Bravadin

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

BRAVADIN^®

BRAVADIN^®

Preparatning savdo nomi: Bravadin^®

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): ivabradin

Dori shakli: plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

Tarkibi

5 mg va 7,5 mg li 1 tabletka quyidagilarni saqlaydi:

Yadrosi:

faol modda: 5 mg va 7,5 mg ivabradin (ivabradin gidrobromidi ko‘rinishida);

yordamchi moddalar: laktoza monogidrati, mikrokristall sellyuloza, povidon, kroskarmelloza natriy, suvsiz kolloid kremniy dioksidi, magniy stearati.

Plyonka qobig‘i: to‘q sariq Opadray 03N32599^*

* To‘q sariq Opadray 03N32599 tarkibi: gipromelloza, titan dioksidi (Ye171), talk, propilenglikol, temir III oksidi bo‘yovchisi (Ye172), temir II oksidi bo‘yovchisi (Ye172).

Ta‘rifi:

5 mg li tabletkalar: oval, ikki yoqlama qavariq, och-zarg‘aldoq rangli plyonka qobiq bilan qoplangan, bir tomoni riskali tabletkalar.

7,5 mg li tabletkalar: dumaloq, biroz ikki yoqlama qavariq, och-zarg‘aldoq rangli plyonka qobiq bilan qoplangan, bir tomoni faskali tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruhi: antianginal vosita.

ATX kodi: S01YeV17.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamikasi

Ivabradin – yurak ritmini sekinlashtiruvchi preparat bo‘lib, uning ta‘sir mexanizmi sinus tugunining spontan diastolik depolyarizasiyasini nazorat qiluvchi va yurak qisqarishlari sonini (YUQS) boshqaruvchi sinus tugunining I_f kanallarini selektiv va spesifik ingibisiya qilishi bilan bog‘liqdir. Ivabratin bo‘lmachalari ichki, bo‘lmacha-qorincha va qorinchalar ichki o‘tkazuvchi yo‘llari bo‘yicha impulslarni o‘tkazilish vaqtiga, shuningdek miokardning qisqaruvchanlik qobiliyatiga va qorinchalarning repolyarizasiyasiga ta‘sir qilmasdan, sinus tuguniga selektiv ta‘sir ko‘rsatadi.

Ivabradin shuningdek yurakning I_f kanallariga o‘xshash bo‘lgan, ko‘z to‘r pardasini yorqin yorug‘ stimullariga reaksiyasini o‘zgarishi hisobiga ko‘rish tizimini vaqtinchalik o‘zgarishlari paydo bo‘lishida ishtirok etuvchi ko‘zning to‘r pardasini I_f kanallari bilan o‘zaro ta‘sirlashishi mumkin. Qo‘zg‘atuvchi sharoitlarda (yoritilganlik yorqinligini keskin o‘zgarishi) ivabradin tomonidan I_f kanallarini qisman ingibisiya qilinishi yuz beradi, u ko‘rish maydonining cheklangan sohasida yorqinlikning o‘zgarishini chaqiradi (fotopsiya).

Ivabradinning asosiy farmakodinamik xususiyati YUQS dozaga bog‘liq kamaytirishi hisoblanadi. YUQS kamayishi kattaligini ivabradinning dozasiga bog‘liqligining tahlili, doza asta-sekin 20 mg gacha sutkada ikki marta oshirilganida o‘tkazilgan va “plato” samaraga erishishga moyillik aniqlangan, bunda dozani yanada oshirish terapevtik samarani oshishi yuz bermaydi, bu og‘ir bradikardiya (YUQTT minutiga 40 zarbdan kam) rivojlanish xavfini pasaytiradi.

Tavsiya etilgan dozalarda YUQS kamayishi tinch holatda va jismoniy yuklamada minutiga taxminan 10-15 zarbni tashkil qiladi. Bu miokardni kislorodga bo‘lgan ehtiyojini kamayishi oqibatida miokardga yuklamani pasayishiga olib keladi. Ivabradin yurak ichki impuls o‘tkazuvchanligiga, miokardning qisqaruvchanlik qobiliyatiga (manfiy inotrop ta‘sirning yo‘qligi) yoki qorincha repolyarizasiyasiga ta‘sir qilmaydi:

• elektrofiziologik tadqiqotlarda ivabradin bo‘lmacha-qorincha yoki qorinchi ichki yo‘llarida impulslarning o‘tkazilish vaqtiga, shuningdek to‘g‘irlangan QT intervaliga ta‘sir ko‘rsatmagan;
• chap qorincha disfunksiyasi bo‘lgan pasientlarda (chap qorinchadan qon otilib chiqish fraksiyasi (CHQQOCHF) 30 dan 45% gacha) ivabradin CHQQOCHF ga salbiy ta‘sir ko‘rsatmagan.

Farmakokinetikasi

Ivabradin in vivo tadqiqotlarda biologik o‘zgarishlarni namoyish qilmaydigan S-enantiomerdir. Ivabradinning  N-desmetillangan hosilasi asosiy faol metaboliti hisoblanadi.

So‘rilishi va biokiraolishligi

Och qoringa ichga qabul qilinganidan keyin ivabradin me‘da-ichak yo‘llaridan tez va deyarli to‘liq so‘riladi va qon plazmasidagi maksimal konsentrasiyasiga (S_max) taxminan 1 soatdan keyin erishiladi. Mutlaq biokiraolishligi taxminan 40% ni tashkil qiladi va jigar orqali “birinchi o‘tish” samarasi bilan bog‘liq.

