MEROZEN poroshok 1,0mg N1

Рецепт бўйича.

Дори шакли: инъекция учун эритма тайёрлаш учун кукун

Таркиби:

Ҳар бир флаконда қуйидагилар сақланади:

фаол модда: cтерил сувсиз меропенем тригидрати – 1,0 мг меропенемга эквивалент;

Меропенем − парентерал қўллаш учун мўлжалланган карбапенемлар синфига мансуб антибиотик бўлиб, одам организмидаги дегидропептидаза-1 (ДГП-1) ферментига нисбатан чидамли бўлганлиги туфайли, ДГП-1 ингибиторини қўшимча юбориш талаб этилмайди. Меропенем бактериялардаги ҳужайра деворини синтезига таъсир қилиши ҳисобига бактерицид таъсир кўрсатади. Аэроб ва анаэроб бактерияларнинг кенг доирасига қарши меропенемнинг кучли бактерицид таъсири, меропенемни бактерияларнинг ҳужайра деворлари орқали ўтишини юқорилиги, кўпчилик бета-лактамазаларга нисбатан турғунлик даражасини юқорилиги ва пенициллинни боғловчи оқсилларга (ПБО) аҳамиятли даражада аффинлиги билан тушунтирилади. Минимал бактерицид концентрациялари (МБК), одатда минимал ингибиция қилувчи концентрациялари (МИК) каби бўлади. Синовдан ўтказилган 76% бактерия турлари учун МБК/МИК нисбати 2 ёки ундан кам бўлган. Меропенем қўзғатувчининг сезгирлигини аниқлаш синамаларида барқарордир. In vitro синамалари меропенемни турли антибиотиклар билан синергик таъсир қилишини кўрсатади. In vitro ва in vivo синамалари меропенемни постантибиотик самарага эгалигини кўрсатади.

In vitro шароитларида меропенемнинг антибактериал фаоллиги доирасига кўпчилик клиник жиҳатдан аҳамиятли граммусбат ва грамманфий аэроб ва анаэроб бактерия штаммлари киради, ва хусусан:

Граммусбат аэроблар:

Bacillus spp., Corynebacterium diphtheriaе, Enterococcus liquеfaciens, Enterococcus avium, Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Nocardia asteroidеs, Staphylococcus aureus (пенициллиназа-манфий ва мусбат), коагулаза-манфий стафилококклар, шу жумладан, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus capitis, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus xylosus, Staphylococcus warneri, Staphylococcus hominis. Staphylococcus simulans, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus pneumoniae (пенициллинга сезгир ва чидамли), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus equi, Streptococcus bovis, Streptococcus mitis, Streptococcus mitior, Streptococcus milleri, Streptococcus sanguis, Streptococcus viridans, Streptococcus salivarius, Streptococcus morbillorum, G гуруҳи стрептококклари, F гуруҳи стрептококклари, Rhodococcus equi.

Грамманфий аэроблар:

Achromobacter xylosoxidans, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter Iwoffii, Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sobria, Aeromonas caviae, Alcaligenes faecalis, Bordetella bronchiseptica, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter koseri, Citrobacter amalonaticus, Enterobacter aerogenes, Enterobacter (Pantoea) agglomerans, Enterobacter cloacae, Enterobacter sakazakii, Escherichia coli, Escherichia hermannii, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae (шу жумладан р-лактамаза мусбат ва ампициллинга чидамли штаммлари), Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (шу жумладан, р-лактамаза мусбат, пенициллин ва спектиномицинга чидамли штаммлари), Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia alcalifaciens, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas alcaligenes, Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas acidovorans, Salmonella spp., жумладан Salmonella enteritidis/typhi, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, Serratia rubidaea, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica.

