ko'rinishlar va toksiklik namoyon bo'lishini aniqlash va nazorat qilish maqsadida sinchkov tibbiy nazorat ostida bo'lishi kerak.

Peroral kontratseptivlar: kombinatsiyalangan peroral kontratseptiv flukonazol bilan 50 mg dozada bir vaqtda qo'llanilganda gormonlar konsentratsiyasiga sezilarli ta'sir aniqlanmagan, har kuni 200 mg flukonazol qabul qilinganda esa etinilestradiol va levonorgestrel AUC mos ravishda 40 % va 24 % ga oshadi, haftada bir marta 300 mg flukonazol qabul qilinganda esa etinilestradiol va noretindron AUC mos ravishda 24 % va 13 % ga oshadi. Shunday qilib, flukonazolni ko'rsatilgan dozalarda ko'p marta qo'llash kombinatsiyalangan peroral homiladorlikka qarshi vosita samaradorligiga ta'sir ko'rsatishi dargumon.

Fenitoin: flukonazol va fenitoinni bir vaqtda qo'llash fenitoin konsentratsiyasining klinik ahamiyatli oshishi bilan kechishi mumkin. Ikkala preparatni bir vaqtda qo'llash zarurati bo'lganda fenitoin konsentratsiyasini nazorat qilish va qon plazmasida terapevtik konsentratsiyani ta'minlash maqsadida uning dozasini tegishli ravishda to'g'irlash kerak.

Ivakaftor: mukovistsidoz transmembrana o'tkazuvchanligi regulyatori (CFTR) stimulyatori ivakaftor bilan bir vaqtda qo'llanilganda ivakaftor ekspozitsiyasi 3 baravar va gidroksimetil-ivakaftor ekspozitsiyasi 1,9 baravar oshishi kuzatilgan. CYP3A o'rtacha ingibitorlarini, masalan flukonazol va eritromitsinni bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlarga ivakaftor dozasini sutkasiga bir marta 150 mg gacha kamaytirish tavsiya etiladi.

Prednizon: jigar transplantatsiyasidan keyingi bemorda uch oylik terapiya kursidan so'ng flukonazol bekor qilinishi fonida buyrak usti bezlari po'stloq qavati o'tkir yetishmovchiligi rivojlanishi haqida xabar bor. Taxmin qilinishicha, flukonazol bilan terapiyani to'xtatish CYP3A4 izofermenti faolligi oshishini chaqirgan, bu prednizonning kuchaygan metabolizmiga olib kelgan. Prednizon va flukonazol bilan kombinatsiyalangan terapiya olayotgan bemorlar flukonazol qabul qilish bekor qilinganda buyrak usti bezlari po'stloq qavati holatini baholash maqsadida sinchkov tibbiy nazorat ostida bo'lishi kerak.

Rifabutin: flukonazol va rifabutinni bir vaqtda qo'llash oxirgisining plazma konsentratsiyalari 80 % gacha oshishiga olib kelishi mumkin. Flukonazol va rifabutin bir vaqtda qo'llanilganda uveit holatlari ta'riflangan. Rifabutin va flukonazolni bir vaqtda olayotgan bemorlarni sinchkovlik bilan kuzatish zarur.

Sakvinavir: jigar CYP3A4 izofermenti metabolizmi ingibitsiya qilinishi va P-glikoprotein ingibitsiya qilinishi munosabati bilan AUC taxminan 50 % ga, Smax  55 % ga oshadi, sakvinavir klirensi taxminan 50 % ga kamayadi. Sakvinavir dozasini to'g'irlash kerak bo'lishi mumkin.

Sirolimus: qon plazmasida sirolimus konsentratsiyasi oshishi CYP3A4 izofermenti va P-glikoprotein susayishi orqali sirolimus metabolizmi ingibitsiya qilinishi bilan bog'liq deb taxmin qilinadi. Ushbu kombinatsiya samara/konsentratsiyaga qarab sirolimus dozasini tegishli to'g'irlash bilan qo'llanilishi mumkin.

Sulfonilmochevina preparatlari: bir vaqtda qabul qilinganda flukonazol peroral sulfonilmochevina preparatlari (xlorpropamid, glibenklamid, glipizid va tolbutamid) yarim chiqarilish davri oshishiga olib keladi. Qandli diabeti bo'lgan bemorlarga flukonazol va peroral sulfonilmochevina preparatlarini birga qo'llashni tayinlash mumkin, ammo bunda gipoglikemiya rivojlanishi mumkinligini hisobga olish kerak. Bundan tashqari, qon plazmasida glyukoza konsentratsiyasini muntazam nazorat qilish va zarurat bo'lganda sulfonilmochevina preparatlari dozasini to'g'irlash zarur.