Ovqat qabul qilish ivabradinni so‘rilish vaqtini taxminan 1 soatga oshiradi va qon plazmasidagi konsentrasiyasini 20 dan 30% gacha oshiradi. Konsentrasiyaning variabelligini (o‘zgaruvchanligini) pasaytirish maqsadida tabletkalarni ovqat qabul qilish vaqtida qabul qilish tavsiya etiladi.

Taqsimlanishi

Ivabradin qon plazmasi oqsillari bilan taxminan 70% ga bog‘lanadi, muvozanat holatida taqsimlanish xajmi taxminan 100 l ni tashkil qiladi. Sutkada ikki marta 5 mg doza ichga uzoq vaqt  qo‘llangandan keyin qon plazmasidagi ivabradinning S_max 22 ng/ml ni tashkil qiladi (variasiya koeffisienti (VK)=29%). Qon plazmasidagi o‘rtacha muvozanat konsentrasiyasi 10 ng/ml (VK=38%).

Metabolizmi

Ivabradin sitoxrom R450 3A4 (CYP3A4 izofermenti) yordamida jigarda va ichakda ahamiyatli darajada metabolizmga uchraydi. Asosiy faol metaboliti dastlabki moddaning konsentrasiyasiga nisbatan taxminan 40% konsentrasiya bilan N-desmetillangan (S 18982) hosilasi hisoblanadi. Bu faol metabolitining metabolizmi ham  CYP3A4 izofermenti ishtirokida yuz beradi. Ivabradin CYP3A4 izofermentiga kam darajada yaqinlikka ega, CYP3A4 izofermentining klinik ahamiyatli induksiyasini yoki ingibisiya namoyish qilmaydi, shuning uchun ivabradin ta‘siri ostida qon plazmasida CYP3A4 izofermenti substratlarining metabolizmini yoki konsentrasiyasini o‘zgarishini ehtimoli kam. Aksincha, sitoxrom R450 ning kuchli ingibitorlari, qon plazmasidagi ivabradinning konsentrasiyasiga ahamiyatli ta‘sir qilishi mumkin.

Chiqarilishi

Ivabradinning yarim chiqarilish davri (T_1/2) o‘rtacha 2 soatni tashkil qiladi (qon plazmasidagi “konsentrasiya/vaqt” egri chizig‘i osti maydoni (AUC) ga nisbatan 70-75%), samarali T_1/2 – 11 soat. Umumiy klirensi taxminan minutiga 400 ml, buyrak klirensi – taxminan minutiga 70 ml ni tashkil qiladi. Metabolitlarini chiqarilishi bir xil darajada ichak va buyrak orqali yuz beradi. Ichga qabul qilingan dozaning taxminan 4% buyrak orqali o‘zgarmagan xolda chiqariladi.

Proporsionallik/noto‘g‘ri proporsionallik

Ivabradinning farmakokinetikasi 0,5-24 mg dozalar doirasida proporsionaldir.

Pasientlarning alohida guruhlari

Keksa yoshli va qariya pasientlar

Farmakokinetik ko‘rsatkichlari (AUC va C_max) 65 yoshli va undan katta, 75 yoshli va undan katta pasientlarda va pasientlarning umumiy populyasiyasida ahamiyatli farq qilmaydi.

Buyrak faoliyatini buzilishi

Buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi (KK) minutiga 15-60 ml) bo‘lgan pasientlarda ivabradinning kinetikasini o‘zgarishi minimal, chunki ivabradin va uning faol metaboliti S 18982 ning faqat 20% buyrak orqali chiqariladi.

Jigar faoliyatini buzilishi

Yengil darajali jigar yetishmovchiligi (Chayl-Pyu shkalasi bo‘yicha 7 ballgacha) bo‘lgan pasientlarda ivabradin va uning metabolitining AUC, jigar faoliyati normal bo‘lgan pasientlarga qaraganda 20% ga yuqori. O‘rtacha jigar yetishmovchiligi (Chayl-Pyu shkalasi bo‘yicha 7-9 ballar) bo‘lgan pasientlarda ivabradinni qo‘llash bo‘yicha ma‘lumotlar cheklangan va bu guruh pasientlarida ivabradinning farmakokinetikasini xususiyatlari xaqida xulosa qilish imkoniyatini bermaydi, og‘ir jigar yetishmovchiligi (Chayl-Pyu shkalasi bo‘yicha 9 balldan katta) bo‘lgan pasientlarda esa ma‘lumotlar yo‘q.

Farmakokinetik va farmakodinamik xususiyatlari orasidagi o‘zaro bog‘liqlik

Sutkada ikki marta 15-20 mg dozalar qabul qilinganida YUQS qon plazmasida ivabradin va faol metaboliti S 18982 ning qon plazmasidagi konsentrasiyasini oshishiga to‘g‘ri praporsional bog‘liqlikka ega. Preparatning yuqoriroq dozalarida yurak ritmini siyraklashishi qon plazmasidagi ivabradinning konsentrasiyasiga proporsional bog‘liqlikka ega emas va “plato” samarasiga erishishga moyillik bilan xarakterlanadi. Qon plazmasidagi ivabradinning yuqori konsentrasiyalari, unga ivabradin CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llanganda erishish mumkin, YUQS ni yaqqol siyraklashishiga olib kelishi mumkin, lekin bu xavf CYP3A4 izofermentining o‘rtacha ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llanganda pasayadi.