Анаэроб бактериялар:

Actinomyces odontolyticus, Actinomyces meyeri, Bacteroides-Prevotella-Porphyromonas spp., Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides variabilis, Bacteroides pneumosintes, Bacteroides coagulans, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides eggerthii, Bacteroides capsillosis, Prevotella buccalis, Prevotella corporis, Bacteroides gracilis, Prevotella melaninogenica, Prevotella intermedia, Prevotella bivia, Prevotella splanchnicus, Prevotella oralis, Prevotella disiens, Prevotella rumenicola, Bacteroides ureolyticus, Prevotella oris, Prevotella buccae, Prevotella denticola, Bacteroides levii, Porphyromonas asaccharolyticus, Bifidobacterium spp., Bilophila wadsworthia, Clostridium perfringens, Clostridium bifermentans, Clostridium ramosum, Clostridium sporogenes, Clostridium cadaveris, Clostridium sordellii, Clostridium butyricum, Clostridium clostridiiformis, Clostridium innocuum, Clostridium subterminale, Clostridium tertium, Eubacterium lentum, Eubacterium aerofaciens, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium varium, Mobiluncus curtisii, Mobiluncus mulieris, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus accharolyticus, Peptostreptococcus asaccharolyticus, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus prevotii, Propionibacterium acnes, Propionibacterium avidum, Propionibacterium granulosum.

Соғлом кўнгиллиларга меропенемнинг бир дозасини вена ичига 30 минут давомида юбориш плазмада 250 мг дозаси учун тахминан 11 мкг/мл, 500 мг дозаси учун 23 мкг/мл, 1 г дозаси учун 49 мкг/мл га тенг чўққи концентрациясига олиб келади.

Бироқ, чўққи концентрацияси (С_max) ва фармакодинамик эгри чизиғи остидаги майдонига (AUC) нисбатан юборилган дозага қараб мутлоқ фармакокинетик пропорционаллик йўқ. 250 мг дан 2 г гача дозалар учун плазма клиренсини минутига 287 мл дан 205 мл гача камайиши аниқланган.

Соғлом кўнгиллиларга меропенемнинг бир дозасини вена ичига болюс ҳолида 5 минут давомида инъекция қилиш плазмада 500 мг дозаси учун тахминан 52 мкг/мл ва 1 г дозаси учун 112 мкг/мл га тенг чўққи концентрацияга олиб келади. 1 г препарат вена ичига 2 минут, 3 минут ва 5 минут давомида юборилганида плазмадаги чўққи концентрацияси мувофиқ равишда 110, 91 ва 94 мкг/мл ни ташкил қилган. 500 мг препарат вена ичига юборилганидан сўнг 6 соатдан кейин плазмада меропенемнинг даражаси 1 мкг/мл ва ундан кам қийматгача пасаяди.

Буйраклар фаолияти нормал бўлган пациентларга меропенем 8 соатлик интервал билан кўп марта юборилганида препаратни тўпланиши кузатилмайди. Буйраклар фаолияти нормал бўлган пациентларда ярим чиқарилиш даври тахминан 1 соатни ташкил этади.

Плазма оқсиллари билан боғланиши тахминан 2% ни ташкил этади.

Ввена ичига юборилган меропенемнинг  тахминан 70% 12 соат давомида сийдик билан ўзгармаган ҳолда чиқарилади, шундан сўнг сийдик билан аҳамиятсиз экскрецияси аниқланади.

Сийдикда меропенемнинг 10 мкг/мл дан юқори бўлган концентрацияси 500 мг доза юборилганидан сўнг 5 соат давомида сақланиб туради. Ҳар 8 соатда 500 мг ёки ҳар 6 соатда 1 г юборилганида жигар фаолияти нормал бўлган кўнгилиларнинг плазмасида ва сийдигида меропенемни тўпланиши кузатилмаган.

Меропенемнинг ягона метаболити микробиологик жиҳатдан нофаолдир.

