KORAKSAN tabletkalari 5 mg N56

ivabradin gidroxloridning faol moddasi 5,39 mg ni tashkil qiladi, bu esa 5,0 mg asosga to'g'ri keladi.

Yordamchi moddalar: laktoza monohidrat 63,91 mg, magniy stearati 0,5 mg, makkajo'xori kraxmal 20 mg, maltodekstrin 10 mg, kolloid suvsiz kremniy dioksidi 0,20 mg.

Qobiq: glitserin 0,08740 mg, gipromelloza 1,45276 mg, temir bo'yoqlari sariq oksidi (E172) 0,01457 mg, temir bo'yoqlari qizil oksidi (E172) 0,00485 mg, makrogol 6000 0,09276 mg, titanium oksidi 0,09276 mg0, magniy oksidi 6000 mg

Ivabradinning asosiy farmakologik xususiyati dozaga bog'liq pasayish (HR) qobiliyatidir. Yurak urishi tezligining pasayishining preparatning dozasiga bog'liqligini tahlil qilish ivabradin dozasini kuniga ikki marta 20 mg ga bosqichma-bosqich oshirish bilan o'tkazildi va "plato" ta'siriga erishish tendentsiyasini aniqladi (yo'qligi). dozani yanada oshirish bilan terapevtik ta'sirning kuchayishi), bu og'ir bradikardiya rivojlanish xavfini kamaytiradi (yurak urishi 40 urish / min dan kam) ("Yon ta'siri" bo'limiga qarang).

Preparatni tavsiya etilgan dozalarda buyurishda yurak tezligining pasayishi darajasi uning boshlang'ich qiymatiga bog'liq va dam olish va jismoniy mashqlar paytida taxminan 10-15 zarbani tashkil qiladi. Natijada yurakning ishi pasayadi va miyokardning kislorodga bo'lgan talabi kamayadi.

Ivabradin intrakardiyak o'tkazuvchanlikka, miyokard qisqarishiga (salbiy inotrop ta'sir ko'rsatmaydi) va yurak qorinchalarining repolyarizatsiya jarayoniga ta'sir qilmaydi. Klinik elektrofiziologik tadqiqotlarda ivabradin atrioventrikulyar yoki intraventrikulyar yo'llar bo'ylab impulslarning o'tkazilish vaqtiga, shuningdek, tuzatilgan QT intervallariga ta'sir ko'rsatmadi.

Chap qorincha disfunktsiyasi (chap qorincha ejeksiyon fraktsiyasi (LVEF) 30-45%) bo'lgan bemorlarda o'tkazilgan tadqiqotlarda ivabradin miokard qisqarishiga ta'sir qilmasligi ko'rsatilgan.

Ivabradin kuniga 2 marta 5 mg dozada 3-4 haftalik terapiyadan so'ng stress testlarining samaradorligini oshirishi aniqlandi. Samaradorlik kuniga 2 marta 7,5 mg dozada ham tasdiqlangan. Xususan, dozani kuniga 2 marta 5 dan 7,5 mg gacha oshirishda qo'shimcha ta'sir atenolol bilan qiyosiy tadqiqotda aniqlandi. Ivabradinni kuniga 2 marta 5 mg dozada qo'llashdan 1 oy o'tgach, jismoniy faoliyatni amalga oshirish vaqti taxminan 1 daqiqaga ko'paydi, ivabradinni kuniga 2 marta 7,5 mg dozada qabul qilishning 3 oylik qo'shimcha kursidan so'ng, 25 soniya davomida bu ko'rsatkichning yana o'sishi qayd etildi. Ivabradinning antianginal va antiishemik faolligi 65 va undan katta yoshdagi bemorlarda ham tasdiqlangan. Ivabradinning kuniga 2 marta 5 mg va 7,5 mg dozalarda samaradorligi mashqlar testlarining barcha ko'rsatkichlariga (jismoniy faoliyatning umumiy davomiyligi, angina hujumini cheklash vaqti, angina hujumining boshlanishi va rivojlanish vaqti) nisbatan kuzatildi. ST segmentining depressiyasi 1 mm ga), shuningdek, angina xurujlari chastotasining taxminan 70% ga kamayishi bilan birga keldi. Ivabradinni kuniga 2 marta qo'llash 24 soat davomida doimiy terapevtik samaradorlikni ta'minladi.