Takrolimus: flukonazol va takrolimusni (ichga) bir vaqtda qo'llash CYP3A4 izofermenti orqali ichakda sodir bo'ladigan takrolimus metabolizmi ingibitsiya qilinishi hisobiga oxirgisining plazma konsentratsiyasi 5 baravar oshishiga olib keladi. Takrolimus tomir ichiga qo'llanilganda preparatlar farmakokinetikasining sezilarli o'zgarishlari qayd etilmagan. Nefrotoksiklik holatlari ta'riflangan. Ichga takrolimus va flukonazolni bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlarni sinchkovlik bilan kuzatish kerak. Takrolimus dozasini qon plazmasida uning konsentratsiyasi oshishi darajasiga qarab to'g'irlash kerak.

Teofillin: flukonazol bilan 200 mg dozada 14 kun davomida bir vaqtda qo'llanilganda teofillinning plazma klirensi o'rtacha tezligi 18 % ga pasayadi. Yuqori dozalarda teofillin qabul qilayotgan bemorlarga yoki teofillinning toksik ta'siri rivojlanish xavfi yuqori bo'lgan bemorlarga flukonazol tayinlashda teofillinning dozani oshirib yuborish simptomlari paydo bo'lishini kuzatish va zarurat bo'lganda terapiyani tegishli ravishda to'g'irlash kerak.

Bo'ribosh alkaloidlari: maqsadli tadqiqotlar yo'qligiga qaramay, flukonazol bo'ribosh alkaloidlarini saqlovchi preparatlar (masalan, vinkristin va vinblastin) konsentratsiyasini qon plazmasida oshirishi va shu tariqa neyrotoksiklikka olib kelishi mumkin deb taxmin qilinadi, bu ehtimol CYP3A4 izofermenti susayishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.

A vitamini: to'liq transretinoy kislotasi va flukonazol bir vaqtda qo'llanilganda miya soxta o'smasi ko'rinishida markaziy asab tizimi (MAT) tomonidan noxush reaksiya rivojlanishining bitta holati haqida xabar bor, u flukonazol bekor qilingandan keyin yo'qolgan. Ushbu kombinatsiyani qo'llash mumkin, ammo MAT tomonidan noxush reaksiyalar yuzaga kelishi mumkinligini yodda tutish kerak.

Zidovudin: flukonazol bilan bir vaqtda qo'llanilganda zidovudin Smax va AUC mos ravishda 84 % va 74 % ga oshishi qayd etiladi. Ushbu samara, ehtimol, oxirgisining uning asosiy metabolitigacha metabolizmi pasayishi bilan bog'liq. OITS bilan bog'liq kompleksi bo'lgan

OIV-infektsiyalangan bemorlarda flukonazol qo'llanilgan holda sutkasiga 200 mg dozada 15 kun davomida terapiyadan oldin va keyin zidovudin AUC sezilarli oshishi (20 %) aniqlangan. Bunday kombinatsiyani olayotgan bemorlarni zidovudinning nojo'ya samaralarini aniqlash maqsadida kuzatish kerak.

Vorikonazol (CYP2C9, CYP2C19 va CYP3A4 izofermentlari ingibitori): vorikonazol (birinchi kuni sutkasiga ikki marta 400 mg dan, so'ngra 2,5 kun davomida sutkasiga ikki marta 200 mg dan) va flukonazolni (birinchi kuni 400 mg, so'ngra 4 kun davomida sutkasiga 200 mg) bir vaqtda qo'llash vorikonazol konsentratsiyasi va AUC mos ravishda

57 % va 79 % ga oshishiga olib keladi. Ushbu samara preparatlardan har qandayining dozasi kamaytirilganda va/yoki qabul qilish karraligi kamaytirilganda saqlanib qolishi ko'rsatilgan. Vorikonazol va flukonazolni bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi.

Tofatsitinib: tofatsitinib ekspozitsiyasi u bir vaqtning o'zida CYP3A4 izofermentining o'rtacha ingibitorlari va CYP2C19 izofermentining kuchli ingibitorlari bo'lgan preparatlar (masalan, flukonazol) bilan birga qo'llanilganda oshadi. Ehtimol, tofatsitinib dozasini to'g'irlash kerak bo'lishi mumkin.

Flukonazolning peroral shakllarini ovqat, simetidin, antatsidlar bilan bir vaqtda qabul qilinganda, shuningdek ko'mik ko'chirib o'tkazishga tayyorgarlik uchun tanani yalpi nurlantirishdan keyin o'zaro ta'siri tadqiqotlari ushbu omillar flukonazol so'rilishiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmasligini ko'rsatdi.

Sanab o'tilgan o'zaro ta'sirlar flukonazol ko'p marta qo'llanilganda aniqlangan. Flukonazol bir marta qabul qilinganda dori vositalari bilan o'zaro ta'sirlar noma'lum.

Shifokorlar boshqa dori vositalari bilan o'zaro ta'sir maxsus o'rganilmaganligini, ammo u bo'lishi mumkinligini hisobga olishlari kerak.