Qo‘llanilishi

Stabil stenokardiya

Sinus ritmi normal bo‘lgan katta pasientlardagi stabil stenokardiyani davolash:

• beta-adrenoblokatorlarni o‘zlashtiraolmaslikda yoki ularni qo‘llash mumkin bo‘lmagan hollarda;
• beta-adrenoblokatorlarning optimal dozasi fonida stabil stenokardiyani noadekvat nazoratida beta-adrenoblokatorlar bilan majmuada qo‘llanadi.

Surunkali yurak yetishmovchiligi (SYUE)

Sinusli ritmi va YUQS minutiga 70 zarbdan kam bo‘lmagan SYUE bo‘lgan pasientlarda yurak-qon tomir asoratlari (surunkali yurak yetishmovchiligi (SYUE) simptomlarining kuchayishi tufayli, yurak-qon tomir kasalliklari oqibatida o‘lim va gospitalizasiya) ni rivojlanish tez-tezligini pasaytirish uchun qo‘llaniladi.

Qo‘llash usuli va dozalari

Ichga, sutkada ikki marta (ertalab va kechqurun) ovqat qabul qilish vaqtida qabul qilinadi.

Stabil stenokardiya

Tavsiya etiladigan boshlang‘ich doza sutkada 10 mg ni tashkil qiladi (5 mg li 1 tabletkadan sutkada ikki marta). Davolash boshlangandan keyin 3-4 hafta o‘tgach, terapevtik samaraga qarab, doza sutkada 15 mg gacha oshirilishi mumkin (7,5 mg li 1 tabletkadan sutkada ikki marta).

Agar Bravabin^® preparatini qo‘llash vaqtida tinch holatda YUQS minutiga 50 zarbdan kamga siyraklashsa, yoki pasientda bradikardiya bilan bog‘liq bo‘lgan simptomlar (bosh aylanishi, kuchli toliqish yoki AB ni yaqqol pasayishi) paydo bo‘lsa, Bravadin^® preparatining dozasini  2, 5 mg gacha (5 mg li ½ tabletkadan) kamaytirish kerak.

Agar Bravadin^® preparatining dozasi pasaytirilganda YUQS minutiga 50 zarbdan kamligicha qolsa yoki yaqqol bradikardiya simptomlari saqlansa, Bravadin^® preparati bilan davolashni to‘xtatish kerak.

Surunkali yurak yetishmovchiligi

Tavsiya etiladigan boshlang‘ich doza sutkada 10 mg ni tashkil qiladi (5 mg li 1 tabletkadan sutkada ikki marta). Davolash boshlangandan keyin 3-4 hafta o‘tgach, agar YUQS tinch holatda minutiga 60 zarbdan turg‘un ko‘p bo‘lsa, terapevtik samaraga qarab, doza sutkada 15 mg gacha oshirilishi (7,5 mg li 1 tabletkadan sutkada ikki marta), yoki agar YUQS minutiga 50 zarbdan turg‘un kam bo‘lsa yoki pasientda bradikardiya bilan bog‘liq bo‘lgan simptomlar (bosh aylanishi, yuqori charchoqlik yoki AB ni yaqqol pasayishi) paydo bo‘lsa, doza 2, 5 mg gacha (5 mg li ½ tabletkadan) sutkada ikki marta kamaytirilishi mumkin.

Agar YUQS qiymati minutiga 50-60 zarb doirasida bo‘lsa,  Bravadin^® preparatini 5 mg dozada sutkada ikki marta qo‘llash tavsiya etiladi.

Agar Bravadin^® preparatini qo‘llash vaqtida tinch holatda YUQS minutiga 50 zarbdan kamga bo‘lsa yoki pasientda bradikardiya bilan bog‘liq bo‘lgan simptomlar paydo bo‘lsa, Bravadin^® preparatini sutkada ikki marta 5 mg yoki sutkada ikki marta 7,5 mg dozada qabul qilayotgan pasientlar uchun, preparatning dozasi pasaytirilishi kerak.

Agar Bravadin^® preparatini sutkada ikki marta 2,5 mg (5 mg li 1/2 tabletka) yoki sutkada ikki marta 5 mg dozada qabul qilayotgan pasientlarda, tinch holatda YUQS minutiga 60 zarbdan turg‘un ko‘p bo‘lsa, Bravadin preparatining dozasi oshirilishi mumkin.

Agar YUQS minutiga 50 zarbdan kam bo‘lib qolsa yoki pasientda bradikardiya bilan bog‘liq bo‘lgan simptomlar saqlanib qolsa, Bravadin^® preparati bilan davolashni to‘xtatish kerak.

75 yoshdan oshgan pasientlar

75 yoshli va undan katta pasientlarda davolashni pastroq dozadan boshlash kerak.

Tavsiya etiladigan boshlang‘ich doza sutkada ikki marta 2,5 mg (5 mg li ½ tabletka) ni tashkil qiladi. Keyinchalik doza oshirilishi mumkin.

Buyrak faoliyatini buzilishi

Buyrak faoliyatini buzilishi (KK minutiga 15 ml dan ko‘p) pasientlarda dozani to‘g‘irlash talab etilmaydi. Tavsiya etilgan doza -sutkada 10 mg (5 mg li 1 tabletka sutkada ikki marta). Davolashning 3-4 haftasidan keyin doza sutkada 15 mg gacha (7,5 mg li 1 tabletkadan sutkada ikki marta) oshirilishi mumkin.