Ivabradinni qabul qilgan bemorlarda atenololning maksimal dozasiga (50 mg) qo'shilganda, ivabradin stress testlarining barcha ko'rsatkichlari bo'yicha qo'shimcha samaradorlikni ko'rsatdi, bu terapevtik faollikning pasayishi bilan (qabul qilinganidan keyin 12 soat o'tgach).

Amlodipinning maksimal dozasiga qo'shilganda, terapevtik faollik pasayganda (qabul qilinganidan keyin 12 soat o'tgach), maksimal faollikda (og'izga qabul qilinganidan keyin 3-4 soat o'tgach) ivabradinning qo'shimcha samaradorligi isbotlangan.

Preparatning klinik samaradorligini o'rganishda ivabradinning ta'siri 3 va 4 oylik davolanish davrida to'liq saqlanib qoldi. Davolash paytida

bag'rikenglik rivojlanishining belgilari yo'q (samaradorlikning pasayishi) va davolanishni to'xtatgandan so'ng, "olib tashlash" sindromi kuzatilmadi. Ivabradinning antianginal va anti-ishemik ta'siri yurak urish tezligining dozaga bog'liq pasayishi, shuningdek, dam olish paytida ham, jismoniy mashqlar paytida ham ish qismining sezilarli pasayishi (yurak urishi x sistolik qon bosimi) bilan bog'liq edi. Qon bosimi (BP) va umumiy periferik tomir qarshiligiga (TPVR) ta'siri ahamiyatsiz va klinik jihatdan ahamiyatsiz edi.

Yurak tezligining barqaror pasayishiIvabradinni kamida 1 yil qabul qilgan bemorlarda kuzatilgan. Uglevod almashinuvi va lipid profiliga hech qanday ta'sir ko'rsatilmagan.

Qandli diabet bilan og'rigan bemorlarda ivabradinning samaradorligi va xavfsizligi umumiy bemorlardagiga o'xshash edi.

Yurak etishmovchiligining klinik ko'rinishi bo'lmagan koronar arteriya kasalligi bo'lgan bemorlarda o'tkazilgan tadqiqotda (LVEF 40% dan yuqori) parvarishlash terapiyasi, ivabradin bilan davolash tavsiya etilganidan yuqori dozalarda (boshlang'ich dozasi kuniga ikki marta 7,5 mg (kuniga ikki marta 5 mg, soat) 75 yoshdan katta), keyin kuniga ikki marta 10 mg ga titrlangan) birlamchi kompozitsion yakuniy nuqtaga (CV o'limi yoki o'limga olib kelmaydigan miyokard infarkti) sezilarli ta'sir ko'rsatmadi. Ivabradinni qabul qilgan bemorlar guruhida bradikardiya tez-tezligi 17,9% ni tashkil etdi. Tadqiqot davomida bemorlarning 7,1% verapamil, diltiazem yoki CYP 3A4 izoenzimining kuchli inhibitörlerini qabul qilgan.

Kanada Yurak Jamiyatining P yoki undan yuqori darajadagi anginasi bo'lgan bemorlarda ivabradin bilan birlamchi kompozitsion yakuniy nuqtada kichik statistik sezilarli o'sish kuzatildi, bu angina bilan og'rigan barcha bemorlarning kichik guruhida (I va undan yuqori daraja) kuzatilmadi.

Barqaror angina va chap qorincha disfunktsiyasi (LVEF 40% dan kam) bo'lgan bemorlarda o'tkazilgan tadqiqotda, ularning 86,9% beta-blokerlarni olgan, standart terapiya va platsebo fonida ivabradinni qabul qilgan bemorlar guruhlari o'rtasida farq yo'q. yurak-qon tomir kasalliklari, o'tkir miokard infarkti uchun kasalxonaga yotqizish, yurak etishmovchiligining yangi holatlari yoki surunkali yurak etishmovchiligi (CHF) belgilarining yomonlashishi uchun kasalxonaga yotqizishning umumiy chastotasi. Semptomatik angina bilan og'rigan bemorlarda sezilarli farqlar yo'q edi