Меропенем организмнинг кўпчилик тўқима ва суюқликларига, шу жумладан бактериал менингити бўлган беморларнинг цереброспинал суюқлигига яхши ўтади, кўпчилик бактерияларни бостириш учун талаб этилган концентрациядан юқори бўлган концентрацияга эришади. Болаларда ўтказилган текширишлар, меропенемнинг фармакокинетикаси болаларда ва катталарда ўхшашлигини кўрсатди. 2 ёшгача бўлган болаларда меропенемнинг ярим чиқарилиш даври тахминан 1,5-2,3 соат ни ташкил этади, 10-40 мг/кг дозалар диапазонида пропорционал боғлиқлик кузатилади.

Буйрак етишмовчилиги

Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда препаратнинг фармакокинетикасини текшириш, унинг клиренси креатинин клиренси билан мос келишини кўрсатди. Бундай беморларда препаратнинг дозасига тузатиш киритиш керак.

Кекса ёшли шахсларда меропенемнинг фармакокинетикасини ўрганиш, унинг клиренсини пасайишини кўрсатди, креатинин клиренсини ёшга қараб пасайиб бориши билан мос келади.

Жигар етишмовчилиги

Жигар касалликлари бўлган пациентларда меропенемнинг фармакокинетикасини текшириш, ушбу патологик ўзгаришларни меропенемнинг фармакокинетикасига таъсир қилмаслигини кўрсатди.

Инъекция учун эритма тайёрлаш учун кукун 1,0 мг дан флаконларда. Ҳар бир флакон тиббиётда қўлланилишига доир йўриқномаси билан бирга картон қутига жойланган.

Жиддий нохуш реакциялари кам кузатилади. Қуйидаги нохуш кўринишлари ҳақида хабарлар берилган:

Маҳаллий реакциялар: яллиғланиш, тромбофлебит, юборилган жойда оғриқ.

Тизимли аллергик реакциялар: кам ҳолларда меропенем юборилганидан сўнг тизимли аллергик реакциялар (ўта юқори сезувчанлик) ривожланиши мумкин. Бу реакциялар ангионевротик шиш ва анафилаксия кўринишида намоён бўлиши мумкин.

Тери реакциялари: тошма, қичишиш, эшакеми. Кам ҳолларда кўпшаклли (экссудатив) эритема, Стивенс-Джонсон синдроми ва токсик эпидермал некролиз каби жиддий тери реакциялари кузатилади.

Меъда-ичак йўллари: қорин оғриғи, кўнгил айниши, қусиш, ич кетиши. Сохтамембраноз колит ҳоллари ҳақида хабарлар бор.

Қон: орқага қайтувчи тромбоцитемия, эозонофилия, тромбоцитопения, лейкопения ва нейтропения (шу жумладан, агранулоцитознинг жуда кам ҳоллари). Баъзи пациентларда Кумбснинг бевосита ёки билвосита синамалари мусбат бўлиши мумкин; шунингдек қисман тромбопластин вақтини пасайиш ҳоллари ҳақида хабарлар бор.

Жигар фаолияти: қон зардобида билирубин, трансаминазалар, ишқорий фосфатаза ва лактат-дегидрогеназанинг концентрациясини алоҳида ёки биргаликда ошиш ҳоллари ҳақида хабарлар берилган.

Марказий нерв тизими: бош оғриғи, парестезиялар. Тиришишлар ҳақида хабарлар берилган, бироқ меропенемни қабул қилиш билан боғлиқлиги аниқланмаган.

Бошқалар: вагинал кандидоз ва оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватини кандидози бўлиши мумкин.  