Klinik ma‘lumotlarning yetishmasligi tufayli, KK minutiga 15 ml dan kam bo‘lgan pasientlarda Bravadin^® preparatini ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

Jigar faoliyatini buzilishi

Jigar yetishmovchiligining yengil shakli (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 7 ballgacha) bo‘lgan pasientlarda dozaga tuzatish kiritish talab etilmaydi. O‘rtacha jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 7-9 ball) bo‘lgan pasientlarda Bravadin^® preparatini qo‘llashda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.

Og‘ir jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 9 balldan ko‘p) bo‘lgan pasientlarda Bravadin^® preparatini qo‘llash mumkin emas.

Bolalar va o‘smirlar

Bolalar va 18 yoshgacha bo‘lgan o‘smirlarda ivabradinning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan.

Nojo‘ya ta‘sirlari

Ivabradinni qo‘llash deyarli 14000 pasientlar ishtirokidagi klinik tadqiqotlarda o‘rganilgan. Nojo‘ya samaraliri ko‘proq dozaga va ivabradinning ta‘sir mexanizmiga bog‘liq bo‘lgan.

Nojo‘ya samaralarni rivojlanishi tez-tezligini Jahon Sog‘liqni Saqlash tashkiloti (JSST) tasnifi:

juda tez-tez                          ≥ 1/10

tez-tez                                    ≥ 1/100 dan < 1/10 gacha

tez-tez emas                           ≥ 1/1000 dan < 1/100 gacha

kam hollarda                         ≥ 1/10000 dan < 1/1000 gacha

juda kam hollarda               < 1/10000 dan

tez-tezligi noma‘lum        bor bo‘lgan ma‘lumotlar asosida aniqlash mumkin emas.

Har bir guruhda noxush samaralar ularning jiddiyligini kamayishi tartibida berilgan.

Ko‘rish a‘zosi tomonidan buzilishlar:

juda tez-tez: yorug‘lik qabul qilishni o‘zgarishi (fotopsiya)*;

tez-tez: ko‘rishning noaniqligi.

Eshitish a‘zosi tomonidan buzilishlar va labirint buzilishlari:

tez-tez emas: vertigo.

Yurak va qon tomirlar tomonidan buzilishlar:   

tez-tez: nazorat qilinmaydigan AB, bradikardiya**, I darajali AV blokada (elektrokardiogrammada (EKG) uzaygan QT interval), qorincha ekstrasistoliyasi;

tez-tez emas: yurak urishini xis qilish, yurak qorinchasi ustki ekstrasistoliyasi,  AB ni ehtimol bradikardiya bilan bog‘liq bo‘lgan yaqqol pasayishi;

juda kam hollarda: yurak bo‘lmachalari fibrillyasiyasi, II va III darajali AV blokada, sinus tuguni kuchsizligi sindromi.

Nerv tizimi tomonidan buzilishlar:

tez-tez: bosh og‘rig‘i (ayniqsa davolashning birinchi oyida), ehtimol bradikardiya bilan bog‘liq bo‘lgan bosh aylanishi;

tez-tezligi noma‘lum: ehtimol bradikardiya bilan bog‘liq bo‘lgan xushdan ketish.

Nafas tizimi, ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i a‘zolari tomonidan buzilishlar:

tez-tez emas: hansirash.

Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlar:

tez-tez emas: angionevrotik shishi, teri toshmasi;

kam hollarda: terini qichishishi, eritema, eshakemi.

Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar:

tez-tez emas: ko‘ngil aynishi, qabziyat, diareya.

Skelet-mushak va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar:

tez-tez emas: mushak spazmlari.

Umumiy buzilishlar va yuborish joyidagi buzilishlar:

tez-tez emas: asteniya, ehtimol bradikardiya bilan bog‘liq bo‘lgan kuchli toliqish;

kam hollarda: ehtimol bradikardiya bilan bog‘liq bo‘lgan lohaslik.

Laborator va instrumental ma‘lumotlar:

tez-tez emas: giperurikemiya, eozinofiliya, qon plazmasida kreatinin konsentrasiyasini oshishi, EKG da QT intervalini uzayishi.

* Yorug‘lik qabul qilishni (fotopsiya) o‘zgarishi 14,5% pasientlarda aniqlangan va yorqinlikni o‘tkinchi o‘zgarishi va ko‘rish maydoni sohasini cheklanishi sifatida ta‘riflangan. Odatda,  bunday ko‘rinishlarni ko‘ruv maydoni sohasida yoritish jadalligini keskin o‘zgarishi qo‘zg‘atgan. Asosan, fotopsiya keyingi takrorlanish bilan davolashni birinchi ikki oyida namoyon bo‘lgan. Fotopsiyaning yaqqolligi, odatda, kuchsiz yoki o‘rtacha bo‘lgan. Fotopsiya davolashni davom ettirish fonida (77,5% hollarda) yoki u yakunlangandan keyin to‘xtagan. 1% dan kam pasientlarda fotopsiya ko‘rinishlari davolashdan voz kechishga sabab bo‘lgan.