yurak-qon tomir sabablari tufayli o'lim yoki o'limga olib kelmaydigan miyokard infarkti yoki yurak etishmovchiligi rivojlanishi tufayli kasalxonaga yotqizish holatlari bo'yicha (insidentlanish darajasi - ivabradin guruhida 12,0% va platsebo guruhida 15,5%). Ivabradinni yurak urish tezligi daqiqada 70 dan kam bo'lmagan bemorlarda qo'llash fonida o'limga olib keladigan va halokatli bo'lmagan miokard infarkti uchun kasalxonaga yotqizish chastotasi 36% ga va revaskulyarizatsiya chastotasi 30% ga kamaygan.

Ivabradinni qabul qilish paytida og'ir angina bilan og'rigan bemorlarda asoratlarning nisbiy xavfi pasaygan (yurak-qon tomir kasalliklaridan o'limning chastotasi, o'tkir miokard infarkti bilan kasalxonaga yotqizish, yurak etishmovchiligining yangi holatlari yoki CHF belgilarining kuchayishi uchun kasalxonaga yotqizish) 24% ga. Belgilangan terapevtik foyda, birinchi navbatda, o'tkir miokard infarkti uchun kasalxonaga yotqizish chastotasini 42% ga kamaytirish orqali erishiladi.

Yurak urishi tezligi daqiqada 70 dan ortiq bo'lgan bemorlarda o'limga olib keladigan va o'limga olib kelmaydigan miyokard infarkti uchun kasalxonaga yotqizish chastotasining kamayishi yanada muhimroq va 73% ga etadi. Umuman olganda, preparat yaxshi muhosaba qilingan va xavfsiz edi.

NYHA tasnifiga ko'ra, LVEF 35% dan kam bo'lgan CHF II-IV funktsional klassi bo'lgan bemorlarda ivabradinni qo'llash fonida, asoratlarning nisbiy xavfini (yurak-qon tomir kasalliklari va yurak-qon tomir kasalliklaridan o'lim chastotasi) klinik va statistik jihatdan sezilarli darajada kamaytirish kursning belgilari kuchayishi sababli kasalxonaga yotqizish sonining kamayishi) ko'rsatilgan.CHF) 18% ga. Xatarning mutlaq kamayishi 4,2% ni tashkil etdi. Aniq terapevtik ta'sir terapiya boshlanganidan 3 oy o'tgach kuzatildi.

Yoshi, jinsi, CHF funktsional klassi, beta-blokerlarni qo'llash, ishemik yoki ishemik bo'lmagan etiologiyadan qat'i nazar, yurak-qon tomir kasalliklaridan o'limning pasayishi va CHF belgilarining ko'payishi tufayli kasalxonaga yotqizish sonining kamayishi kuzatildi. CHF, tarixda diabetes mellitus yoki arterial gipertenziya mavjudligi.

Sinus ritmida CHF belgilari bo'lgan va yurak urish tezligi daqiqada kamida 70 zarba bo'lgan bemorlarga standart terapiya, shu jumladan beta-blokerlarni (89%), angiotensin-konvertatsiya qiluvchi ferment (ACE) inhibitörleri va / yoki angiotensin II retseptorlari antagonistlarini qo'llash () 91%, diuretiklar (83%) va aldosteron antagonistlari (60%).

Ivabradinni 1 yil davomida qo'llash preparatni qabul qilgan har 26 bemor uchun yurak-qon tomir kasalliklari tufayli bir o'lim yoki bitta kasalxonaga yotqizishni oldini olishi ko'rsatilgan.

Ivabradinni qo'llash fonida NYHA tasnifiga ko'ra CHF funktsional klassining yaxshilanishi ko'rsatilgan.Yurak urishi tezligi daqiqada 80 marta bo'lgan bemorlarda yurak urish tezligining o'rtacha 15 zarba / min ga kamayishi qayd etilgan.