Меропенем, қуйи нафас йўлларини Pseudomonas aeruginosa чақирган ёки унга шубҳа қилинган инфекциялари билан критик ҳолатда бўлган пациентларда, монотерапия сифатида қўлланганида, бошқа антибиотиклар қўлланганидаги каби, антибиотикка сезгирлигини аниқлаш учун мунтазам равишда синама ўтказиш ва қўллашда эҳтиёт бўлиш тавсия этилади. Кам ҳолларда меропенем қўлланганида деярли барча антибиотикларни қўллашдаги каби оғирлиги бўйича енгил даражадан ҳаётга хавф солувчи даражагача ўзгариши мумкин бўлган сохтамембраноз колитни ривожланиши кузатилади. Меропенем қабул қилиш фонида диарея ривожланганида “сохтамембраноз колит” ташхисини кўзда тутиш муҳимдир. Гарчи текширишлар, Clostidium difficile ишлаб чиқарадиган токсин антибиотикни қўллаш билан боғлиқ бўлган колитларнинг асосий сабабларидан бири эканлигини кўрсатган бўлса-да, бошқа сабабларни ҳам кўзда тутиш керак. Бошқа карбапенемлар ва бета-лактам антибиотиклари, пенициллинлар ва цефалоспоринлар орасида қисман қарама-қарши аллергенликнинг клиник ва лаборатор белгилари мавжуд. Бета-лактам антибиотиклари қўлланганида аллергик реакциялар етарли даражада тез-тез учрашига қарамасдан, меропенем юборилган вақтда ўта юқори сезувчанлик реакциялари ҳақида хабарлар кам берилган (“Ножўя таъсирлари” бўлимига қаранг). Меропенем билан даволашни бошлашдан олдин анамнезида бета-лактам антибиотикларга нисбатан ўта юқори сезувчанлик реакциялари кузатилганлигига алоҳида эътибор бериб, пациентдан суриштириш керак. Анамнезида ўхшаш кўринишларга кўрсатмалари бўлган пациентларда меропенем эҳтиёткорлик билан қўлланиши керак. Агар меропенемга нисбатан аллергик реакция ривожланса, у ҳолда препаратни юборишни тўхтатиш ва тегишли чораларни кўриш керак. Жигар касалликлари бўлган пациентларда меропенемни қўллаш, трансаминазалар ва билирубиннинг даражасини синчков назорати остида ўтказилиши керак. Бошқа антибиотикларни қўллашда кузатилгани каби, сезгир бўлмаган микроорганизмларнинг ўсиши устун келиши мумкин, шунинг учун пациентни доимо кузатиш керак. Метициллинга чидамли стафилококклар чақирган инфекцияларда препаратни қўллаш тавсия этилмайди.

Педиатрияда ишлатилиши.

3 ойликкача бўлган болаларда препаратни қўллаш самарадорлиги ва ўзлаштирилиши баҳоланмаган, шунинг учун бу ёшдан кичик бўлган болаларга препаратни қўллаш тавсия этилмайди. Жигар ва буйрак фаолияти бузилган болаларда препаратни қўллаш тажрибаси йўқ. Вена ичига инъекция ва инфузия қилиш учун меропенемнинг янги тайёрланган эритмасини қўллаш тавсия этилади.

Юқорида таърифлангани каби, суюлтирилган меропенем қуйидаги жадвалда кўрсатилган вақт давомида совутгичда (4⁰С гача) сақланганида ёки хона ҳароратида (25⁰С дан паст) сақланганида қониқарли самарадорликни сақлайди.

Вена ичига юбориш учун меропенем болалар ва катталарда меропенемга сезгир бир ёки бир неча қўзғатувчилар чақирган қуйидаги инфекцияларни даволаш учун кўрсатилган:

-       пневмониялар, шу жумладан, касалхона ичи пневмониялари;

-       сийдик чиқариш тизимининг инфекциялари;

-       қорин бўшлиғи инфекциялари;

-       эндометрит ва кичик чаноқ аъзоларининг яллиғланиш касалликлари каби гинекологик инфекциялар;

-       тери ва унинг ҳосилаларини инфекциялари;

-       менингит;

-       септицемия; сепсис;

-       катта ёшдаги пациентларда фебрил нейтропения симптомлари бўлган инфекцияга тахмин қилинганида, антивирус ёки замбуруғларга қарши воситалар билан бирга ёки монотерапия кўринишида эмпирик даволаш учун қўлланади.