** Bradikardiya 3,3% pasientlarda, ayniqsa davolashning birinchi 2-3 oylarida aniqlangan, 0,5% pasientlarda YUQS minutiga 40 zarbga teng yoki kam bo‘lgan og‘ir bradikardiya rivojlangan.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

• Ivabradinga yoki preparatning har qanday yordamchi komponentlaridan biriga yuqori sezuvchanlik.
• Bradikardiya (YUQS tinchlikda minutiga 60 zarbdan kam (davolashni boshlashgacha)).
• Kardiogen shok.
• O‘tkir miokard infarkti.
• Og‘ir arterial gipotenziya (sistolik arterial bosim (AB) 90 mm sim. ust. past va diastolik AB 50 mm sim. ust. past).
• Og‘ir jigar yetishmovchiligi (Chayl-Pyu shkalasi bo‘yicha 9 balldan ortiq)
• Sinus tugunini kuchsizligi sindromi.
• Sinoaortal blokada.
• Barqaror bo‘lmagan yoki o‘tkir yurak yetishmovchiligi.
• Doimiy rag‘batlantirish tartibida ishlovchi yurak ritmini sun‘iy yurgizuvchisini mavjudligi.
• Nostabil stenokardiya.
• III darajali atrioventrikulyar blokada (AV).
• Azollar guruhi zamburug‘larga qarshi vositalar (ketokonazol, itrakonazol), makrolidlar guruhi antibiotiklari (ichga qabul qilish uchun klaritromisin, eritromisin, djazomisin, telitromisin), OITV-proteaza ingibitorlari (nelfinavir, ritonavir) kabi sitoxrom R40 3A4 tizimi izofermentlarining kuchli ingibitorlari va nafazodon bilan bir vaqtda qo‘llash.
• Homiladorlik va emizish davri.
• 18 yoshgacha bo‘lganlar (bu yosh guruhida preparatning samaradorligi va xavfsizligi o‘rganilmagan).
• Laktaza tanqisligi, laktozani o‘zlashtiraolmaslik, glyukoza-galaktozani kam so‘rilishi sindromi.

Ehtiyotkorlik bilan: o‘rtacha ifodalangan jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 9 balldan kam), og‘ir buyrak yetishmovchiligi (KK minutiga 15 ml dan kam), QT intervalini tug‘ma uzayishi, QT intervalini uzaytiruvchi dori vositalarini (DV) bir vaqtda qo‘llash, CYP3A4 izofermentining o‘rtacha induktorlari va ingibitorlari va greypfrut sharbatini bir vaqtda qo‘llash, chap qorinchaning simptomsiz disfunksiyasi, II darajali AV blokada, yaqinda o‘tkazilgan insult, to‘r pardaning pigmentdi degenerasiyasi (retinitis pigmentosa), arterial gipotenziya, MYHA tasnifi bo‘yicha IV funksional sinf SYUE, YUQS ni siyraklashtiruvchi “sekin” kalsiy kanallari blokatorlari (SKKB) (verapamil yoki diltiazem) bilan bir vaqtda qo‘llash, kaliy tejovchi diuretiklar bilan bir vaqtda qo‘llaganda ehtiyotkorlikka amal qilish kerak..

Dorilarning o‘zaro ta‘siri

Farmakodinamik o‘zaro ta‘siri

Bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi

QT intervalini uzaytiruvchi DV:

• QT intervalini uzaytiruvchi antiaritmik preparatlar (masalan, xinidin, dizopiramid, bepridil, sotallo, ibutilid, amiodaron);
• Antiaritmik vositalarga taalluqli bo‘lmagan, QT intervalini uzaytiruvchi DV (masalan, pimozid, ziprasidon, sertindol, mefloxin, galofantrin, pentamidin, sizaprid, vena ichiga yuborish uchun eritromisin).

Ivabradin va QT intervalini uzaytiruvchi DV ni bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi, chunki YUQS ni siyraklashishi QT intervalini qo‘shimcha uzayishini chaqirishi mumkin. Bir vaqtda qo‘llash zarurati tug‘ilganida EKG ni sinchikov nazorati talab etiladi.

Preparatni ehtiyotkorlikni talab qiluvchi bir vaqtda qo‘llanishi

Kaliyni tejamaydigan (tiazidli va “xalqali”) diuretiklar

Gipokaliemiya aritmiyani rivojlanish xavfini oshirishi mumkin. Ivabradinni qo‘llash

bradikardiya chaqirishi mumkinligi tufayli, gipokaliemiya va bradikardiyani qo‘shilishi, ayniqsa xam tug‘ma, xam DV ni qo‘llash oqibatidagi QT intervalini uzayishi sindromi bo‘lgan pasientlarda, aritmiyaning og‘ir shaklini rivojlanishi uchun moyillik beruvchi omil hisoblanadi.

Farmakokinetik o‘zaro ta‘sir

Sitoxrom R450 (CYP3A4 izofermenti)

Ivabradin jigarda faqat CYP3A4 izofermenti ishtirokida metabolizmga uchraydi va bu fermentning juda kuchsiz ingibitori hisoblanadi. Qon plazmasida CYP3A4 izofermentining boshqa substratlarining (kuchli, o‘rtacha va kuchsiz ingibitorlari) metabolizmi va konsentrasiyasiga ta‘sir qilmaydi. CYP3A4 izofermentining ingibitorlari va induktorlari ivabradin bilan o‘zaro ta‘sirga kirishishlari va uning metabolizmi va farmakokinetik xususiyatlariga klinik ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatishi mumkin. CYP3A4 izofermentining ingibitorlari qon plazmasida ivabradinning konsentrasiyasini oshiradi, CYP3A4 izofermentining induktorlari esa pasaytiradi. Qon plazmasida ivabradinning konsentrasiyasini oshishi, og‘ir bradikardiya rivojlanish xavfini chaqirishi mumkin (“Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limiga qarang).