Absorbtsiya va bioavailability

Ivabradin og'iz orqali yuborilganidan keyin oshqozon-ichak traktidan tez va deyarli to'liq so'riladi. Qon plazmasidagi maksimal kontsentratsiyaga (Cmax) och qoringa qabul qilingandan keyin taxminan 1 soat o'tgach erishiladi. Jigar orqali "birinchi o'tish" ta'siri tufayli bioavailability taxminan 40% ni tashkil qiladi. Ovqatlanish so'rilish vaqtini taxminan 1 soatga oshiradi va plazma kontsentratsiyasini 20% dan 30% gacha oshiradi. Konsentratsiyadagi o'zgaruvchanlikni kamaytirish uchun preparatni ovqat iste'mol qilish bilan bir vaqtda qabul qilish tavsiya etiladi ("Qo'llash usuli va dozalari" bo'limiga qarang).

Tarqatish

Qon plazmasi oqsillari bilan aloqa taxminan 70% ni tashkil qiladi. Muvozanat holatida tarqalish hajmi taxminan 100 litrni tashkil qiladi. Tavsiya etilgan dozada kuniga 2 marta 5 mg dan uzoq muddatli foydalanishdan keyin qon plazmasidagi stach taxminan 22 ng / ml ni tashkil qiladi (o'zgaruvchanlik koeffitsienti = 29%). Qon plazmasidagi o'rtacha muvozanat kontsentratsiyasi 10 ng/ml (o'zgaruvchanlik koeffitsienti = 38%).

Metabolizm

Ivabradin asosan jigar va ichaklarda faqat sitoxrom P450 ZA4 (CYP3A4 izoenzimi) ishtirokida oksidlanish orqali metabollanadi. Asosiy faol metabolit N-desmetillangan hosiladir (S 18982), bu ivabradinning doza konsentratsiyasining 40% ni tashkil qiladi. Ivabradinning faol metabolitining metabolizmi CYP3A4 izoenzimi ishtirokida ham sodir bo'ladi.

Ivabradin CYP3A4 izoenzimiga nisbatan past yaqinlikka ega, uni induktsiya qilmaydi yoki inhibe qilmaydi. Shu munosabat bilan, ivabradinning plazmadagi CYP3A4 izoenzim substratlarining metabolizmiga yoki kontsentratsiyasiga ta'sir qilishi dargumon. Boshqa tomondan,

P450 sitoxromining kuchli ingibitorlari yoki induktorlarini bir vaqtda qo'llash qon plazmasidagi ivabradin kontsentratsiyasiga sezilarli ta'sir ko'rsatishi mumkin ("Boshqa dorilar bilan o'zaro ta'siri" va "Maxsus ko'rsatmalar" bo'limlariga qarang). naslchilik

Ivabradinning yarim yemirilish davri (T1/2) oʻrtacha 2 soat (kontsentratsiya-vaqt egri chizigʻi (AUC) ostidagi maydonning 70-75%), samarali T1/2 11 soatni tashkil qiladi. Umumiy klirensi taxminan 400 ml / min, buyrak klirensi taxminan 70 ml / min. Metabolitlarning chiqarilishi buyraklar va ichaklar orqali bir xil tezlikda sodir bo'ladi. Qabul qilingan dozaning taxminan 4% buyraklar tomonidan o'zgarmagan holda chiqariladi.

Chiziqlilik va chiziqli bo'lmaganlik

Ivabradinning farmakokinetikasi 0,5 dan 24 mg gacha bo'lgan dozalar oralig'ida chiziqli.

Maxsus bemorlar guruhlari

Keksa va keksa bemorlar

Farmakokinetik parametrlar (AUC va Cmax) 65 yosh va undan katta, 75 yosh va undan katta bemorlar guruhlarida va bemorlarning umumiy populyatsiyasida sezilarli darajada farq qilmaydi (“Qoʻllash usuli va dozalari” boʻlimiga qarang).

Buyrak faoliyatining buzilishi

Buyrak etishmovchiligining (kreatinin klirensi (CC) 15 dan 60 ml / min gacha) ivabradin kinetikasiga ta'siri minimaldir, chunki ivabradinning atigi 20% va uning faol metaboliti S 18982 buyraklar tomonidan chiqariladi ("Usul" bo'limiga qarang. qo'llanilishi va dozasi"). Jigar funktsiyasining buzilishi