Меропенем полимикроб инфекцияларни даволашда бошқа антибиотик воситалари билан мажмуада ёки монотерапия сифатида самарадорлик кўрсатган. Педиатрия амалиётида нейтропения ёки бирламчи ёки иккиламчи иммунтанқислиги бўлган пациентларда препаратни қўллаш тажрибаси йўқ.

Меропенем анамнезида меропенемга ўта юқори сезувчанлиги бўлган пациентларда қўллаш мумкин эмас.

Эҳтиёткорлик билан:

Меропенем потенциал нефротоксик препаратлар билан бир вақтда буюриш. Меъда-ичак аъзолари томонидан шикоятлари бўлган шахсларга, айниқса колит билан касалланганларга, буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларга эҳтиёткорлик билан буюрилади.

Пробенецид буйраклар экскрециясини ингибиция қилиб ва плазмада меропенемнинг концентрацияси ва ярим чиқарилиш даврини ошириб, фаол найчалар секрецияси учун меропенем билан рақобатлашади. Пробенецидсиз юборилган меропенемнинг таъсирини давомийлиги ва самарадорлиги адекват ҳисобланганлиги сабабли, пробенецидни меропенем билан бирга юбориш тавсия этилмайди. Бошқа препаратларни оқсиллар билан боғланиши ва метаболизмига меропенемнинг таъсир қилишини мумкинлиги ўрганилмаган. Меропенемни оқсиллар билан боғланиши паст (тахминан 2%), плазма оқсилларидан сиқиб чиқаришга асосланган, бошқа препаратлар билан ўзаро таъсири қилиши мумкин эмас, деб тахмин қилинади. Бошқа препаратларни қабул қилиш вақтида меропенемни қўллаш нохуш фармакологик ўзаро таъсирларни ривожланиши билан кечмаган. Меропенем қон зардобида вальпроат кислотанинг миқдорини камайтириши мумкин. Баъзи пациентларда терапевтик самарадан пастроқ даражага эришиши мумкин. Бироқ, дориларнинг ўзаро таъсир қилиши мумкинлиги юзасидан махсус маълумотлар йўқ.

Катталарга

Дозаси ва даволашнинг давомийлиги инфекциянинг тури ва оғирлигига ҳамда пациентнинг ҳолатига қараб белгиланиши керак.

Қуйидаги суткалик дозалар тавсия этилади:

Пневмония, сийдик чиқариш йўлларининг инфекциялари, эндометрит каби гинекологик инфекциялар, тери ва тери ҳосилаларининг инфекцияларини даволашда вена ичига 500 мг дан ҳар 8 соатда юборилади.

Госпитал пневмония, перитонит, нейтропения симптомлари бўлган беморларда бактериал инфекцияга тахмин қилинганида, шунингдек септицемияни даволашда вена ичига 1 г дан ҳар 8 соатда юборилади.

Менингитни даволашда тавсия этилган дозаси 2 г ни ташкил этади, ҳар 8 соатда юборилади.

Буйраклар фаолияти бузилган катта ёшли пациентлар учун дозаси.

Креатинин клиренси минутига 51 мл дан кам бўлган пациентларда дозани қуйидаги тарзда камайтириш керак:

Меропенем организмдан гемодиализ ёрдамида чиқарилади. Агар меропенем билан узоқ вақт даволаш талаб этилса, плазмада самарали концентрацияни тиклаш учун доза бирлигини (инфекциянинг тури ва оғирлигидан келиб чиқиб) гемодиализ муолажаси тугаши билан юбориш тавсия этилади. Перитонеал диализга киритилган беморларда меропенемни қўллаш тажрибаси йўқ.

Жигар фаолияти бузилган катта ёшли пациентлар учун дозаси.

Жигар етишмовчилиги бўлган беморларда дозани тўғрилаш зарурати йўқ (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).

Кекса ёшли пациентлар

Буйраклар фаолияти нормал ёки креатинин клиренси минутига 50 мл дан кўп бўлган кекса ёшли беморларда дозани тўғрилаш талаб этилмайди.