Bir vaqtda qo‘llash mumkin emas

CYP3A4 izofermentining azollar guruhi zamburug‘larga qarshi vositalar (ketokonazol, itrakonazol), makrolidlar guruhi antibiotiklari (ichga qabul qilish uchun klaritromisin, eritromisin, djazomisin, telitromisin), OITV-proteaza ingibitorlari (nelfinavir, ritonavir) kabi kuchli ingibitorlari va nefazodon bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas (“Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar” bo‘limiga qarang). CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlari – ketokonazol (200 mg sutkada bir marta) yoki djazomisin (1 g sutkada bir marta) qon plazmasida ivabradinning o‘rtacha konsentrasiyasini 7-8 marta oshiradi.

Bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi

CYP3A4 izofermentining o‘rtacha ingibitorlari

Ivabradin va diltiazemni yoki verapamilni (yurak ritmini siyraklashtiruvchi DV) sog‘lom ko‘ngillilarda va pasientlarda bir vaqtda qo‘llash, AUC ni 2-3 marta oshishi va YUQS qo‘shimcha minutiga 5 zarbga siyraklashishi bilan birga kechgan.

Preparatni ehtiyotkorlikni talab qiluvchi bir vaqtda qo‘llanishi

CYP3A4 izofermentining o‘rtacha ingibitorlari

Ivabradinni CYP3A4 izofermentining boshqa o‘rtacha ingibitorlari (masalan, flukonazol) bilan, agar YUQS tinch holatda minutiga 60 zarbdan ko‘proqni tashkil qilsa, bir vaqtda qo‘llash mumkin. Ivabradinning tavsiya etiladigan boshlang‘ich dozasi sutkada ikki marta 2,5 mg ni tashkil etadi.

Greypfrut sharbati

Greypfrut sharbati bilan bir vaqtda qo‘llanganda ivabradinning qon plazmasidagi konsentrasiyasini ikki marta oshishi aniqlangan. Ivabradinni qo‘llash vaqtida greypfrut sharbatini iste‘mol qilish tavsiya etilmaydi.

CYP3A4 izofermentining induktorlari

CYP3A4 izofermentining induktorlari (masalan, rifampisin, barbituratlar, fenitoin va teshik dalachoy saqlovchi preparatlar) ivabradinning qon plazmasidagi konsentrasiyasini pasaytirishi va ivabradinning yuqoriroq dozasini tanlashni talab qilishi mumkin. Ivabradinni 10 mg dozada sutkada ikki marta va teshik dalachoy saqlovchi DV ni bir vaqtda qo‘llash, ivabradinning AUC ni 2 marta pasaytiradi. Teshik dalachoy saqlovchi preparatlar va ivabradinni bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Boshqa DV bilan bir vaqtda qo‘llash

Proton pompasining ingibitorlari (omeprazol, lansoprazol), fosfodiesteraza-5 ingibitorlari (sitldenafil), GMK-KoA reduktaza ingibitorlari (simvastatin), SKKB (amlodipin, lasidipin), digoksin va varfarin bilan bir vaqtda qo‘llanganda, ivabradinning farmakokinetikasi va farmakodinamikasiga klinik ahamiyatli ta‘siri bo‘lmagan.

Ivabradin simvastatin, amlodipin, lasidipinning farmakokinetikasiga va digoksin, varfarinning farmakokinetikasi va farmakodinamikasiga va asetilsalisil kislotasining farmakodinamikasiga klinik ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmaydi.

Ivabradin va angiotenzinga aylantiruvchi ferment ingibitorlari, angiotenzin 11 reseptorlarining antagonistlari, beta-adrenoblokatorlar, diuretiklar,  aldosteron antagonistlari, qisqa va davomli ta‘sir qiluvchi nitratlar, GMG-KoA reduktaza ingibitorlari, proton pompasining ingibitorlari, ichga qabul qilish uchun gipoglikemik vositalar, asetilsalisil kislotasi va boshqa antiagregant vositalarni bir vaqtda qo‘llash, o‘tkazilayotgan davolashning xavfsizlik profilini o‘zgarishi bilan kechmagan.

Maxsus ko‘rsatmalar

Yurak ritmini buzilishi

Bravidin^® preparati aritmiyani davolashda yoki uni oldini olish uchun samarador emas, uning samaradorligi taxiaritmiya (masalan, yurak qorinchasi yoki qorincha ustki taxiaritmiya) paydo bo‘lganida pasayadi. Bravidin preparatini qo‘llash bo‘lmachalar fibrillyasiyasi (miltillovchi aritmiya) yoki sinus tugunining faoliyati bilan bog‘liq bo‘lgan aritmiyaning boshqa turlari bo‘lgan pasientlarga tavsiya etilmaydi.