Yengil jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (Child-Pugh shkalasi bo'yicha 7 ballgacha) erkin ivabradin va uning faol metabolitining AUC darajasi normal jigar funktsiyasi bo'lgan bemorlarga qaraganda 20% yuqori. O'rtacha (Child-Pugh shkalasi bo'yicha 7-9 ball) jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda ivabradinni qo'llash to'g'risidagi ma'lumotlar cheklangan va bemorlarning ushbu guruhida preparatning farmakokinetikasining xususiyatlari haqida xulosa chiqarishga imkon bermaydi. Jigar etishmovchiligi og'ir (Child-Pugh shkalasi bo'yicha 9 balldan ortiq) bo'lgan bemorlarda ivabradinni qo'llash to'g'risidagi ma'lumotlar hozircha mavjud emas ("Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar" va "Qo'llash usuli va dozalari" bo'limlariga qarang). Farmakokinetik va farmakodinamik xususiyatlar o'rtasidagi bog'liqlik Farmakokinetik va farmakodinamik xususiyatlar o'rtasidagi bog'liqlikni tahlil qilish yurak urish tezligining pasayishi ivabradin va S 18982 faol metabolitining qon plazmasidagi konsentratsiyasining ortishi bilan to'g'ridan-to'g'ri proportsional ekanligini aniqlashga imkon berdi. kuniga 2 marta 15-20 mg gacha bo'lgan dozalarda. Yuqori dozalarda dori sekinlashtiruvchi yurak tezligi plazmadagi ivabradine kontsentratsiyasiga mutanosib emas va "plato" erishish uchun bir moyillik bilan xarakterlanadi. Preparatni CYP3A4 izoenzimining kuchli ingibitorlari bilan birlashganda erishilishi mumkin bo'lgan ivabradinning yuqori konsentratsiyasi yurak urish tezligini sezilarli darajada pasayishiga olib kelishi mumkin, ammo CYP3A4 izoenzimining o'rtacha inhibitörleri bilan birlashganda bu xavf kamroq bo'ladi (bo'limlarga qarang"). Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar", "Boshqa dorilar bilan o'zaro ta'siri" va "Maxsus ko'rsatmalar").

Avtotransport vositalarini boshqarish va ishlash mexanizmlari:

Koraksan vaqtinchalik yorug'lik hissiyotlarini keltirib chiqarishi mumkin

Koraksan tarkibida laktoza mavjud

Oddiy sinus ritmida yurak ishemik kasalligi bo'lgan kattalardagi surunkali barqaror angina pektorisini simptomatik davolash. Surunkali yurak etishmovchiligini davolash - simptomatik surunkali yurak etishmovchiligi va yurak urish tezligi ≥ 70 zarba / min bilan sinus ritmida kattalardagi yurak-qon tomir hodisalarini kamaytirish. Ivabradin beta-blokerlarga nisbatan murosasizlik yoki kontrendikatsiyasi bo'lgan bemorlarda yoki beta-blokerlarning optimal dozasini qabul qilish orqali to'liq nazorat qilinmagan bemorlarda beta-blokerlar bilan birgalikda ko'rsatiladi.

- flukonazol (zamburug'larga qarshi dori);

- rifampitsin (antibiotik);

- barbituratlar (uyqu buzilishi yoki epilepsiya uchun);

- fenitoin (epilepsiya uchun);

- Hypericum perforatum yoki Seynt Jonning go'shti (depressiyani gomeopatik davolash);

QT oralig'ini uzaytiruvchi dorilar, yurak urish tezligining buzilishi yoki boshqa kasalliklarni davolash uchun ishlatiladi, masalan:

- xinidin, disopiramid, ibutilid, sotalol, amiodaron (yurak aritmiyalarini davolashda);

- bepridil (stenokardiyani davolashda); tashvish, shizofreniya yoki boshqa psixozni davolash uchun dorilarning ayrim turlari (masalan, pimozid, ziprasidon, sertindol);

- bezgakni davolash uchun preparatlar (mefloquin yoki halofantrin kabi);

- eritromitsin IV (antibiotik);

- pentamidin (parazitlarga qarshi dori);

- sisaprid (gastroezofagial reflyuks uchun).

- qondagi kaliy darajasini pasaytiradigan diuretiklarning ayrim turlari, masalan, furosemid, gidroxlorotiyazid, indapamid (shishish, yuqori qon bosimini davolash uchun ishlatiladi).