Болалар

3 ойликдан 12 ёшгача бўлган болалар учун вена ичига юбориш учун тавсия этилган дозаси инфекциянинг тури ва оғирлигига, патоген микроорганизмнинг сезгирлигига ва пациентнинг ҳолатига қараб 1 кг тана вазнига 10-20 мг ни ташкил этади, ҳар 8 соатда юборилади. Тана вазни 50 кг дан кўп бўлган болаларда катталар учун қўлланадиган дозадан фойдаланиш керак. Менингитда тавсия этилган дозаси 1 кг тана вазнига 40 мг ни ташкил қилади, ҳар 8 соатда юборилади. Буйрак фаолияти бузилган болаларда препаратни қўллаш тажрибаси йўқ.

Юбориш усули

Вена ичига юбориш учун меропенем камида 5 минут давомида вена ичига болюс инъекция кўринишида, ёки суюлтириш учун тегишли инфузион суюқликлар ёрдамида, 15-30 минут давомида вена ичига инфузия кўринишида юбориш мумкин. Вена ичига болюс инъекция қилиш учун меропенемни инъекция учун стерил сувда (250 мг меропенемга 5 мл) суюлтириш керак, бунда эритманинг концентрацияси тахминан 50 мг/мл ни ташкил этади. Олинган эритма тиниқ, рангсиз ёки оч сариқ рангли суюқлик бўлади. Вена ичига инфузия қилиш учун меропенемни мутаносиб инфузион суюқликларда (50 мл дан 200 мл гача) суюлтириш мумкин. Меропенемни бошқа препаратлар билан аралаштириш ёки бошқа препаратларга қўшиш мумкин эмас. Меропенем қуйидаги инфузион суюқликлар билан мутаносибдир:

-       0,9% ли натрий хлориди эритмаси;

-       5% ва 10% ли глюкоза эритмаси;

-       5% ли глюкоза эритмаси 0,02% ли натрий бикарбонат эритмаси билан бирга;

-       0,9% ли натрий хлориди эритмаси ва 5% ли глюкоза эритмаси;

-       5% ли глюкоза эритмаси 0,225% ли натрий хлориди эритмаси билан бирга;

-       5% ли глюкоза эритмаси 0,15% ли калий хлориди эритмаси билан бирга;

-       2,5% ёки 10% ли маннитол эритмаси.

Меропенем суюлтирилганида стандарт антисептика тартибига риоя қилиш керак. Қўллашдан олдин суюлтирилган эритмани чайқатинг. Барча флаконлар фақат бир марта қўллаш учун мўлжалланган.

Даволаш вақтида, айниқса буйраклар фаолияти бузилган пациентларни даволашда, дозаси тасодифан ошириб юборилиши мумкин. Доза ошириб юборилган ҳолда даволаш симптоматик бўлиши керак. Нормада препаратни буйраклар орқали тез чиқарилиши кузатилади. Буйрак фаолияти бузилган пациентларда гемодиализ меропенем ва унинг метаболитларини организмдан самарали ажратиб чиқаради.

Ҳомиладорлик.

Ҳомиладорлик вақтида меропенем қўллашдан кутилган потенциал авзаллик ҳомила учун кузатилиши мумкин бўлган ҳавфдан устун бўлган ҳоллардан ташқари, бошқа ҳолларда уни қўллаш мумкин эмас.

Лактация

Меропенем ҳайвонларнинг сутида жуда паст концентрацияларда аниқланади. Эмизикли аёлларда меропенемни қўллашдан кутилган потенциал афзаллик бола учун кузатилиши мумкин бўлган ҳавфдан устун бўлган ҳоллардан ташқари, бошқа ҳолларда уни қўллаш мумкин эмас. Лактация даврида препаратни қўллаш зарурати бўлганида, эмизишни тўхтатиш ҳақидаги масалани кўриб чиқиш керак.