Bravidin^® preparatini qo‘llanganda pasientlarni yurak bo‘lmachalari fibrillyasiyasini aniqlash uchun, klinik ko‘rsatmalar bo‘lganida (masalan, stenokardiyaning kechishini yomonlashishi,  yurak urishi xissini paydo bo‘lishi, yurak ritmini muntazam emasligi)  EKG tekshirishni o‘z ichiga oluvchi klinik kuzatuvni o‘tkazish tavsiya etiladi. Bravadin^® preparatini qabul qilayotgan, SYUE bo‘lgan pasientlarda yurak bo‘lmachalari fibrillyasiyasini rivojlanish xavfi oshishi mumkin. Bo‘lmachalar fibrillyasiyasi, ko‘proq ivabradinni amlodipin yoki 1 sinf antiaritmik preparatlari bilan bir vaqtda qabul qilayotgan pasientlar orasida uchraydi.

SYUE va yurak qorinchasi ichki o‘tkazuvchanligini buzilishlari (Gis tutamining chap va o‘ng oyoqchasini blokadasi) va qorincha dissinxroniyasi bo‘lgan pasientlar sinchkov kuzatuv ostida bo‘lishlari kerak.

II darajali  AV blokada

Bravadin^® preparatini II darajali  AV blokadasi bo‘lgan pasientlarda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Bradikardiyasi bo‘lgan pasientlarda qo‘llash

Bravadin^® preparatini davolash boshlashgunga qadar tinch holatda YUQS minutiga 60 zarbdan kam bo‘lgan pasientlarda qo‘llash mumkin emas.

Agar Bravadin^® preparatni qo‘llanganda YUQS tinch holatda minutiga 50 zarbdan kamga siyraklashsa yoki pasientda bradikardiya bilan bog‘liq bo‘lgan simptomlar (bosh aylanishi, kuchli toliqish yoki AB ni yaqqol pasayishi) aniqlansa, preparatning dozasini kamaytirish kerak.

Agar Bravadin^® preparatining dozasi pasaytirilganda YUQS minutiga 50 zarbdan kamligicha qolsa yoki bradikardiya bilan bog‘liq bo‘lgan simptomlar saqlansa, Bravadin^® preparati bilan davolashni to‘xtatish kerak.

Antianginal davolash tarkibida majmuaviy qo‘llash

Pulsni siyraklashtiruvchi SKKB (verapamil, diltiazem) bilan Bravadin^® preparatini bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Nitratlar yoki digidropiridin hosilalari SKKB (amlodipin) bilan bir vaqtda qo‘llash bilan o‘tkazilayotgan davolashning xavfsizlik profilini o‘zgarishlari aniqlanmagan. SKKB, digidropiridin hosilalari bilan bir vaqtda qo‘llash,ivabradinning samaradorligini oshirishi aniqlanmagan.

Surunkali yurak yetishmovchiligi

Bravadin^® preparatini qo‘llash imkoniyati faqat barqaror kechuvchi SYUE bo‘lgan pasientlarda ko‘riladi. NYHA tasnifi bo‘yicha IV funksional sinfi SYUE bo‘lgan pasientlarda Bravadin preparati qo‘llanganda, bu guruh pasientlarda qo‘llash bo‘yicha ma‘lumotlarning miqdori cheklanganligi tufayli ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.

Insult

Insult o‘tkazilganidan keyin darhol Bravadin^® preparatini qo‘llash, bu davrda samaradorlik va xavfsizlik bo‘yicha ma‘lumotlar bo‘lmaganligi tufayli, tavsiya etilmaydi.

Ko‘rish faoliyatlari

Bravadin^® preparati ko‘zning to‘r pardasi faoliyatiga ta‘sir qiladi. Hozirgi vaqtda ko‘zning to‘r pardasiga toksik ta‘siri aniqlangan emas, lekin uzoq muddat qo‘llanganda (1 yildan ko‘p) Bravadin^® preparatini ko‘z to‘r pardasiga ta‘siri xozirgi vaqtda noma‘lum.

Bu yo‘riqnomada ta‘riflanmagan  ko‘rishning har qanday buzilishlarida, Bravadin^® preparatini qo‘llashni to‘xtatish kerak. To‘r pardaning pigmentli degenerasiyasi bo‘lgan pasientlarda Bravadin^® preparatini qo‘llashda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.

Arterial gipotenziya

Arterial gipotenziyasi bo‘lgan pasientlarda Bravadin^® preparatini ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak (klinik ma‘lumotlarning miqdori yetarli emas).

Og‘ir arterial gipotenziyasi (sistolik AB 90 mm sim. ust. past va diastolik AB 50 mm sim. ust. past) bo‘lgan pasientlarda Bravadin^® preparatini qo‘llash mumkin emas.

Yurak bo‘lmachalari fibrillyasiyasi (miltillovchi aritmiya) – yurak ritmini buzilishi

Farmakologik kardioversiya vaqtida sinus ritmi tiklanganda Bravadin^® preparatini qo‘llash fonida og‘ir bradikardiyani rivojlanish xavfini oshishi isbotlanmagan. Shunga qaramay, yetarli ma‘lumotlar bo‘lmaganligi tufayli, rejali elektrik kardioversiyani kechiktirish mumkinligida, Bravadin^® preparatini qo‘llashni, uni o‘tkazishdan 24 soat oldin to‘xtatish kerak.

QT intervalini tug‘ma uzayishi sindromi bo‘lgan pasientlarda yoki QT intervalini uzaytiruvchi DV ni qabul qilayotgan pasientlarda qo‘llanishi

Bravadin^® preparati QT intervalini tug‘ma uzayishi sindromi bo‘lgan pasientlarda, shuningdek QT intervalini uzaytiruvchi DV ni qabul qilayotgan pasientlarda qo‘llanmaydi. Bir vaqtda qo‘llash zarurati tug‘ilganda EKG ni qat‘iy nazorat qilish talab etiladi.

Bravadin^® preparatini qo‘llash oqibatidagi YUQS siyraklashishi QT intervalini uzayishini yomonlashtirishi va aritmiyaning og‘ir shakli, xususan, “piruet” turi polimorf qorinchalar taxikardiyasini rivojlanishini qo‘zg‘atishi mumkin.

Gipotenziv davolashni o‘zgartirishni talab qilingan arterial gipertenziyasi bo‘lgan pasientlar

Klinik tadqiqotda AB oshishi hollari plasebo guruhi (6,1%) ga nisbatan, ivabradin qabul qilgan pasientlar guruhida (7,1%) ko‘proq uchragan.

Bunday hollar ayniqsa ko‘proq bevosita gipotenziv davolash davolash o‘zgartirilganidan keyin uchragan, vaqtinchalik xarakterga ega bo‘lgan va ivabradin bilan davolash samaradorligiga ta‘sir qilmagan. Bravadin preparatini qabul qilayotgan, SYUE bo‘lgan pasientlarda gipotenziv davolashni o‘zgartirishda, ma‘lum vaqt intervallarida AB ni nazorat qilish kerak.

O‘rtacha jigar yetishmovchiligi

O‘rtacha jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 9 balldan kam) bo‘lgan pasientlarda, Bravadin^® preparati qo‘llanganida ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.

Og‘ir buyrak yetishmovchiligi

Og‘ir buyrak yetishmovchiligi (KK minutiga 15 ml dan kam) bo‘lgan pasientlarda, Bravadin^® preparati qo‘llanganida ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.

Yordamchi moddalar bo‘yicha maxsus ma‘lumot

Bravadin^® preparati laktoza saqlaydi, shuning uchun laktaza tanqisligi, laktozani o‘zlashtiraolmaslik, glyukoza-galaktozani kam so‘rilish sindromi bo‘lgan pasientlarda preparatni qo‘llash mumkin emas.

Homiladorlik va emizish davrida qo‘llash

Homiladorlik

Hayvonlardagi tadqiqotlar reproduktiv toksiklik, embriotoksiklik va teratogen

ta‘siri mavjudligini namoyish qilgan.

Xavfsizligi bo‘yicha ma‘lumotlarning miqdori yetarli bo‘lmaganligi tufayli, Bravadin^® preparatini homiladorlikda qo‘llash mumkin emas.

Emizish davri

Emizish davrida Bravadin preparatini qo‘llash mumkin emas.

Ivabradinni ko‘krak sutiga o‘tishi noma‘lum.

Bravadin preparatini laktasiya davrida qo‘llash zarurati tug‘ilganida, emizishni to‘xtatish kerak.

Avtotransportni va boshqa texnik moslamlarni boshqarish qobiliyatiga ta‘siri

Sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokida ivabradinni avtomobilni boshqarish qobiliyatiga mumkin bo‘lgan ta‘sirini baholash maqsadida tadqiqotlar o‘tkazilgan, uning natijalariga ko‘ra, avtomobilni boshqarish qobiliyati o‘zgarmagan. Lekin postmarketing davrida, ko‘rishni buzilishi bilan bog‘liq bo‘lgan simptomlar oqibatida avtotransportni boshqarish qobiliyatini yomonlashish hollari xaqida xabarlar berilgan.

Bravadin^® preparati yorug‘lik qabul qilishni vaqtinchalik o‘zgarishini chaqirishi mumkin (asosan fotopsiya ko‘rinishida), bu ayniqsa tungi vaqtda yorug‘lik jadalligini keskin o‘zgarishida avtotransportni yoki boshqa mexanizmlarni boshqarishda e‘tiborga olinishi kerak.

Preparat bolalar ololmaydigan joyda saqlansin va o‘ramda ko‘rsatilgan yaroqlilik muddati o‘tgach ishlatilmasin.

Dozani oshirib yuborilishi

Simptomlari

Bravadin^® preparatining dozasini oshirib yuborilishi og‘ir va davomli bradikardiyaga olib kelishi mumkin.

Davolash

Og‘ir bradikardiyani davolash simptomatik va stasionarning ixtisoslashtirilgan bo‘limlari sharoitida o‘tkazilishi kerak. Bradikardiya gemodinamik ko‘rsatgichlarining buzilishi bilan qo‘shilgan xolda, beta-adrenomimetiklarni (izoprenalin) qo‘llash kerak. Zarurati bo‘lganda – ritmni sun‘iy yurgizuvchisi qo‘yiladi.

Chiqarilish shakli

Plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar, 5 mg, 7,5 mg.

10, 14 yoki 15 tabletkadan PVX/PE/PVDX majmuaviy material va alyumin folga blisterda. 3, 6 yoki 9 blisterdan (10 tabletka), 1, 2, 4, 6 yoki 7 blisterdan (14 tabletka) yoki 2, 4, 6 blisterlar (15 tabletka) qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan birga karton qutiga joylanadi.

Saqlash sharoiti

30^oS dan yuqori bo‘lmagan haroratda.

Yaroqlilik muddati

3 yil.

Dorixonalardan berish tartibi

Shifokor resepti bo‘yicha.